NO336095B1

NO336095B1 - Process for Preparation of DTPA-Bis (Anhydride)

Info

Publication number: NO336095B1
Application number: NO20062658A
Authority: NO
Inventors: Vidar Olaisen; Lars Terje Holmaas; Eli Ryssdal Andersen
Original assignee: Ge Healthcare As
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2006-06-09
Publication date: 2015-05-11
Also published as: NO20062658L

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av DTPA- bisf anhvdridei Process for the production of DTPA bisf anhvdridei

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av dietylentriaminpentaeddiksyre-bis(anhydrid) (DTPA-bis(anhydrid). DTPA-bis(anhydrid) er et viktig mellomprodukt som brukes i fremstilling av substanser som er aktive som legemidler, f. eks. i terapi og diagnose. En slik klasse av kommersielle produkter er kelatorer (kelateringsmidler). Kelatorer som DTPA-bis-metylamid og DTPA-bis (2-metoksyetylamid) er nyttige som sekvesteirngsmidler f.eks. for metaltavgiftning av levende mennesker og dyr og ikke-levende materialer, og som tilsetningsstoff til et stort antall produkter. Kelatorer er også velkjente som mellomprodukter ved fremstilling av metallkelater. Kelatorer av paramagnettske metaller som gadolinium anvendes som kontrastmidler ved magnetisk resonansavbildning (Magnetic Resonance Imaging, MRI). Eksempler på The present invention provides an improved process for the production of diethylenetriaminepentaacetic acid bis(anhydride) (DTPA-bis(anhydride). DTPA-bis(anhydride) is an important intermediate used in the production of substances that are active as pharmaceuticals, e.g. in therapy and diagnosis. One such class of commercial products are chelators (chelating agents). Chelators such as DTPA-bis-methylamide and DTPA-bis(2-methoxyethylamide) are useful as sequestrants eg for metal detoxification of living humans and animals and non- living materials, and as an additive to a large number of products. Chelators are also well-known as intermediates in the production of metal chelates. Chelators of paramagnetic metals such as gadolinium are used as contrast agents in magnetic resonance imaging (Magnetic Resonance Imaging, MRI). Examples of

kommersielle produkter som er nyttige som kontrastmidler i MRI er Omniscan™ fra Amersham Health AS og Optimark™ fra Mallinckrodt, Inc. commercial products useful as contrast agents in MRI are Omniscan™ from Amersham Health AS and Optimark™ from Mallinckrodt, Inc.

Fremgangsmåter for fremstiling av DTPA-bis(anhydrid) er kjente fra teknikkens Methods for the production of DTPA bis(anhydride) are known from the art

stilling. score.

US patent 3 660 388 omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av bis-diokso-morfotin-derivater. Disse derivatene tilsvarer bis-anhydrider av alkylenamin-karboksylsyrer så som bis-anhydridene av EDTA og DTPA. Eksempel 9 i dette patentet omhandler spesielt fremstilling av N,N-bis(B-[2,6-dtokso-morfolinyl(4)]-etyl)-N-karboksymetylamin, heretter benevnt DTPA-bis(anhydrid) fra DTPA, eddiksyreanhydrid og pyridin. Reaktantene blir omrørt i 48 timer ved 60"C og i 5 minutter ved 125°C. Mengden av pyridin er omkring 6.5 mol per mol DTPA. US patent 3,660,388 deals with a method for the production of bis-dioxo-morphothin derivatives. These derivatives correspond to bis-anhydrides of alkylene amine carboxylic acids such as the bis-anhydrides of EDTA and DTPA. Example 9 in this patent deals in particular with the production of N,N-bis(B-[2,6-dtoxo-morpholinyl(4)]-ethyl)-N-carboxymethylamine, hereafter referred to as DTPA-bis(anhydride) from DTPA, acetic anhydride and pyridine. The reactants are stirred for 48 hours at 60°C and for 5 minutes at 125°C. The amount of pyridine is about 6.5 mol per mol of DTPA.

US patent 4 822 594 angir i eksempel 1 fremstilling av DTPA bis(anhydrid) hvor DTPA blandes med vannfritt pyridin fulgt av tilsetning av eddiksyreanhydrid. Reaksjonen pågår i 20 timer ved 65°C. Mengden av pyridin er omtrent 6.2 mot per US patent 4,822,594 states in example 1 the preparation of DTPA bis(anhydride) where DTPA is mixed with anhydrous pyridine followed by the addition of acetic anhydride. The reaction continues for 20 hours at 65°C. The amount of pyridine is about 6.2 against per

mol DTPA. moles of DTPA.

I kolonne 2, linjene 1 til 7 i US patent 4 698 263 og i kolonne 11, linjene 40 til 46 i US patent 4 707 453 beskrives i begge tilfeller den samme fremstillingen av DTPA- bis(anhydrid) fra DTPA, eddiksyreanhydrid og pyridin. Reaksjonen pågår i 18 timer ved tilbakeløp under N2atmosfære. Mengden pyridin som anvendes er omkring 7.5 mol per mol DTPA. In column 2, lines 1 to 7 of US patent 4,698,263 and in column 11, lines 40 to 46 of US patent 4,707,453, the same preparation of DTPA bis(anhydride) from DTPA, acetic anhydride and pyridine is described in both cases. The reaction continues for 18 hours at reflux under a N2 atmosphere. The amount of pyridine used is about 7.5 mol per mol of DTPA.

EP 0183760 B1 omhandler i eksempel 1, i), (a), dannelse av DTPA -bis(anhydrid) fra DTPA, eddiksyreanhydrid og pyridin. Reaksjonen pågår i 24 timer ved 55 °C. Mengden pyridin er omkring 6.3 mol per mol DTPA. EP 0183760 B1 deals in example 1, i), (a), formation of DTPA bis(anhydride) from DTPA, acetic anhydride and pyridine. The reaction continues for 24 hours at 55 °C. The amount of pyridine is about 6.3 mol per mol of DTPA.

Det er kjent fra teknikkens stilling at pyridin er toksisk og relativt kostbart og at det er et ønske om å redusere mengden av pyridin til et minimum, se US patent 5 508 388, kolonne 3, linjene 23 til 27. Det er likeledes et ønske å kunne anvende et minimalt antall reaktanter, derfor er tilsatsen av acetonitrill som brukes i US patent 5 508 388 ikke ønskelig. Acetonitrill er giftig og bør unngås hvor dette er mulig. It is known from the state of the art that pyridine is toxic and relatively expensive and that there is a desire to reduce the amount of pyridine to a minimum, see US patent 5,508,388, column 3, lines 23 to 27. It is likewise a desire to could use a minimal number of reactants, therefore the addition of acetonitrile used in US patent 5,508,388 is not desirable. Acetonitrile is toxic and should be avoided wherever possible.

Formålet ved denne oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe en prosess for produksjon av DTPA -bis(anhydrid) som involverer et minimum av reaktanter. Spesielt bør anvendelse av toksiske reaktanter unngås eller reduseres til et minimum. Det er i tillegg ønskelig å redusere anvendelsen av kostbare reaktanter til et minimum. På samme tid er det viktig å opprettholde et høyt utbytte, å holde reaksjonstiden og temperaturen innenfor kontrollerbare grenser og å oppnå et produkt som er velegnet for anvendelse i det neste prosesstrinnet. Produktet bør fortrinnsvis oppnås uten tidskrevende renseprosedyrer eller i en form som enkelt kan renses for salg eller i en tilstand som er brukbar for videre prosessering. The purpose of this invention is therefore to provide a process for the production of DTPA bis(anhydride) which involves a minimum of reactants. In particular, the use of toxic reactants should be avoided or reduced to a minimum. It is also desirable to reduce the use of expensive reactants to a minimum. At the same time, it is important to maintain a high yield, to keep the reaction time and temperature within controllable limits and to obtain a product that is suitable for use in the next process step. The product should preferably be obtained without time-consuming purification procedures or in a form that can be easily purified for sale or in a state that is usable for further processing.

Det er nå overraskende funnet at DTPA-bis(anhydrid) kan fremstilles ved å omsette DTPA med eddiksyreanhydrid i pyridin og under forhøyet temperatur, hvor den It has now surprisingly been found that DTPA-bis(anhydride) can be prepared by reacting DTPA with acetic anhydride in pyridine and under elevated temperature, where it

molare mengden av pyridin er lik eller mindre enn 6 ganger den molare mengden av DTPA. Helt spesielt vil anvendelsen av acetonitrill unngås og mengden av pyridin blir redusert under det nivået som er kjent fra teknikkens stilling når DTPA omsettes med bare eddiksyreanhydrid og pyridin. the molar amount of pyridine is equal to or less than 6 times the molar amount of DTPA. In particular, the use of acetonitrile will be avoided and the amount of pyridine will be reduced below the level known from the state of the art when DTPA is reacted with only acetic anhydride and pyridine.

Foreliggende oppfinnelse er som definert i patentkravene. Spesifikke detaljer for utøvelse av oppfinnelsen fremgår tydelig fra de spesielle eksemplene 1 til 3 samt 5 og 7 nedenfor. The present invention is as defined in the patent claims. Specific details for practicing the invention appear clearly from the special examples 1 to 3 as well as 5 and 7 below.

Fremstilling av kelatorer som er nyttige for industrien og helt spesielt som terapeutika og diagnostika er beskrevet i eksemplene 4 og 6 nedenfor. Kelatorene finner anvendelse som sekvesteringsmidler f .eks. for metallavgiftning av levende mennesker og dyr og ikke-levende materiale, og som additiver tii en omfattende mengde av produkter. Production of chelators which are useful for industry and especially as therapeutics and diagnostics is described in examples 4 and 6 below. The chelators are used as sequestering agents, e.g. for metal detoxification of living humans and animals and non-living material, and as additives to a wide range of products.

Kelatoren DTPA-BMA ifølge eksemplene 4 og 6 når den er kelatert med Gd<3*>, er den den aktive substansen i det kommersielt tilgjengelige MR (magnetisk resonans) kontrastmediet Omniscan™ fra Amersham Health AS. Fremstillingen av DTPA-BMA og Gd DTPA-BMA er videre beskrevet i US patentene 4 859 451, 4 687 659 og 5 087 439 som herved innlemmes som referanser. ;Kelatoren versetamide (DTPA-bis(2-metoksyetylamid)) er, når den er kelatert med Gd<3*>, den aktive substansen i det kommersielt tilgjengelige MR-kontrastmidlet Optimark™ fra Mallinckrodt, Inc. Fremstilling av gadoversetamid er beskrevet i US patent 5 508 388. The chelator DTPA-BMA according to examples 4 and 6 when chelated with Gd<3*> is the active substance in the commercially available MR (magnetic resonance) contrast medium Omniscan™ from Amersham Health AS. The production of DTPA-BMA and Gd DTPA-BMA is further described in US patents 4,859,451, 4,687,659 and 5,087,439, which are hereby incorporated by reference. ;The chelator versetamide (DTPA-bis(2-methoxyethylamide)), when chelated with Gd<3*>, is the active substance in the commercially available MR contrast agent Optimark™ from Mallinckrodt, Inc. Preparation of gadoversetamide is described in US patent 5,508,388.

US patent 3 660 388 lærer at bis(anhydrider) også er nyttige i herding av organiske forbindelser som inneholder epoksygrupper. US Patent 3,660,388 teaches that bis(anhydrides) are also useful in curing organic compounds containing epoxy groups.

I den mest omfattende utføringsformen angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) ved å omsette DTPA med eddiksyreanhydrid i pyridin ved forhøyet temperatur og hvor mengden av pyridin er redusert i forhold til de fremgangsmåtene som er kjent fra teknikkens stilling. Forholdet mellom den molare mengden av pyridin til den molare mengden av DTPA skal være lik eller mindre enn 6. In the most comprehensive embodiment, the invention concerns a method for producing DTPA-bis(anhydride) by reacting DTPA with acetic anhydride in pyridine at an elevated temperature and where the amount of pyridine is reduced in relation to the methods known from the state of the art. The ratio of the molar amount of pyridine to the molar amount of DTPA should be equal to or less than 6.

Ved en fortrukket utføringsform av oppfinnelsen er forholdet mellom den molare mengden av pyridin til den molare mengden av DTPA vesentlig lavere enn 6, for In a preferred embodiment of the invention, the ratio between the molar amount of pyridine and the molar amount of DTPA is substantially lower than 6, for

eksempel 5 eller 4 eller mer spesifikt så er den like stor som eller mindre enn 3. Man har funnet at reaksjonshastigheten bare blir ubetydelig lavere ved et forholdstall på 3 sammenlignet med et forholdstall på 8.1, og at den er godt innenfor det området som er akseptabelt for en industriell prosess. Mengden av ikke-reagert DTPA forblir lav. for example 5 or 4 or more specifically it is equal to or less than 3. It has been found that the reaction rate is only slightly lower at a ratio of 3 compared to a ratio of 8.1, and that it is well within the acceptable range for an industrial process. The amount of unreacted DTPA remains low.

Ved en ytterligere fortrukket utføringsform av oppfinnelsen er forholdet mellom den molare mengden av pyridin til den molare mengden med DTPA vesentlig lavere enn 3, for eksempel 2 eller mer spesielt er den lik eller mindre enn 1. Selv ved disse lave molare forholdene er reaksjonshastigheten akseptabel og det er også innholdet av ikke-reagert DTPA. Det er til og med mulig å utføre prosessen ved mengdeforhold på 0,5, men ved dette mengdeforholdet synes reaksjonshastigheten å bli lavere. In a further preferred embodiment of the invention, the ratio of the molar amount of pyridine to the molar amount of DTPA is substantially lower than 3, for example 2 or more particularly it is equal to or less than 1. Even at these low molar ratios the reaction rate is acceptable and so is the content of unreacted DTPA. It is even possible to carry out the process at a ratio of 0.5, but at this ratio the reaction rate seems to be lower.

Den molare mengden av eddiksyreanhydrid bør også optimaliseres relativt til de molare mengdene av pyridin og DTPA. Den størkiometriske mengden er 2 mol eddiksyreanhydrid per mol DPTA, men det viser seg at eddiksyreanhydrid bør tilsettes i overskudd og mer enn 7 ganger av den molare mengden av DTPA synes brukbart. Mer foretrukket er det at det anvendes en molar mengde på 7 til 5 ganger av den molare mengden av DTPA, og enda mer foretrukket kan det anvendes en mengde på mellom 5 og 3 ganger av den molare mengden av DTPA. Den optimale mengden synes å være omkring 3 mol eddiksyreanhydrid per mol DTPA, skjønt en mengde som bare er så vidt høyere enn den størkiometriske mengden på 2 mol kan fungere. The molar amount of acetic anhydride should also be optimized relative to the molar amounts of pyridine and DTPA. The stoichiometric amount is 2 moles of acetic anhydride per mole of DPTA, but it turns out that acetic anhydride should be added in excess and more than 7 times the molar amount of DTPA seems useful. More preferably, a molar amount of 7 to 5 times the molar amount of DTPA is used, and even more preferably an amount of between 5 and 3 times the molar amount of DTPA can be used. The optimum amount appears to be about 3 moles of acetic anhydride per mole of DTPA, although an amount only slightly higher than the stoichiometric amount of 2 moles may work.

Et høyt molart overskudd av eddiksyreanhydrid i forhold til innholdet av pyridin og DTPA ser ut til å føre til en nedgang i reaksjonshastigheten. Uten å være bundet til teoretiske betraktninger kan man anta at dette skyldes en fortynningseffekt for pyridinet og DTPA-reagensene. Fortynningseffekten ser ut til å være mest uttalt ved de lavere pyridinkonsentrasjonene. A high molar excess of acetic anhydride relative to the content of pyridine and DTPA appears to lead to a decrease in the reaction rate. Without being bound to theoretical considerations, one can assume that this is due to a dilution effect for the pyridine and the DTPA reagents. The dilution effect appears to be most pronounced at the lower pyridine concentrations.

Ved en spesielt foretrukket utføringsform anvendes det derfor en molar mengde eddiksyreanhydrid på omkring 3 ganger den molare mengden av DTPA. In a particularly preferred embodiment, a molar amount of acetic anhydride of about 3 times the molar amount of DTPA is therefore used.

Ved en ytterligere spesielt foretrukket utføringsform av oppfinnelsen er den motare mengden av eddiksyreanhydrid omkring 3 ganger av den molare mengden av DTPA, og mengden av pyridin er fra 3 ganger til omtrent 1 gang av den molare mengden av In a further particularly preferred embodiment of the invention, the molar amount of acetic anhydride is about 3 times the molar amount of DTPA, and the amount of pyridine is from 3 times to about 1 time the molar amount of

DTPA. DTPA.

Reaksjonstemperaturen har også innflytelse på den totale reaksjonshastigheten ved fremstilling av DTPA-bis(anhydrid) fra DTPA. Tradisjonelt blir denne reaksjonen kjørt ved en temperatur på fra 60°C til 70°C. Det er funnet at når prosessen blir kjørt ved 80°C, så vil reaksjonshastigheten øke signifikant uten at det skjer en økning i nivået av forurensninger. Forurensningsnivået minker til og med når prosessen kjøres ved omkring 80"C. The reaction temperature also has an influence on the overall reaction rate when producing DTPA bis(anhydride) from DTPA. Traditionally, this reaction is run at a temperature of from 60°C to 70°C. It has been found that when the process is run at 80°C, the reaction rate will increase significantly without an increase in the level of contaminants. The contamination level even decreases when the process is run at around 80"C.

I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen vil fremgangsmåten for fremstilling av et DTPA-bis(anhydrid) utføres ved en reaksjonstemperatur på over 65°C, mer foretrukket over 70°C, og enda mer foretrukket ved 80°C eller over. I en spesielt foretrukket utføringsform er reaksjonstemperaturen omtrent 80°C. In a further aspect of the invention, the method for producing a DTPA bis(anhydride) will be carried out at a reaction temperature of above 65°C, more preferably above 70°C, and even more preferably at 80°C or above. In a particularly preferred embodiment, the reaction temperature is approximately 80°C.

I et spesielt foretrukket aspekt ved oppfinnelsen er de molare mengdene av eddiksyreanhydrid omtrent 3 ganger større enn de molare mengdene av DTPA, og mengden av pyridin er fra 3 ganger til omtrent 1 ganger av den molare mengden av DTPA når prosessen kjøres ved en temperatur på omkring 80°C. In a particularly preferred aspect of the invention, the molar amounts of acetic anhydride are about 3 times greater than the molar amounts of DTPA, and the amount of pyridine is from 3 times to about 1 times the molar amount of DTPA when the process is run at a temperature of about 80°C.

Oppfinnelsen vil nå bli videre illustrert med referanse til de etterfølgende ikke-begrensende eksemplene. The invention will now be further illustrated with reference to the following non-limiting examples.

Forkortelsene har følgende betydninger: The abbreviations have the following meanings:

NIR - Nær infrarød spektroskopi NIR - Near Infrared Spectroscopy

DTPA - Dietylentriaminpentaeddiksyre DTPA - Diethylenetriaminepentaacetic acid

BMA - Bismetylamin BMA - Bismethylamine

MMA - Monometylamin MMA - Monomethylamine

h - time h - hour

L-liter L liter

Wt% - vektprosent Wt% - weight percent

Eksempel 1 Example 1

Fremstiling av DTPA- bisetnhvdrfcO Preparation of DTPA- bisetnhvdrfcO

DTPA (100 g, 0,25 mol), ble blandet i en 1 L, 3-haiset flatbunnet reaktor utstyrt med et termometer, en mekanisk rører og en tilbakeiøpskondensator som avkjøles med kaldt vann. Reaktoren var utstyrt med en vannkappe og temperaturen i kappen ble kontrollert med et vannbad. Blandingen ble varmet opp under omrøring til 70°C. Det ble uttatt prøver fra reaksjonsblandingen ved 0,5,1,2, 3, 4, and 5 timer etter at temperaturen hadde nådd 70°C. Alle prøvene ble filtrert på en Buchnertrakt, vasket med acetonitrill og tørket under vakuum. Alle prøvene og en prøve av sluttproduktet ble analysert med NIR med hensyn til DTPA-innholdet. Etter 10 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble så filtrert på en Buchnertrakt og vasket med omtrent 70 ml acetonitrill. Produktet ble samlet og tørket under vakuum ved 50°C. DTPA (100 g, 0.25 mol), was mixed in a 1 L, 3-necked flat bottom reactor equipped with a thermometer, a mechanical stirrer and a reflux condenser cooled with cold water. The reactor was equipped with a water jacket and the temperature in the jacket was controlled with a water bath. The mixture was heated with stirring to 70°C. Samples were taken from the reaction mixture at 0.5, 1, 2, 3, 4, and 5 hours after the temperature had reached 70°C. All samples were filtered on a Buchner funnel, washed with acetonitrile and dried under vacuum. All the samples and one sample of the final product were analyzed by NIR with respect to the DTPA content. After 10 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was then filtered on a Buchner funnel and washed with about 70 ml of acetonitrile. The product was collected and dried under vacuum at 50°C.

Eksempel 2 Example 2

Effekt av pyridin oa eddiksvreanhvdrid- konsentrasionen Effect of pyridine and acetic acid concentration

Det ble utført eksperimenter ved å følge prosedyren i eksempel 1 for å optimalisere reaksjonen med hensyn til mengden av pyridin og eddiksyreanhydrid på reaksjonshastigheten og DTPA-innholdet i sluttproduktet (Tabellene 1 og 2). Vi antok at vi hadde en førsteorden reaksjon når reaksjonshastigheten ble beregnet. Experiments were carried out following the procedure of Example 1 to optimize the reaction with respect to the amount of pyridine and acetic anhydride on the reaction rate and the DTPA content of the final product (Tables 1 and 2). We assumed that we had a first-order reaction when calculating the reaction rate.

Effekt av ovridinkonsentrasion: Effect of ovridin concentration:

Fra dataene i tabell 1 sees det at reaksjonshastigheten avtok med minkende pyridinkonsentrasjon. Ved en reaksjonstid på 10 timer ble imidlertid omdannelsen sluttført for pyridinkonsentrasjoner ned til 1.0 mol/mol DTPA. I eksperimentet med den laveste pyridinkonsentrasjonen på 0,5 mol/mole DTPA, var omdannelsen ikke komplett etter 10 timer, og konsentrasjonen av DTPA var signifikant høyere for dette eksperimentet. En videre senking av pyridin kan være mulig hvis reaksjonstiden forlenges og/eller temperaturen blir hevet. From the data in Table 1, it can be seen that the reaction rate decreased with decreasing pyridine concentration. At a reaction time of 10 hours, however, the conversion was completed for pyridine concentrations down to 1.0 mol/mol DTPA. In the experiment with the lowest pyridine concentration of 0.5 mol/mole DTPA, the conversion was not complete after 10 h, and the concentration of DTPA was significantly higher for this experiment. A further lowering of pyridine may be possible if the reaction time is extended and/or the temperature is raised.

Effekt på eddiksvreanhvdrid- konsentrasionen: Effect on the acetic acid concentration:

Effekten av variasjoner i eddiksyreanhydrid-konsentrasjonen er illustrert i Tabell 2. Den optimaliserte eddiksyreanhydrid-konsentrasjonen ser ut til å være 3 mol/mol DTPA. Den størkiometriske mengden i omdannelsen av DTPA til DTPA-bis(anhydrid) er 2 mol/mol DTPA, men det ser ut til at eddiksyreanhydrid bør tilsettes i et lite overskudd. Et tite overskudd av eddiksyreanhydrid leder imidlertid til avtagende reaksjonshastighet og derved til en høyere konsentrasjon av råmateriale i produktet. Denne effekten er sannsynlig fordi en høy konsentrasjon av eddiksyreanhydrid fører til en fortynningseffekt for reagensene DTPA og pyridin. Denne fortynningseffekten blir iakttatt også for høyere pyridinkonsentrasjoner, men den ser ut til å være mest uttalt for lave pyridinkonsentrasjoner. The effect of variations in the acetic anhydride concentration is illustrated in Table 2. The optimized acetic anhydride concentration appears to be 3 mol/mol DTPA. The stoichiometric amount in the conversion of DTPA to DTPA-bis(anhydride) is 2 mol/mol DTPA, but it appears that acetic anhydride should be added in a small excess. However, a slight excess of acetic anhydride leads to a decreasing reaction rate and thereby to a higher concentration of raw material in the product. This effect is likely because a high concentration of acetic anhydride leads to a dilution effect for the reagents DTPA and pyridine. This dilution effect is also observed for higher pyridine concentrations, but it appears to be most pronounced for low pyridine concentrations.

Tabell 3 Table 3

Sammendrag av konsentrasjonen av urenheter i produktet som produseres ved et molart forhold på 1 mol DTPA til 1 og 10 mol pyridin og 3 mol eddiksyreanhydrid hvor reaksjonen kjøres i henhold til eksempel 1. DTPA-MMA ble målt med<1>H NMR. Summary of the concentration of impurities in the product produced at a molar ratio of 1 mol DTPA to 1 and 10 mol pyridine and 3 mol acetic anhydride where the reaction is run according to Example 1. DTPA-MMA was measured by<1>H NMR.

Konsentrasjon av urenheter for to konsentrasjonsnivåer av pyridin Concentration of impurities for two concentration levels of pyridine

Eksemoet 3 The eczema 3

Effekt av temperatur Effect of temperature

Når reaksjonen i eksempel 1 ble kjørt ved 80°C, viste reaksjonshastigheten en signifikant økning. Ved 80°C var reaksjonshastigheten 2,0 timer"<1>, mens hastigheten var 0,63 timer'<1>når reaksjonen bie kjørt ved 70°C. Konsentrasjonen av urenheter var litt lavere for reaksjonen som ble kjørt ved 80°C. When the reaction in Example 1 was run at 80°C, the reaction rate showed a significant increase. At 80°C, the reaction rate was 2.0 hours"<1>, while the rate was 0.63 hours'<1>when the reaction was run at 70°C. The concentration of impurities was slightly lower for the reaction run at 80°C .

Eksempel 4 Example 4

Syntese av DTPA- BMA fra DTPA- bisfanhvdridl Synthesis of DTPA-BMA from DTPA-bisphanhvdridl

Noen av ladningene av DTPA-bis(anhydrid) ble brukt tii å fremstille DTPA-BMA som er det neste trinnet i fremgangsmåten for fremstilling av gadodiamid, den aktive substansen i Omniscan™. Tabell 4 angir resultatene for kvalitetsparametrene for DTPA-BMA fra DTPA-bis(anhydrid) fremstilt med tre forskjellige nivåer av innhold av pyridin. Avtagende innhold av pyridin ga generelt det samme innhold av urenheter, og alle disse mengdene av urenheter var innenfor spesifikasjonen for DTPA-BMA. Some of the charges of DTPA-bis(anhydride) were used to make DTPA-BMA which is the next step in the process for making gadodiamide, the active substance in Omniscan™. Table 4 indicates the results for the quality parameters of DTPA-BMA from DTPA-bis(anhydride) prepared with three different levels of pyridine content. Decreasing pyridine content generally gave the same impurity content, and all of these impurity levels were within the specification for DTPA-BMA.

Eksempel 5 Example 5

Fremstilling av DTPA- bisfanhvdrkH Preparation of DTPA- bisfanhvdrkH

Eksperimentene ble kjørt i en 5 L lab-reaktor, og ladningsmengdene ble økt 10 - 26 ganger sammenlignet med de foregående eksperimentene i eksemplene 1 til 3. The experiments were run in a 5 L lab reactor and the charge amounts were increased 10 - 26 times compared to the previous experiments in Examples 1 to 3.

Eksperimentene ble kjørt ved 70°C i 10 timer og eddiksyrekonsentrasjonen var 3,5 mol/mol DTPA. Pyridinkonsentrasjonen varierte fra 1,0 til 10,0 mol/mol DTPA. Resultatene av disse eksperimentene er vist i tabell 5. The experiments were run at 70°C for 10 hours and the acetic acid concentration was 3.5 mol/mol DTPA. The pyridine concentration varied from 1.0 to 10.0 mol/mol DTPA. The results of these experiments are shown in Table 5.

Dette eksperimentet demonstrerer at oppskalering av reaksjonsvolumet gir DTPA-bis(anhydrid) av god kvalitet. Reduksjonen av pyridininnholdet har ikke innvirkning på renheten av produktet målt ved dets innhold av ureagert DTPA og DTPA mono(anhydrid) som dannes. This experiment demonstrates that scaling up the reaction volume yields good quality DTPA bis(anhydride). The reduction of the pyridine content does not affect the purity of the product as measured by its content of unreacted DTPA and DTPA mono(anhydride) which is formed.

Eksempel 6 Example 6

Fremstilling av DTPA- BMA fra DTPA- bis( anhvdrid) Preparation of DTPA-BMA from DTPA-bis (anhvdrid)

DTPA bis(anhydrid) fremstilt i henhold til eksempel 5 ble brukt til å fremstille DTPA-BMA i vanlig lab-skala (ladningsstørrelse: 100 g) og med den hensikt som beskrives i eksempel 4. Avtagende pyridininnhold ga generelt samme innhold av urenheter som for et høyt innhold av pyridin, og alle nivåene av urenheter var innenfor spesifikasjonen for DTPA-BMA. DTPA bis(anhydride) prepared according to Example 5 was used to prepare DTPA-BMA on a regular lab scale (charge size: 100 g) and with the purpose described in Example 4. Decreasing pyridine content gave generally the same content of impurities as for a high pyridine content, and all levels of impurities were within the specification for DTPA-BMA.

Tabell 6 viser resultatene av disse eksperimentene. Table 6 shows the results of these experiments.

Eksempel 7 Example 7

Fullskalaproduksion av DTPA bisfanhvdrid) og DTPA- BMA med redusertDvridin-konsentrasion ved dannelse av DTPA bisfanhvdrid) Full-scale production of DTPA bisphanhydride) and DTPA-BMA with reduced Dvridin concentration when forming DTPA bisphanhydride)

DTPA bis(anhydrid) blir tradisjonelt fremstilt ved å anvende en pyridinkonsentrasjon på 10 mol/mol DTPA. Ladningsstørrelsen er omtrent 800 kg DTPA. Flere ladninger av denne størrelsen ble fremstilt med en pyridinkonsentrasjon på 5,0 mol/mot DTPA. Utbyttet av DTPA bis(anhydrid) økte med omtrent 1,5 %. Renheten av fremstilt DTPA-BMA fra det DTPA bis(anhydridet) som ble oppnådd var innenfor grensene for den normal variasjonen. DTPA bis(anhydride) is traditionally prepared by using a pyridine concentration of 10 mol/mol DTPA. The charge size is approximately 800 kg DTPA. Several charges of this size were prepared with a pyridine concentration of 5.0 mol/vs DTPA. The yield of DTPA bis(anhydride) increased by approximately 1.5%. The purity of prepared DTPA-BMA from the DTPA bis(anhydride) obtained was within the limits of the normal variation.

Claims

Norwegian<p>patent application based on PCT/ NO2004/ 00389 Nve<p>patent requirements: 1. Process for the production of DTPA-bis(anhydride) characterized in that DTPA is reacted with acetic anhydride in pyridine at elevated temperature and that the molar amount of pyridine is equal to or less than 6 times the molar amount of DTPA.

2. Method according to claim 1 where the molar amount of pyridine is equal to or less than 3 times the molar amount of DTPA, preferably equal to or less than 1 times the molar amount of DTPA and is at least 0.5 times the molar amount of DTPA.

3. Method according to claim 1, wherein the molar amount of pyridine is approximately the same as the molar amount of DTPA.

4. Method according to claims 1 to 3, where the molar amount of acetic anhydride is in excess in relation to the molar amount of DTPA.

5. Method according to claim 4, wherein the molar amount of acetic anhydride is more than 7 times the molar amount of DTPA, preferably more than 5 times the molar amount of DTPA.

6. Method according to claim 4, wherein the molar amount of acetic anhydride is more than 2 times the molar amount of DTPA, preferably more than 3 times the molar amount of DTPA.

7. Method according to claim 6, wherein the molar amount of acetic anhydride is approximately 3 times the molar amount of DTPA.

8. Process according to claims 1 to 3 and 6 to 7, wherein the molar amount of acetic anhydride is approximately 3 times the molar amount of DTPA and the amount of pyridine is approximately the same as the molar amount of DTPA.

9. Process according to the preceding claims where the reaction temperature is above 65°C, preferably above 70°C and more preferably 80°C or above.

10. Method according to claims 1 to 3, 6 to 7 and 9, wherein the molar amount of acetic anhydride is about 3 times the molar amount of DTPA, the amount of pyridine is about the same as the molar amount of DTPA and where the reaction temperature is about 80° C.