CN112279809A - 一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112279809A
CN112279809A CN202011007909.1A CN202011007909A CN112279809A CN 112279809 A CN112279809 A CN 112279809A CN 202011007909 A CN202011007909 A CN 202011007909A CN 112279809 A CN112279809 A CN 112279809A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyano
chloropyridine
reaction
fluoropyridine
formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011007909.1A
Other languages
English (en)
Inventor
张成新
冯伟
陈佳琦
钟世强
李善清
孟烨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG OCEAN CHEMICAL INDUSTRY SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE
Original Assignee
SHANDONG OCEAN CHEMICAL INDUSTRY SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG OCEAN CHEMICAL INDUSTRY SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE filed Critical SHANDONG OCEAN CHEMICAL INDUSTRY SCIENTIFIC RESEARCH INSTITUTE
Priority to CN202011007909.1A priority Critical patent/CN112279809A/zh
Publication of CN112279809A publication Critical patent/CN112279809A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑氰基‑4‑氟吡啶的制备方法，该方法以4‑氯吡啶‑2‑甲酸甲酯为原料，经酯的氨解反应、酰胺脱水反应、卤素交换反应制备2‑氰基‑4‑氟吡啶。该方法合成工艺简单、反应条件温和、收率高、产品纯度好；所用原料易得、成本低，适合工业化生产。

Description

一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法。
背景技术
2-氰基-4-氟吡啶是一种新型的含氟医药中间体，在医药领域有广泛的应用。目前2-氰基-4-氟吡啶的合成方法主要是以2-氰基-4-硝基吡啶为原料，经氟代脱硝反应制得。文献（Tetrahedron Letters，Volume 51，Issue 14，2010，Pages 1906-1909）报道以2-氰基-4-硝基吡啶为原料，分别与氟化钾、四丁基氟化铵、无水四丁基氟化铵在微波促进下进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率分别为57%、小于5%、大于95%。文献（OrganicLetters，Volume 7，Issue 4，2005，Pages 577-579）报道使用市售四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率80%。专利（WO2009158011A1,2009）报道使用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率68%。四丁基氟化铵的含水量对氟代脱硝反应影响极大，完全不含水的四丁基氟化铵制备工艺非常复杂（J.Am.Chem.Soc.2005,127,7,2050-2051）。氟化剂四丁基氟化铵分子量较大，作为氟代试剂使用的话，用量非常大，无法工业化生产。另外，经市场调研原料2-氰基-4-硝基吡啶价格非常昂贵，市售产品稀少。查阅文献发现2-氰基-4-硝基吡啶的合成主要是通过4-硝基-N-氧化物与氰化钾或三甲基氰硅烷反应制备得到，收率35-60%（Journal of theAmerican Chemical Society，Volume 134，Issue 47，2012，Pages 19366-19369；US20020198383A1）。进一步查阅文献发现4-硝基吡啶-N-氧化物主要是以吡啶为原料经氧化、混酸硝化制得（化学试剂，1998，20(4), 240～241）。由于2-氰基-4-硝基吡啶的制备涉及危险的硝化反应；使用剧毒的氰化物；收率低。所以导致2-氰基-4-硝基吡啶的价格极其昂贵。因此，以2-氰基-4-硝基吡啶为原料制备2-氰基-4-氟吡啶路线的原材料价格昂贵、无水四丁基氟化铵的制备工艺复杂，作为氟代剂用量大，该路线无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、反应条件温和，操作简便、收率高，产品质量好，适合工业化生产的2-氰基-4-氟吡啶制备方法。为了实现发明目的，本发明所提供的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，方法包括以下步骤：
（1）以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、氨水为原料，经氨解反应制得4-氯吡啶-2-甲酰胺；
（2）在脱水剂的作用下，将4-氯吡啶-2-甲酰胺脱水得到2-氰基-4-氯吡啶；
（3）2-氰基-4-氯吡啶经卤素交换反应得到2-氰基-4-氟吡啶。
所述步骤（1）的具体反应方式为：将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯溶于有机溶剂A，在温度10～50℃和搅拌条件下滴加氨水，滴加完毕继续在温度10～50℃和搅拌条件下反应3～8小时，反应完毕后固液分离得4-氯吡啶-2-甲酰胺。氨水的滴加时间一般为30分钟。
上述固液分离前最好先除去有机溶剂A,然后再进行固液分离。
所述氨水的浓度为25-28%；所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环中的任意一种或二种以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯与NH3•H2O的摩尔比为1：1.0～2.5。有机溶剂A的用量以将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯完全溶解为底限。
所述步骤（2）中，脱水剂为三氯氧磷、三氟乙酸酐和二氯亚砜中的任意一种；当脱水剂选用三氯氧磷或二氯亚砜时：将4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂混合，然后让4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂进行反应3～12小时，反应完毕，将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶，4-氯吡啶-2-甲酰胺和三氯氧磷反应的温度条件为90～100℃，4-氯吡啶-2-甲酰胺和二氯亚砜的温度条件为70～80℃，将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶前最好先脱除过量的脱水剂；当脱水剂选用三氟乙酸酐时：先将4-氯吡啶-2-甲酰胺溶于四氢呋喃、二氧六环中的任意一种溶剂或二种的混合溶剂中，在温度-10～0℃下，滴加三氟乙酸酐（滴加时间一般为30分钟），滴毕，-10～0℃温度下保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时；反应完毕，除去溶剂，然后将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶。
所述4-氯吡啶-2-甲酰胺与脱水剂的摩尔比为比为1：1.2～4.0。
所述步骤（3）中卤素交换反应具体方式为：将2-氰基-4-氯吡啶、氟盐和催化剂加入有机溶剂B中，温度110～150℃下反应2～5小时，反应完毕后将反应液加入水中，然后加入有机萃取剂，进行搅拌萃取，萃取完毕后收集有机层，除去有机层中的有机萃取剂就得到2-氰基-4-氟吡啶。所述有机萃取剂为乙酸乙酯。
所述氟盐为氟化钾、氟化钠、氟化钙和氟化铯中的任意一种或二种以上的混合物；有机溶剂B为二甲基亚砜、二甲基砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜中的任意一种或二种以上的混合物；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四苯基溴化鏻和四乙基溴化铵中的任意一种或二种以上的混合物；2-氰基-4-氯吡啶与氟盐的摩尔比为1：1.1～3.0；2-氰基-4-氯吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2。有机溶剂B的用量以将2-氰基-4-氯吡啶完全溶解为底限。
除去有机层中的有机萃取剂后，最好再将萃取物加入1,2-二氯乙烷中进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶。
本发明以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯为原料、经酯的氨解反应、酰胺脱水反应、卤素交换反应制备2-氰基-4-氟吡啶。本发明制备的2-氰基-4-氟吡啶的结构式如下：
Figure 855206DEST_PATH_IMAGE001
；
其合成路线如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
现有技术的2-氰基-4-氟吡啶的合成主要是以2-氰基-4-硝基吡啶为原料与四丁基氟化铵进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，存在原料2-氰基-4-硝基吡啶价格昂贵、四丁基氟化铵用量大，氟代脱硝反应受四丁基氟化铵水含量影响大、不适合工业化生产等问题。本发明使用4-氯吡啶-2-甲酸甲酯为原料经酯的氨解反应得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，然后在脱水剂的作用下进行酰胺脱水反应得到2-氰基-4-氯吡啶，最后与氟盐进行卤素交换反应得到的2-氰基-4-氟吡啶，该方法原料易得，工艺简单、收率高，产品纯度高，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的产品的1H-NMR图。
具体实施方式
实施例1
2-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：
（1）在2L三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，823g甲醇，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，将140.2g（1.0mol）氨水（质量浓度25%）置于恒压滴液漏斗中，温度15～30℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕后继续在15～30℃下搅拌反应5～8小时；反应结束后减压蒸馏除去甲醇，再加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.6%，GC纯度99.1%；质谱分析：MS(EI) m/z: 156.0[M+]。
（2）在1L三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，470g四氢呋喃，溶清后置于低温浴槽中，降温至-10～0℃，滴加126.0g（0.60mol）三氟乙酸酐，滴加时间20-30分钟，滴毕，-10～0℃保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时。反应完毕，除去四氢呋喃，加入260g水搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率87.6%，GC纯度98.3%；质谱分析：MS(EI) m/z:138.0[M+]。
（3）在1L三口瓶安装N2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶，16.1g（0.05mol）四丁基溴化铵，46.5g（0.80mol）干燥氟化钾，350g N,N'-二甲基甲酰胺，氮气保护，机械搅拌，升温至130～150℃保温反应2～3h。反应完毕将反应液降至室温后倒入680g水中，加入420g乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，将有机层中的乙酸乙酯脱除，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率81.3%，GC纯度99.5%；质谱分析：MS(EI) m/z: 122.0[M+]。
实施例2
2-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：
（1）在2L三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、823g四氢呋喃，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，将150.2g（1.2mol）氨水（质量浓度28%）置于恒压滴液漏斗中，温度35～50℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕继续在温度35～50℃下搅拌反应3～5小时，反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃，然后加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率91.3%，GC纯度99.2%。
（2）在1L三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺、306.6g（2.0mol）三氯氧磷，升温至90～100℃，搅拌反应3～8小时；反应完毕，减压蒸馏除去过量三氯氧磷，然后将反应产物倒入200g冰水混合物中，搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率88.3%，GC纯度98.6%。
（3）在1L三口瓶安装N2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌和干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶、12.6g（0.03mol）四苯基溴化鏻、54.6g（1.30mol）干燥氟化钠、350g二甲基亚砜，氮气保护，机械搅拌，升温至120～140℃保温反应3～5小时。反应完毕，将反应液降至室温后倒入680g水中，然后加入420g乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕收集有机层，减压蒸馏除去有机层中的乙酸乙酯，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶完毕进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率80.6%，GC纯度99.6%。
实施例3
2-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：
（1）在2L三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、400g乙醇和423g二氧六环，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯；将250.4g（2.0mol）氨水（质量浓度28%）置于恒压滴液漏斗中，温度30～45℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕，在30～45℃下搅拌反应3～4小时，反应结束，减压蒸馏除去乙醇和二氧六环，然后加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率91.7%，GC纯度99.2%。
（2）在1L三口瓶安装温度计及套管，球形冷凝管、机械搅拌，向1L三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，212g（1.8mol）二氯亚砜，升温至70～80℃，反应8～12小时，反应完毕，减压蒸馏除去过量二氯亚砜，然后将反应倒入200g冰水混合物中，搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率88.8%，GC纯度98.5%。
（3）在1L三口瓶安装N2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶、12.6g（0.03mol）四苯基溴化鏻、12.6g（0.06mol）四乙基溴化铵、91.1g（0.60mol）干燥氟化铯、150g二甲基砜、200g N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，机械搅拌，升温至110～130℃保温反应2～4小时；反应完毕将反应液降至室温后倒入680g水中，然后加入420g乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕收集有机层，减压蒸馏除去有机层中的乙酸乙酯，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶完毕进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率81.2%，GC纯度99.7%。
实施例4
2-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：
（1）在2L三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，823g异丙醇，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，将112.2g（0.8mol）氨水（质量浓度25%）置于恒压滴液漏斗中，温度10～30℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕后继续在10～30℃下搅拌反应3～6小时；反应结束后减压蒸馏除去甲醇，再加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.3%，GC纯度99.4%；质谱分析：MS(EI) m/z: 156.0[M+]。
（2）在1L三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，470g二氧六环，溶清后置于低温浴槽中，降温至-10～0℃，滴加210.0g（1.00mol）三氟乙酸酐，滴加时间20-30分钟，滴毕，-10～0℃保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时。反应完毕，除去四氢呋喃，加入260g水搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率87.7%，GC纯度98.5%；质谱分析：MS(EI) m/z:138.0[M+]。
（3）在1L三口瓶安装N2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶，27.8g（0.10mol）四丁基氯化铵，117.2g（1.50mol）干燥氟化钙，390g环丁砜，氮气保护，机械搅拌，升温至130～140℃保温反应3～4h。反应完毕将反应液降至室温后倒入760g水中，加入440g乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，将有机层中的乙酸乙酯脱除，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率80.8%，GC纯度99.6%；质谱分析：MS(EI) m/z:122.0[M+]。
图1是实施例1制备的产品的1H NMR图，其表征的内容如下：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)，δ: 8.72~8.75 (dd, 1H)，7.51~7.53 (dd, 1H)，7.33~7.36 (m, 1H)。
根据质谱和核磁氢谱分析，实施例1的产品为2-氰基-4-氟吡啶，其结构式如下：
Figure 490455DEST_PATH_IMAGE003
。

Claims (10)

1.一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
（1）以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、氨水为原料，经氨解反应制得4-氯吡啶-2-甲酰胺；
（2）在脱水剂的作用下，将4-氯吡啶-2-甲酰胺脱水得到2-氰基-4-氯吡啶；
（3）2-氰基-4-氯吡啶经卤素交换反应得到2-氰基-4-氟吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的具体反应方式为：将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯溶于有机溶剂A，在温度10～50℃和搅拌条件下滴加氨水，滴加完毕继续在温度10～50℃和搅拌条件下反应3～8小时，反应完毕后固液分离得4-氯吡啶-2-甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：固液分离前先除去有机溶剂A,然后再进行固液分离。
4.根据权利要求2或3所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述氨水的浓度为25-28%；所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环中的任意一种或二种以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯与NH3•H2O的摩尔比为1：1.0～2.5。
5.根据权利要求1所述2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，脱水剂为三氯氧磷、三氟乙酸酐和二氯亚砜中的任意一种；当脱水剂选用三氯氧磷或二氯亚砜时：将4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂混合，然后让4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂进行反应3～12小时，反应完毕，将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶，4-氯吡啶-2-甲酰胺和三氯氧磷反应的温度条件为90～100℃，4-氯吡啶-2-甲酰胺和二氯亚砜的温度条件为70～80℃；当脱水剂选用三氟乙酸酐时：先将4-氯吡啶-2-甲酰胺溶于四氢呋喃和二氧六环中的任意一种溶剂或二种的混合溶剂中，在温度-10～0℃下，滴加三氟乙酸酐，滴毕，-10～0℃温度下保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时；反应完毕，除去溶剂，然后将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶。
6.根据权利要求1或5所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述4-氯吡啶-2-甲酰胺与脱水剂的摩尔比为1：1.2～4.0。
7.根据权利要求1所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中卤素交换反应具体方式为：将2-氰基-4-氯吡啶、氟盐和催化剂加入有机溶剂B中，温度110～150℃下反应2～5小时，反应完毕后将反应液加入水中，然后加入有机萃取剂，进行搅拌萃取，萃取完毕后收集有机层，除去有机层中的有机萃取剂就得到2-氰基-4-氟吡啶。
8.根据权利要求1或7所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述氟盐为氟化钾、氟化钠、氟化钙和氟化铯中的任意一种或二种以上的混合物；有机溶剂B为二甲基亚砜、二甲基砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜中的任意一种或二种以上的混合物；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四苯基溴化鏻和四乙基溴化铵中的任意一种或二种以上的混合物；2-氰基-4-氯吡啶与氟盐的摩尔比为1：1.1～3.0；2-氰基-4-氯吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2。
9.根据权利要求7或8所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：除去有机层中的有机萃取剂后，再将萃取物加入1,2-二氯乙烷中进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶。
10.根据权利要求7所述的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，其特征在于：所述有机萃取剂为乙酸乙酯。
CN202011007909.1A 2020-09-23 2020-09-23 一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法 Pending CN112279809A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011007909.1A CN112279809A (zh) 2020-09-23 2020-09-23 一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011007909.1A CN112279809A (zh) 2020-09-23 2020-09-23 一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112279809A true CN112279809A (zh) 2021-01-29

Family

ID=74422919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011007909.1A Pending CN112279809A (zh) 2020-09-23 2020-09-23 一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112279809A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102015636A (zh) * 2008-05-08 2011-04-13 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物
WO2015128718A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Hikal Limited Novel economic process for vildagliptin
CN108440402A (zh) * 2018-05-09 2018-08-24 上海凌凯医药科技有限公司 一种2-氨基-4-氟吡啶的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102015636A (zh) * 2008-05-08 2011-04-13 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物
WO2015128718A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Hikal Limited Novel economic process for vildagliptin
CN108440402A (zh) * 2018-05-09 2018-08-24 上海凌凯医药科技有限公司 一种2-氨基-4-氟吡啶的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104628572B (zh) 2‑(5‑氟‑2,4‑二硝基苯氧)乙酸酯的合成方法
CN111018740B (zh) 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法
CN110950765A (zh) 一种硫酸特布他林的制备方法
CN111646922A (zh) 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法
CN112279809A (zh) 一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法
JP6912143B2 (ja) ４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法
CN105801459A (zh) 一锅法制备芳基磺酸三氟甲硫酯系列化合物的方法
CN106542958B (zh) 一种邻碘苯胺的制备方法
CN113603639B (zh) 2-氰基-5-溴吡啶的制备方法
CN110028409B (zh) 一种多取代萘衍生物及其制备方法
TW201623206A (zh) 用於製備鹵代苯之方法
JP2013503115A (ja) ２−ブロモ−６−フルオロナフタレンの調製方法
CN112724110A (zh) 一种vegfr抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法
JPS62108839A (ja) ３−フルオロ安息香酸類の製造方法
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
Wu et al. The chemical transformation of β-bromodifluoromethyl β-enaminoketones: Synthesis of difluoromethylene thioether compounds
CN112250622B (zh) 一种4-氟吡啶-2-胺的制备方法
CN108822060B (zh) 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法
CN113402452B (zh) 一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法
CN102659704B (zh) 双(2,2,2-三硝基乙基)-3,6-二氨基四嗪的合成方法
CN109081826B (zh) 氧化剂ibx的制备方法
CN107721894A (zh) 一种6‑芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂化合物的中间体的制备方法
CN105949106B (zh) 一种3-氨基-n-取代的马来酰亚胺类化合物的制备方法
CN117800848A (zh) 一种合成2-氟-4-（三氟甲基）苯胺的方法
CN105218490B (zh) 一种（r）‑3‑氨基四氢呋喃的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination