NO336095B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) Download PDFInfo
- Publication number
- NO336095B1 NO336095B1 NO20062658A NO20062658A NO336095B1 NO 336095 B1 NO336095 B1 NO 336095B1 NO 20062658 A NO20062658 A NO 20062658A NO 20062658 A NO20062658 A NO 20062658A NO 336095 B1 NO336095 B1 NO 336095B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dtpa
- molar amount
- pyridine
- anhydride
- bis
- Prior art date
Links
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPWGFSRWDHFFT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid gadolinium Chemical compound [Gd].CNC(=O)CN(CCN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC)CC(O)=O)CC(O)=O NFPWGFSRWDHFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- -1 alkylene amine carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- HBEAOBRDTOXWRZ-UHFFFAOYSA-K gadoversetamide Chemical compound [Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC HBEAOBRDTOXWRZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXFGWXLCWCNPHP-UHFFFAOYSA-N versetamide Chemical compound COCCNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NCCOC AXFGWXLCWCNPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002569 versetamide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA- bisf anhvdridei
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av dietylentriaminpentaeddiksyre-bis(anhydrid) (DTPA-bis(anhydrid). DTPA-bis(anhydrid) er et viktig mellomprodukt som brukes i fremstilling av substanser som er aktive som legemidler, f. eks. i terapi og diagnose. En slik klasse av kommersielle produkter er kelatorer (kelateringsmidler). Kelatorer som DTPA-bis-metylamid og DTPA-bis (2-metoksyetylamid) er nyttige som sekvesteirngsmidler f.eks. for metaltavgiftning av levende mennesker og dyr og ikke-levende materialer, og som tilsetningsstoff til et stort antall produkter. Kelatorer er også velkjente som mellomprodukter ved fremstilling av metallkelater. Kelatorer av paramagnettske metaller som gadolinium anvendes som kontrastmidler ved magnetisk resonansavbildning (Magnetic Resonance Imaging, MRI). Eksempler på
kommersielle produkter som er nyttige som kontrastmidler i MRI er Omniscan™ fra Amersham Health AS og Optimark™ fra Mallinckrodt, Inc.
Fremgangsmåter for fremstiling av DTPA-bis(anhydrid) er kjente fra teknikkens
stilling.
US patent 3 660 388 omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av bis-diokso-morfotin-derivater. Disse derivatene tilsvarer bis-anhydrider av alkylenamin-karboksylsyrer så som bis-anhydridene av EDTA og DTPA. Eksempel 9 i dette patentet omhandler spesielt fremstilling av N,N-bis(B-[2,6-dtokso-morfolinyl(4)]-etyl)-N-karboksymetylamin, heretter benevnt DTPA-bis(anhydrid) fra DTPA, eddiksyreanhydrid og pyridin. Reaktantene blir omrørt i 48 timer ved 60"C og i 5 minutter ved 125°C. Mengden av pyridin er omkring 6.5 mol per mol DTPA.
US patent 4 822 594 angir i eksempel 1 fremstilling av DTPA bis(anhydrid) hvor DTPA blandes med vannfritt pyridin fulgt av tilsetning av eddiksyreanhydrid. Reaksjonen pågår i 20 timer ved 65°C. Mengden av pyridin er omtrent 6.2 mot per
mol DTPA.
I kolonne 2, linjene 1 til 7 i US patent 4 698 263 og i kolonne 11, linjene 40 til 46 i US patent 4 707 453 beskrives i begge tilfeller den samme fremstillingen av DTPA- bis(anhydrid) fra DTPA, eddiksyreanhydrid og pyridin. Reaksjonen pågår i 18 timer ved tilbakeløp under N2atmosfære. Mengden pyridin som anvendes er omkring 7.5 mol per mol DTPA.
EP 0183760 B1 omhandler i eksempel 1, i), (a), dannelse av DTPA -bis(anhydrid) fra DTPA, eddiksyreanhydrid og pyridin. Reaksjonen pågår i 24 timer ved 55 °C. Mengden pyridin er omkring 6.3 mol per mol DTPA.
Det er kjent fra teknikkens stilling at pyridin er toksisk og relativt kostbart og at det er et ønske om å redusere mengden av pyridin til et minimum, se US patent 5 508 388, kolonne 3, linjene 23 til 27. Det er likeledes et ønske å kunne anvende et minimalt antall reaktanter, derfor er tilsatsen av acetonitrill som brukes i US patent 5 508 388 ikke ønskelig. Acetonitrill er giftig og bør unngås hvor dette er mulig.
Formålet ved denne oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe en prosess for produksjon av DTPA -bis(anhydrid) som involverer et minimum av reaktanter. Spesielt bør anvendelse av toksiske reaktanter unngås eller reduseres til et minimum. Det er i tillegg ønskelig å redusere anvendelsen av kostbare reaktanter til et minimum. På samme tid er det viktig å opprettholde et høyt utbytte, å holde reaksjonstiden og temperaturen innenfor kontrollerbare grenser og å oppnå et produkt som er velegnet for anvendelse i det neste prosesstrinnet. Produktet bør fortrinnsvis oppnås uten tidskrevende renseprosedyrer eller i en form som enkelt kan renses for salg eller i en tilstand som er brukbar for videre prosessering.
Det er nå overraskende funnet at DTPA-bis(anhydrid) kan fremstilles ved å omsette DTPA med eddiksyreanhydrid i pyridin og under forhøyet temperatur, hvor den
molare mengden av pyridin er lik eller mindre enn 6 ganger den molare mengden av DTPA. Helt spesielt vil anvendelsen av acetonitrill unngås og mengden av pyridin blir redusert under det nivået som er kjent fra teknikkens stilling når DTPA omsettes med bare eddiksyreanhydrid og pyridin.
Foreliggende oppfinnelse er som definert i patentkravene. Spesifikke detaljer for utøvelse av oppfinnelsen fremgår tydelig fra de spesielle eksemplene 1 til 3 samt 5 og 7 nedenfor.
Fremstilling av kelatorer som er nyttige for industrien og helt spesielt som terapeutika og diagnostika er beskrevet i eksemplene 4 og 6 nedenfor. Kelatorene finner anvendelse som sekvesteringsmidler f .eks. for metallavgiftning av levende mennesker og dyr og ikke-levende materiale, og som additiver tii en omfattende mengde av produkter.
Kelatoren DTPA-BMA ifølge eksemplene 4 og 6 når den er kelatert med Gd<3*>, er den den aktive substansen i det kommersielt tilgjengelige MR (magnetisk resonans) kontrastmediet Omniscan™ fra Amersham Health AS. Fremstillingen av DTPA-BMA og Gd DTPA-BMA er videre beskrevet i US patentene 4 859 451, 4 687 659 og 5 087 439 som herved innlemmes som referanser. ;Kelatoren versetamide (DTPA-bis(2-metoksyetylamid)) er, når den er kelatert med Gd<3*>, den aktive substansen i det kommersielt tilgjengelige MR-kontrastmidlet Optimark™ fra Mallinckrodt, Inc. Fremstilling av gadoversetamid er beskrevet i US patent 5 508 388.
US patent 3 660 388 lærer at bis(anhydrider) også er nyttige i herding av organiske forbindelser som inneholder epoksygrupper.
I den mest omfattende utføringsformen angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) ved å omsette DTPA med eddiksyreanhydrid i pyridin ved forhøyet temperatur og hvor mengden av pyridin er redusert i forhold til de fremgangsmåtene som er kjent fra teknikkens stilling. Forholdet mellom den molare mengden av pyridin til den molare mengden av DTPA skal være lik eller mindre enn 6.
Ved en fortrukket utføringsform av oppfinnelsen er forholdet mellom den molare mengden av pyridin til den molare mengden av DTPA vesentlig lavere enn 6, for
eksempel 5 eller 4 eller mer spesifikt så er den like stor som eller mindre enn 3. Man har funnet at reaksjonshastigheten bare blir ubetydelig lavere ved et forholdstall på 3 sammenlignet med et forholdstall på 8.1, og at den er godt innenfor det området som er akseptabelt for en industriell prosess. Mengden av ikke-reagert DTPA forblir lav.
Ved en ytterligere fortrukket utføringsform av oppfinnelsen er forholdet mellom den molare mengden av pyridin til den molare mengden med DTPA vesentlig lavere enn 3, for eksempel 2 eller mer spesielt er den lik eller mindre enn 1. Selv ved disse lave molare forholdene er reaksjonshastigheten akseptabel og det er også innholdet av ikke-reagert DTPA. Det er til og med mulig å utføre prosessen ved mengdeforhold på 0,5, men ved dette mengdeforholdet synes reaksjonshastigheten å bli lavere.
Den molare mengden av eddiksyreanhydrid bør også optimaliseres relativt til de molare mengdene av pyridin og DTPA. Den størkiometriske mengden er 2 mol eddiksyreanhydrid per mol DPTA, men det viser seg at eddiksyreanhydrid bør tilsettes i overskudd og mer enn 7 ganger av den molare mengden av DTPA synes brukbart. Mer foretrukket er det at det anvendes en molar mengde på 7 til 5 ganger av den molare mengden av DTPA, og enda mer foretrukket kan det anvendes en mengde på mellom 5 og 3 ganger av den molare mengden av DTPA. Den optimale mengden synes å være omkring 3 mol eddiksyreanhydrid per mol DTPA, skjønt en mengde som bare er så vidt høyere enn den størkiometriske mengden på 2 mol kan fungere.
Et høyt molart overskudd av eddiksyreanhydrid i forhold til innholdet av pyridin og DTPA ser ut til å føre til en nedgang i reaksjonshastigheten. Uten å være bundet til teoretiske betraktninger kan man anta at dette skyldes en fortynningseffekt for pyridinet og DTPA-reagensene. Fortynningseffekten ser ut til å være mest uttalt ved de lavere pyridinkonsentrasjonene.
Ved en spesielt foretrukket utføringsform anvendes det derfor en molar mengde eddiksyreanhydrid på omkring 3 ganger den molare mengden av DTPA.
Ved en ytterligere spesielt foretrukket utføringsform av oppfinnelsen er den motare mengden av eddiksyreanhydrid omkring 3 ganger av den molare mengden av DTPA, og mengden av pyridin er fra 3 ganger til omtrent 1 gang av den molare mengden av
DTPA.
Reaksjonstemperaturen har også innflytelse på den totale reaksjonshastigheten ved fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) fra DTPA. Tradisjonelt blir denne reaksjonen kjørt ved en temperatur på fra 60°C til 70°C. Det er funnet at når prosessen blir kjørt ved 80°C, så vil reaksjonshastigheten øke signifikant uten at det skjer en økning i nivået av forurensninger. Forurensningsnivået minker til og med når prosessen kjøres ved omkring 80"C.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen vil fremgangsmåten for fremstilling av et DTPA-bis(anhydrid) utføres ved en reaksjonstemperatur på over 65°C, mer foretrukket over 70°C, og enda mer foretrukket ved 80°C eller over. I en spesielt foretrukket utføringsform er reaksjonstemperaturen omtrent 80°C.
I et spesielt foretrukket aspekt ved oppfinnelsen er de molare mengdene av eddiksyreanhydrid omtrent 3 ganger større enn de molare mengdene av DTPA, og mengden av pyridin er fra 3 ganger til omtrent 1 ganger av den molare mengden av DTPA når prosessen kjøres ved en temperatur på omkring 80°C.
Oppfinnelsen vil nå bli videre illustrert med referanse til de etterfølgende ikke-begrensende eksemplene.
Forkortelsene har følgende betydninger:
NIR - Nær infrarød spektroskopi
DTPA - Dietylentriaminpentaeddiksyre
BMA - Bismetylamin
MMA - Monometylamin
h - time
L-liter
Wt% - vektprosent
Eksempel 1
Fremstiling av DTPA- bisetnhvdrfcO
DTPA (100 g, 0,25 mol), ble blandet i en 1 L, 3-haiset flatbunnet reaktor utstyrt med et termometer, en mekanisk rører og en tilbakeiøpskondensator som avkjøles med kaldt vann. Reaktoren var utstyrt med en vannkappe og temperaturen i kappen ble kontrollert med et vannbad. Blandingen ble varmet opp under omrøring til 70°C. Det ble uttatt prøver fra reaksjonsblandingen ved 0,5,1,2, 3, 4, and 5 timer etter at temperaturen hadde nådd 70°C. Alle prøvene ble filtrert på en Buchnertrakt, vasket med acetonitrill og tørket under vakuum. Alle prøvene og en prøve av sluttproduktet ble analysert med NIR med hensyn til DTPA-innholdet. Etter 10 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble så filtrert på en Buchnertrakt og vasket med omtrent 70 ml acetonitrill. Produktet ble samlet og tørket under vakuum ved 50°C.
Eksempel 2
Effekt av pyridin oa eddiksvreanhvdrid- konsentrasionen
Det ble utført eksperimenter ved å følge prosedyren i eksempel 1 for å optimalisere reaksjonen med hensyn til mengden av pyridin og eddiksyreanhydrid på reaksjonshastigheten og DTPA-innholdet i sluttproduktet (Tabellene 1 og 2). Vi antok at vi hadde en førsteorden reaksjon når reaksjonshastigheten ble beregnet.
Effekt av ovridinkonsentrasion:
Fra dataene i tabell 1 sees det at reaksjonshastigheten avtok med minkende pyridinkonsentrasjon. Ved en reaksjonstid på 10 timer ble imidlertid omdannelsen sluttført for pyridinkonsentrasjoner ned til 1.0 mol/mol DTPA. I eksperimentet med den laveste pyridinkonsentrasjonen på 0,5 mol/mole DTPA, var omdannelsen ikke komplett etter 10 timer, og konsentrasjonen av DTPA var signifikant høyere for dette eksperimentet. En videre senking av pyridin kan være mulig hvis reaksjonstiden forlenges og/eller temperaturen blir hevet.
Effekt på eddiksvreanhvdrid- konsentrasionen:
Effekten av variasjoner i eddiksyreanhydrid-konsentrasjonen er illustrert i Tabell 2. Den optimaliserte eddiksyreanhydrid-konsentrasjonen ser ut til å være 3 mol/mol DTPA. Den størkiometriske mengden i omdannelsen av DTPA til DTPA-bis(anhydrid) er 2 mol/mol DTPA, men det ser ut til at eddiksyreanhydrid bør tilsettes i et lite overskudd. Et tite overskudd av eddiksyreanhydrid leder imidlertid til avtagende reaksjonshastighet og derved til en høyere konsentrasjon av råmateriale i produktet. Denne effekten er sannsynlig fordi en høy konsentrasjon av eddiksyreanhydrid fører til en fortynningseffekt for reagensene DTPA og pyridin. Denne fortynningseffekten blir iakttatt også for høyere pyridinkonsentrasjoner, men den ser ut til å være mest uttalt for lave pyridinkonsentrasjoner.
Tabell 3
Sammendrag av konsentrasjonen av urenheter i produktet som produseres ved et molart forhold på 1 mol DTPA til 1 og 10 mol pyridin og 3 mol eddiksyreanhydrid hvor reaksjonen kjøres i henhold til eksempel 1. DTPA-MMA ble målt med<1>H NMR.
Konsentrasjon av urenheter for to konsentrasjonsnivåer av pyridin
Eksemoet 3
Effekt av temperatur
Når reaksjonen i eksempel 1 ble kjørt ved 80°C, viste reaksjonshastigheten en signifikant økning. Ved 80°C var reaksjonshastigheten 2,0 timer"<1>, mens hastigheten var 0,63 timer'<1>når reaksjonen bie kjørt ved 70°C. Konsentrasjonen av urenheter var litt lavere for reaksjonen som ble kjørt ved 80°C.
Eksempel 4
Syntese av DTPA- BMA fra DTPA- bisfanhvdridl
Noen av ladningene av DTPA-bis(anhydrid) ble brukt tii å fremstille DTPA-BMA som er det neste trinnet i fremgangsmåten for fremstilling av gadodiamid, den aktive substansen i Omniscan™. Tabell 4 angir resultatene for kvalitetsparametrene for DTPA-BMA fra DTPA-bis(anhydrid) fremstilt med tre forskjellige nivåer av innhold av pyridin. Avtagende innhold av pyridin ga generelt det samme innhold av urenheter, og alle disse mengdene av urenheter var innenfor spesifikasjonen for DTPA-BMA.
Eksempel 5
Fremstilling av DTPA- bisfanhvdrkH
Eksperimentene ble kjørt i en 5 L lab-reaktor, og ladningsmengdene ble økt 10 - 26 ganger sammenlignet med de foregående eksperimentene i eksemplene 1 til 3.
Eksperimentene ble kjørt ved 70°C i 10 timer og eddiksyrekonsentrasjonen var 3,5 mol/mol DTPA. Pyridinkonsentrasjonen varierte fra 1,0 til 10,0 mol/mol DTPA. Resultatene av disse eksperimentene er vist i tabell 5.
Dette eksperimentet demonstrerer at oppskalering av reaksjonsvolumet gir DTPA-bis(anhydrid) av god kvalitet. Reduksjonen av pyridininnholdet har ikke innvirkning på renheten av produktet målt ved dets innhold av ureagert DTPA og DTPA mono(anhydrid) som dannes.
Eksempel 6
Fremstilling av DTPA- BMA fra DTPA- bis( anhvdrid)
DTPA bis(anhydrid) fremstilt i henhold til eksempel 5 ble brukt til å fremstille DTPA-BMA i vanlig lab-skala (ladningsstørrelse: 100 g) og med den hensikt som beskrives i eksempel 4. Avtagende pyridininnhold ga generelt samme innhold av urenheter som for et høyt innhold av pyridin, og alle nivåene av urenheter var innenfor spesifikasjonen for DTPA-BMA.
Tabell 6 viser resultatene av disse eksperimentene.
Eksempel 7
Fullskalaproduksion av DTPA bisfanhvdrid) og DTPA- BMA med redusertDvridin-konsentrasion ved dannelse av DTPA bisfanhvdrid)
DTPA bis(anhydrid) blir tradisjonelt fremstilt ved å anvende en pyridinkonsentrasjon på 10 mol/mol DTPA. Ladningsstørrelsen er omtrent 800 kg DTPA. Flere ladninger av denne størrelsen ble fremstilt med en pyridinkonsentrasjon på 5,0 mol/mot DTPA. Utbyttet av DTPA bis(anhydrid) økte med omtrent 1,5 %. Renheten av fremstilt DTPA-BMA fra det DTPA bis(anhydridet) som ble oppnådd var innenfor grensene for den normal variasjonen.
Claims (10)
- Norsk<p>atentsøknad basert på PCT/ NO2004/ 00389 Nve<p>atentkrav: 1. Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid)karakterisert vedat DTPA blir omsatt med eddiksyreanhydrid i pyridirfved forhøyet temperatur og at den molare mengden av pyridin er lik eller mindre enn 6 ganger den molare mengden av DTPA.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor den molare mengden av pyridin er lik eller mindre enn 3 ganger den molare mengden av DTPA, fortrinnsvis lik eller mindre enn 1 ganger den molare mengden av DTPA og er minst 0,5 ganger den molare mengden av DTPA.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor den molare mengden av pyridin er omtrent den samme som den molare mengden av DTPA.
- 4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3 hvor den molare mengden av eddiksyreanhydrid er i et overskudd i forhold til den molare mengden av DTPA.
- 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 hvor den molare mengden av eddiksyreanhydrid er mer enn 7 ganger den molare mengden av DTPA, fortrinnsvis mer enn 5 ganger den molare mengden av DTPA.
- 6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 hvor den molare mengden av eddiksyreanhydrid er mer enn 2 ganger den molare mengden av DTPA, fortrinnsvis mer enn 3 ganger den molare mengden av DTPA.
- 7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 hvor den molare mengden av eddiksyreanhydrid er omtrent 3 ganger den molare mengden av DTPA.
- 8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3 og 6 til 7 hvor den molare mengden av eddiksyreanhydrid er omtrent 3 ganger den molare mengden av DTPA og mengden av pyridin er omtrent den samme som den molare mengden av DTPA.
- 9. Fremgangsmåte ifølge de foregående kravene hvor reaksjonstemperaturen er over 65°C, fortrinnsvis over 70°C og mer foretrukket 80°C eller over.
- 10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, 6 til 7 og 9 hvor den molare mengden av eddiksyreanhydrid er omtrent 3 ganger den molare mengden av DTPA, mengden av pyridin er omtrent den samme som den molare mengden av DTPA og hvor reaksjonstemperaturen er omtrent 80°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20062658A NO336095B1 (no) | 2003-12-19 | 2006-06-09 | Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20035745A NO20035745D0 (no) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Prosess |
| PCT/NO2004/000389 WO2005058846A1 (en) | 2003-12-19 | 2004-12-16 | Process for the porduction of dtpa-bis anhydride |
| NO20062658A NO336095B1 (no) | 2003-12-19 | 2006-06-09 | Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20062658L NO20062658L (no) | 2006-06-09 |
| NO336095B1 true NO336095B1 (no) | 2015-05-11 |
Family
ID=36754887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20062658A NO336095B1 (no) | 2003-12-19 | 2006-06-09 | Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO336095B1 (no) |
-
2006
- 2006-06-09 NO NO20062658A patent/NO336095B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20062658L (no) | 2006-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5491245A (en) | Method for the synthesis of amphoteric surfactants | |
| JPH05500500A (ja) | ２，４，６―トリヨード―５―アミノ―ｎ―アルキルイソフタルアミド酸及び２，４，６―トリヨード―５―アミノイソフタルアミド化合物の調製方法 | |
| JP5108769B2 (ja) | 造影剤の調製方法 | |
| US3824286A (en) | Preparation of polyacetylalkylene diamines | |
| RU2345988C2 (ru) | Способ получения 5(6)-амино-2-(4-аминофенил)бензимидазола | |
| SK8997A3 (en) | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3- -benzenedicarboxylic acid | |
| US5470992A (en) | Method for the synthesis of betaines containing≦10 ppm of organically bound chlorine | |
| NO336095B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) | |
| JP4865566B2 (ja) | Ｄｔｐａビス（無水物）の製造方法 | |
| JPH06172291A (ja) | Ｎ，ｎ′−二酢酸−ｎ′−シアノメチル、それの塩類、およびそれらの製造 | |
| CN115160172A (zh) | 一种碘普罗胺的制备工艺 | |
| US6790991B2 (en) | Process for the preparation of diphenyl ether compounds | |
| JP3390476B2 (ja) | ハロゲンアントラニル酸の製造方法 | |
| CA1331626C (en) | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-n-alkylisophthalamic acid | |
| JP2701229B2 (ja) | ３−クロロプロピオン酸の製造方法 | |
| AU743601B2 (en) | Iron alkali salt of S,S-ethylenediamine-N,N'-disuccinic acid and process for producing the same | |
| JP2912177B2 (ja) | アシルオキシ安息香酸又はその塩の製造法 | |
| CA1072561A (en) | Preparation of n,n-dimethylpiperidinium chloride and n,n-dimethylmorpholinium chloride | |
| JP3310785B2 (ja) | アシルオキシベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
| CN112279809A (zh) | 一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法 | |
| US20220234993A1 (en) | Making ethylenediaminetetraacetic acid | |
| JP2567394B2 (ja) | ６−ｎ−ベンジルアミノ−９−ベンジルプリン類の製造法 | |
| JP4491664B2 (ja) | アミノポリカルボン酸塩、その製造法及びその用途 | |
| JPH0570419A (ja) | テアニンの製造法 | |
| JPS6081144A (ja) | α−ハロゲノ−β−フエニルプロピオン酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA |