CZ289771B6

CZ289771B6 - Způsob výroby kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové

Info

Publication number: CZ289771B6
Application number: CZ1997185A
Authority: CZ
Inventors: Marina Mauro; Carlo Felice Viscardi; Massimo Gagna
Original assignee: Bracco Imaging S.P.A.
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2002-04-17
Also published as: IL118360A0; ATE192138T1; SI9620011A; HUP9700189A3; BR9606487A; DE69607921D1; EP0773923B1; WO1996037458A1; MX9700549A; JP4012568B2; JPH10503530A; IL118360A; SK8997A3; CA2195635A1; DK0773923T3; AU707177B2; EP0773923A1; CA2195635C; ES2103254T3; CN1109670C

Abstract

P°edkl dan² vyn lez se t²k zp sobu v²roby kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylov , kter² zahrnuje n sleduj c kroky: a) katalytickou hydrogenaci kyseliny 5-nitro-1,3-benzendikarboxylov v neutr ln m nebo bazick m prost°ed , kter poskytuje vodn² roztok sodn sole kyseliny 5-amino-1,3-benzendikarboxylov ; b) p°id n HCl a H.sub.2.n.SO.sub.4.n. k tomuto vodn mu roztoku sole; c) p° mou jodaci roztoku z skan ho v kroku b), bez dal ho i t n , roztokem ICl v HCl, kde vzhledem k mol rn mu mno stv kyseliny 5-nitro-1,3-benzendikarboxylov , pom r celkov²ch ekvivalent kyselin, poskytovan²ch HCl a H.sub.2.n.SO.sub.4.n., spad do rozmez od 2,5:1 do 3,5:1, pom r ekvivalent H.sub.2.n.SO.sub.4.n. spad do rozmez od 0,5:1 do 3,5:1 a pom r ICl spad do rozmez od 3,0:1 do 3,5:1.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu syntézy kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxy· lové o vzorci (I)

Sloučenina o vzorci (I) je vhodným meziproduktem k přípravě iodovaných rentgenových kontrastních médií, a to zejména neiontových.

Dosavadní stav techniky

Tato sloučenina je citována v Beilstein a v Chemical Abstract a její výroba byla poprvé popsána v US patentu 2820814 (Schering Corp., 1955; CA 52: 16305; GB-A-785670) za použití přebytku chloridu jodného v kyselině chlorovodíkové při laboratorní teplotě. Kyselina 5-aminoisoftalová (neboli 5-amino-l,3-benzendikarboxylová) může být trojnásobně jodována přímým způsobem, i když jodaci provádět lze i po jednotlivých krocích, přičemž jsou izolovány meziprodukty mono- či dihalogenované sloučeniny a podstupují další jodaci. Výsledný 60% výtěžek reakce je pro průmyslové využití nevyhovující a jak je zřejmé z příkladu ve výše zmíněném patentu, je nezbytný krok vyčištění, sestávající z použití aktivního uhlí a dalšího opětného vysrážení přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové, což snižuje konečný výtěžek.

V novějším článku (J. Org. Chem. 59, 1344, 1944) popisuje Ranganathan se spolupracovníky jodaci kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové, doplněnou postupem již známým z literatury (Larsen se spol., J. Am. Chem. Soc. 78, 3210, 1956) za použití KIC1₂, vytvářeného in šitu reakcí KIO₃ a KI v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Reakce se provádí v neutrálním pH a při teplotě 55 až 60 °C s konečným výtěžkem 74 %, měřeným vždy po vyčištění na aktivním uhlí a po následném opětném vysrážení okyselením a po krystalizaci methanolem.

U obou citovaných odkazů je nezbytný krok vyčištění, neboť v konečném produktu jsou stopy mono- a dijodovaných produktů, a přítomny jsou i zbarvené vedlejší produkty. Oba citované postupy fungují při extrémně nízkých koncentracích výchozího materiálu.

Později byly zveřejněny některé japonské patentové přihlášky (Mitsui Toatsu Chemical Ltd., JP-A-3197451, JP-A-1224203, JP-A-1224202, JP-A-1201002, JP-A-1201003, JP-A-1047746, JP-A-1047745, JP-A-1047744), týkající se výroby a vyčištění kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-

1,3-benzendikarboxylové a opětného získávání jodu z mateřských výluhů.

První patentová přihláška JP-A-1047744 popisuje zlepšení výtěžku reakce za podmínek jodace podle patentu Schering, probíhající při vyšší teplotě (80 až 100 °C), s výsledným udávaným výtěžkem 97,7 %. Z předchozího stavu techniky, uváděného v následující patentové přihlášce JP-A-3197451, lze vyvodit, že výsledná čistota produktu není dostatečná. Tato následná přihláška

-1 CZ 289771 B6 vynálezu popisuje jako řešení daného problému výše uvedené sloučeniny působením IC1 na kyselinu 5-aminoisoftalovou za přítomnosti H₂SO₄ či H₃PO₄ jako katalyzátoru.

Kyselý katalyzátor se přidává v množství 0,1 až 20 molámích % a lépe 1 až 10 % vzhledem ke 5 kyselině. Koncentrace kyseliny je 1,0 až 15 hmotn. % a lépe 2,0 až 10 hmotn. %. Chlorid jodný se používá v množství 3,0 až 4,5 a lépe 3,0 až 3,9 molámího ekvivalentu vzhledem k prekurzoru.

Reakce se s výhodou provádí při 50 až 100 °C po dobu 1 až 5 hodin. Konečný produkt se získá ve vysokém stupni čistoty (99,5 %) a s vysokým výtěžkem (98,1 %).

Problémem, který shora uvedená přihláška řeší, je kontaminace produktu mono- a dijodovaným meziprodukty. Cíle je dosaženo katalýzou kyselinou sírovou nebo fosforečnou, a to dokonce bez použití kyseliny chlorovodíkové jako rozpouštědla chloridu jodného. Patentová přihláška neuvádí, jak se vyhnout tvorbě zabarvených nečistot, které jsou zmiňovány v předcházejících dokumentech a byly také přítomny v produktu, připraveném autory zde předkládaného vynálezu 15 za podmínek, popsaných ve shora zmíněné přihlášce.

V pokusné části obou přihlášek byla koncentrace substrátu zvýšena oproti údajům dřívějšího stavu techniky, pokud se však posuzuje průmyslová produktivita, je stále nízká.

Ve všech těchto odkazech byla výchozím produktem izolovaná kyselina 5-amino-l,3-benzendikarboxylová ve své nedisociované formě. Příprava této kyseliny byla pospána např. v Chemical Abstracts díl 84, č. 17, 26. 4. 1976, Columbus, Ohio, USA (abstrakt č. 121 485) a v Chemical Abstracts díl 77, č. 5, 31. 7. 1972, Columbus, Ohio, USA (abstrakt č. 34 154, XP002013973 & CS 140 584 A).)

Podstata vynálezu

Způsob podle tohoto vynálezu je charakterizován tím, že jodační reakce probíhá přímo se sodnou 30 solí kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové, získané v kroku (a) katalytickou hydrogenaci kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové v neutrálním nebo bazickém prostředí; k tomuto vodnému roztoku sole se v kroku (b) přidá HC1 a H₂SO₄; a v kroku (c) se roztok získaný v kroku (b) přímo joduje, bez dalšího čištění, roztokem IC1 v HC1, kde vzhledem k molámímu množství kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové, poměr celkových ekvivalentů kyselin, poskytova35 ných HC1 a H₂SO₄, spadá do rozmezí od 2,5:1 do 3,5:1, poměr ekvivalentů H₂SO₄ spadá do rozmezí od 0,5:1 do 3,5:1 a poměr IC1 spadá do rozmezí od 3,0:1 do 3,5:1.

Zvláštní přednost se dává následujícím podmínkám jodace, při kterých funguje způsob podle tohoto vynálezu:

poměr ekvivalentů HC1 vůči molámímu množství kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové se pohybuje od 0:1 do 2:1, s výhodou pak od 0,5:1 do 1,5:1;

poměr ekvivalentů H₂SO₄ vůči molámímu množství kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxy45 lové je s výhodou 2,0:1;

molámí poměr HC1 a IC1 v roztoku IC1 v HC1 se pohybuje od 0,4:1 do 1,2:1;

teplota jodace se pohybuje mezi 75 a 110 °C, s výhodou pak mezi 70 a 95 °C.

Poprvé je možné, díky přítomnosti kyselin ve výše pospaných množstvích, získat s vynikajícími výtěžky a bez dalšího čištění požadovaný produkt o vysoké čistotě, bez přítomnosti tmavě zbarvených sloučenin, jako bílé (hydratová forma) nebo žluté (bezvodá forma) krystaly.

-2CZ 289771 B6

Jinou pozoruhodnou výhodou přítomnosti kyseliny sírové ve výše popsaných množstvích, neobyčejně důležitou pro průmyslovou produktivitu, je možnost provádět jodaci za podmínek vyšší koncentrace substrátu než jsou standardy obvyklé v nepřítomnosti kyseliny sírové, a to se stejným výtěžkem.

V příkladech je uveden jeden příklad, v němž se přidávají 3 ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové bez přídavku kyseliny sírové, a jeden příklad, kdy se přidává pouze kyselina sírová. V prvním případu bylo dosaženo rozhodně nižšího výtěžku, zatímco ve druhém případu byl výtěžek uspokojivý, ale konečný produkt byl tmavě hnědavý a vyžadoval tak následné čištění.

Následující příklady praktického provedení tohoto vynálezu jsou míněny jako ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 5-amino-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylová

A) Kyselina 5-amino-l ,3-benzendikarboxylová

325 g kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové (výrobku dostupného na trhu) bylo vloženo do reaktoru na 60 až 70 °C byl výchozí produkt rozpuštěn přídavkem 410 g 30% roztoku NaOH. Poté bylo přidáno 10 g aktivního uhlí, kašovitá směs byla zfiltrována a filtr byl promyt 200 ml vody.

Pak bylo přidáno 8 g 5% paládia na uhlíku (Pd/C, výrobku dostupného na trhu) a upraveno pomocí přibližně 0,01 m³ dusíku. Pod tlakem 30kPa byla přidána 0,1 m³ vodíku. Teplota spontánně dosáhla hodnoty 50 °C a poté byla udržována chlazením. Po zastavení spotřeby vodíku byl roztok uchováván 1 hodinu pod tlakem a následně byl zbylý vodík odstraněn promytím 0,02 m² dusíku. Suspenze byla zfiltrována a filtr promyt 100 ml vody, čímž se získalo přibližně 3,85 kg roztoku, obsahujícího sodnou sůl 5-amino-l,3-benzendikarboxylové kyseliny.

B) Kyselina 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylová

Do reaktoru naplněného 2,75 1 vody bylo postupně přidáno 0,08 kg HC1 (34 % hmotn./hmotn.), 3,85 kg roztoku sodné kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové z předcházející reakce a 375 g H2SO4 (vodného roztoku 1:1). Obsah reaktoru byl zahřát na 70 °C a v průběhu 3 hodin bylo přidáno 1,35 kg roztoku IC1 v HC1 (44,5 % jódu, molámí poměr IC1:HC1 = 1:1), výrobku dostupného na trhu. Po skončení přidávání byl roztok zahřát na 90 °C a tato teplota byla udržována 6 hodin. Poté byl obsah reaktoru ochlazen na 60 °C a převeden do jiného reaktoru, kde byl ochlazen na 30 °C. Kašovitá směs byla odbarvena přidáním 45 g bisulfitu sodného za

-3CZ 289771 B6 míchání, odstředěna a produkt byl promyt 0,3 kg vody, což poskytlo 935 g požadovaného vlhkého produktu. Po vysušení bylo získáno 830 g požadovaného produktu.

Celkový výtěžek obou kroků (vzhledem k bezvodému produktu): 95,0 %

Obsah vody: 2 %

Potenciometrické stanovení: 99,3 % *H NMR, ¹³C-NMR, infračervená a hmotová spektra odpovídala struktuře.

Příklad 2

Srovnávací příklad přípravy kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové v přítomnosti 3 ekvivalentů HCI

Podle postupu, popsaného v příkladu 1, reagovalo 3,85 kg roztoku sodné sole kyseliny 5-amino-

1,3-benzendikarboxylové s IC1 v přítomnosti 0,48 kg HCI (34 %, hmotn./hmotn.).

Celkový výtěžek obou kroků (vzhledem k bezvodému produktu): 82,0 %

Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve.

Příklad 3

Srovnávací příklad přípravy kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové v přítomnosti 3 ekvivalentů H₂SO₄

1,3-benzendikarboxylové s IC1 v přítomnosti 450 g H₂SO₄ (vodný roztok (1:1)).

Celkový výtěžek obou kroků (vzhledem k bezvodému produktu): 91,0 %

Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve, ale produkt byl tmavě hnědavý.

Příklad 4

Srovnávací příklad přípravy kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové podle způsobu, popsaného v příkladu 1 patentové přihlášky JP-A-3197451, prováděné v trojnásobném měřítku

Do opláštěného reaktoru vybaveného míchadlem bylo vloženo 57,2 g kyseliny 5-amino-l,3benzendikarboxylové (5% obsah vody, titr 95 %, množství rovnající se 0,3 mol), 1440 g vody a 1,47 g kyseliny sírové. Směs byla zahřáta na 70 °C a po kapkách bylo v průběhu 1 hodiny přidáváno 306,9 g (0,945 mol) 50 % (hmotn. %) roztoku IC1 v 35% HCI. Reakce byla dokončena mícháním po dobu 4 hodin při 70 °C. Pak byla ochlazena na 10 °C, sraženina byla zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Získalo se 144 g (86 %) hnědavé krystalické pevné látky, tvořené kyselinou 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylovou, obsahující 0,8 hmotn. % vody a 1 % nečistot, vzniklých neúplnou jodací.

Příklad 5

Srovnávací příklad přípravy kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod~l,3-benzendikarboxylové podle způsobu, popsaného v příkladu 1 patentové přihlášky JP-A-3197451, avšak bez izolování kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylové

Opakován byl postup podle příkladu 4, ovšem místo izolované kyseliny 5-amino-l ,3-benzendikarboxylové bylo do reaktoru vloženo odpovídající množství (580 g) roztoku, obsahujícího sodnou sůl 5-amino-l,3-benzendikarboxylové kyseliny, získanou na konci hydrogenace. Po skončení reakce vznikla černá suspenze a z ní bylo filtrací získáno skromné množství (70 g) černé pevné látky, tvořené kyselinou 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylovou, silně znečištěnou nečistotami, vzniklými pravděpodobně oxidací.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby kyseliny 5-amino-2,4,6—trijod—1,3-benzendikarboxylové, vyznačující se tí m , že:

a) katalytickou hydrogenací kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové v neutrálním nebo bazickém prostředí se připraví vodný roztok sodné sole kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové;

b) k tomuto vodnému roztoku sole se přidá HCI a H2SO4;

c) přímo se joduje roztok získaný v kroku b), bez dalšího čištění, roztokem IC1 v HCI, kde vzhledem kmolámímu množství kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové, poměr celkových ekvivalentů kyselin, poskytovaných HCI a H₂SO₄, spadá do rozmezí od 2,5:1 do 3,5:1, poměr ekvivalentů H₂SO₄ spadá do rozmezí od 0,5:1 do 3,5:1 a poměr IC1 a HCI spadá do rozmezí od 3,0:1 do 3,5:1.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr ekvivalentů H₂SO₄vzhledem k molámímu množství kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové činí 2,0:1.

3. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že molámí poměr HCI a IC1 v roztoku ICi v HCI spadá do rozmezí od 0,4:1 do 1,2:1.

4. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se teplota kroku b) pohybuje od 75 do 110 °C, s výhodou od 70 do 95 °C.