DE602004012162T2

DE602004012162T2 - Verfahren zur herstellung von dtpa-bis-anhydrid

Info

Publication number: DE602004012162T2
Application number: DE602004012162T
Authority: DE
Inventors: Eli Ryssdal Andersen; Lars Terje Holmaas; Vidar Olaisen
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-16
Publication date: 2009-03-26
Anticipated expiration: 2024-12-17
Also published as: EP1711479B1; NO20035745D0; EP1711479A1; WO2005058846A1; ES2302066T3; CN100537550C; CN1894223A; KR101141389B1; JP4865566B2; KR20060125802A; JP2007514739A; US7541019B2; ATE387432T1; DE602004012162D1; PL1711479T3; US20070117977A1; PT1711479E

Description

Die vorliegende Erfindung bietet ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Diethylentriaminpentaessigsäure-bis(anhydrid) (DTPA-bis(anhydrid)). Bei DTPA-bis(anhydrid) handelt es sich um eine wichtige Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von Arzneistoffen, z. B. für Therapie und Diagnose, genutzt wird. Eine solche Gruppe kommerzieller Produkte stellen Chelatbildner (Chelatisierungsmittel) dar. Chelatbildner, wie z. B. DTPA-bis-metylamid und DTPA-bis (2-metoxyethylamid), sind nützlich als Sequestriermittel, etwa zur Metallentgiftung bei sowohl lebenden Menschen und Tieren als auch unbelebter Materie, sowie als Additive für eine breite Vielfalt von Produkten. Außerdem sind Chelatbildner wohlbekannt als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Metallchelaten. Chelate paramagnetischer Metalle, wie Gadolinium, finden Anwendung als Kontrastmittel bei der Magnetresonanzbildgebung (MRI). Zu den Beispielen für im Handel erhältliche Produkte, die sich als MRI-Kontrastmittel eignen, zählen Omniscan^TM von Amersham Health AS und Optimark^TM von Mallinckrodt, Inc..
Verfahren zur Herstellung von DTPA-bis(anhydrid) sind aus dem Stand der Technik wohlbekannt.
US-Patent 3660388 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von Bis-dioxo-morpholin-Derivaten. Diese Derivate entsprechen Bis-anhydriden von Alkylenamincarbonsäuren, wie z. B. die Bis-anhydride von EDTA und DTPA. Spezifischerweise lehrt Beispiel 9 dieses Patents die Herstellung von N,N-bis(β-[2,6-dioxo-morpholinyl(4)]-ethyl)-N-carboxymethylamin, das nachstehend als DTPA-bis(anhydrid) bezeichnet wird, aus DTPA, Essigsäureanhydrid und Pyridin. Die Reagenzien werden 48 Stunden lang bei 60°C oder 5 Minuten lang bei 125°C gerührt. Die Pyridinmenge beträgt etwa 6,5 mol pro mol DTPA.
US-Patent 4822594 lehrt in Beispiel 1 die Herstellung von DTPA-bis(anhydrid), wobei DTPA mit wasserfreiem Pyridin vermischt und Essigsäureanhydrid hinzugegeben wird. Die Reaktion läuft 20 Stunden lang bei 65°C ab. Die Pyridinmenge beträgt etwa 6,2 mol pro mol DTPA.
US-Patent 4698263 , Spalte 12, Zeilen 1 bis 7, und US-Patent 4707453 , Spalte 11, Zeilen 40 bis 46, beschreiben beide die gleiche Methode der Herstellung von DTPA-bis(anhydrid) aus DTPA, Essigsäureanhydrid und Pyridin. Bei Refluxtemperatur läuft die Reaktion 18 Stunden unter N₂-Atmosphäre ab. Die Pyridinmenge beträgt etwa 7,5 mol pro mol DTPA.
EP 0183760 B1 lehrt in Beispiel 1, i), (a) die Bildung von DTPA-bis(anhydrid) aus DTPA, Essigsäureanhydrid und Pyridin. Die Reaktion läuft 24 Stunden lang bei 55°C ab. Die Pyridinmenge beträgt etwa 6,3 mol pro mol DTPA.
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass Pyridin toxisch und verhältnismäßig teuer ist und sich demzufolge eine Reduzierung der Pyridinmenge auf ein Minimum als wünschenswert erweist, siehe US-Patent 5508388 , Spalte 3, Zeilen 23 bis 27. Ebenso ist die Verwendung einer möglichst geringen Anzahl von Reagenzien erstrebenswert, weshalb die Zugabe von Acetonitril, wie in US-Patent 5508388 ' eingesetzt, kein Ziel darstellt. Acetonitril ist giftig, und seine Verwendung sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
Daher liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von DTPA-bis(anhydrid) zu bieten, das eine minimale Anzahl von Reagenzien einschließt, Insbesondere sollte die Verwendung toxischer Reagenzien vermieden oder auf ein Minimum reduziert werden. Gleichermaßen ist es wünschenswert, die Verwendung teurer Reagenzien auf ein Minimum zu beschränken. Dabei ist es wichtig, eine hohe Ausbeute aufrechtzuerhalten, die Reaktionszeit und die Temperatur innerhalb kontrollierbarer Grenzen zu halten und ein Produkt zu erzielen, das sofort im nächsten Verfahrensschritt einsetzbar ist. Gewonnen werden sollte das Produkt vorzugsweise ohne zweitaufwendige Reinigung oder in einer Form, die sich zwecks Verkauf problemlos reinigen lässt, oder auch in einem Zustand, der eine Weiterverarbeitung durchführbar macht.
Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass sich DTPA-bis(anhydrid) durch Umsetzen von DTPA mit Essigsäureanhydrid in Pyridin unter erhöhter Temperatur herstellen lässt, wobei die Molmenge des Pyridins gleich dem Sechsfachen der Molmenge von DTPA ist oder kleiner. Insbesondere wird die Verwendung von Acetonitril vermieden, und die Pyridinmenge wird unter den aus dem Stand der Technik bekannten Level gesenkt, wenn DTPA einzig mit Essigsäureanhydrid und Pyridin umgesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Spezielle Einzelheiten bezüglich des Ausführens der Erfindung gehen aus den hierin vorgebrachten spezifischen Beispielen 1 bis 3, 5 und 7 hervor.
Die Herstellung von Chelatbildnern, die in der Industrie und vor allem als Therapeutika und Diagnostika von Nutzen sind, ist hierin in den Beispielen 4 und 6 erläutert. Chelatbildner finden Anwendung als Sequestriermittel, etwa zur Metallentgiftung bei sowohl lebenden Menschen und Tieren als auch unbelebter Materie, und als Additive für eine breite Vielfalt von Produkten.
Der Chelatbildner DTPA-BMA aus den Beispielen 4 und 6 stellt, wenn er mit Gd³⁺ chelatiert wird, die aktive Substanz in dem im Handel erhältlichen MR (Magnetresonanz)-Kontrastmittel Omniscan^TM von Amersham Health AS dar. Ferner ist die Herstellung von DTPA-BMA und Gd DTPA-BMA in den US-Patenten 4859451 , 4687659 und 5087439 beschrieben.
Der Chelatbildner Versetamid (DTPA-bis(2-metoxyethylamid)) bildet, wenn er mit Gd³⁺ chelatiert wird, die aktive Substand in dem im Handel erhältlichen MR-Kontrastmittel Optimark^TM von Mallinckrodt, Inc.. Die Herstellung von Gadoversetamid ist in US-Patent 5508388 dargelegt.
US-Patent 3660388 lehrt, dass sich Bis(anhydride) beim Aushärten organischer Verbindungen, welche Epoxygruppen enthalten, ebenfalls als nützlich erweisen.
In ihrem umfassendsten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von DTPA-bis(anhydrid) durch Umsetzung von DTPA mit Essigsäureanhydrid in Pyridin unter erhöhter Temperatur, wobei sich die Pyridinmenge gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren verringert. Das Verhältnis der Molmenge des Pyridins zur Molmenge des DTPA sollte gleich oder kleiner 6 sein.
In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist das Verhältnis der Molmenge des Pyridins zur Molmenge des DTPA beträchtlich kleiner als 6, beispielsweise 5 oder 4, oder es ist insbesondere gleich oder kleiner 3. Es wurde herausgefunden, dass sich die Reaktionsrate bei einem Verhältnis von 3 gegenüber einem Verhältnis von 8,1 nur unwesentlich verringert und gut innerhalb des für ein industrielles Verfahren akzeptablen Bereichs liegt. Ferner bleibt der Gehalt von nicht umgesetztem DTPA niedrig.
In einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung ist das Verhältnis der Molmenge des Pyridins zur Molmenge des DTPA beträchtlich kleiner als 3, beispielsweise etwa 2 oder insbesondere gleich oder kleiner 1. Selbst bei diesem niedrigen Molverhältnis ist sowohl die Reaktionsrate als auch der Gehalt von nicht umgesetztem DTPA akzeptabel. Es besteht sogar die Möglichkeit, das Verfahren mit einem Verhältnis von 0,5 durchzuführen, jedoch scheint bei diesem Verhältnis die Reaktionsrate niedriger auszufallen.
Des Weiteren könnte die Molmenge von Essigsäureanhydrid in Bezug auf die Molmengen von Pyridin und DTPA optimiert werden. Die stöchiometrische Menge beläuft sich auf 2 mol Essigsäureanhydrid pro mol DPTA; es hat jedoch den Anschein, dass Essigsäureanhydrid in weitaus höherem Maß hinzugefügt werden sollte, wobei eine Zugabe von mehr als dem Siebenfachen der Molmenge des DTPA möglich ist. Bevorzugt ist eine Molmenge, die sich auf das 5- bis 7-fache der Molmenge des DTPA beläuft, und besonders bevorzugt ist eine Menge, die um das 3- bis 5-fache höher ist als die Molmenge des DTPA. Die optimale Menge scheint bei ungefähr 3 mol Essigsäureanhydrid pro mol DTPA zu liegen, obgleich auch eine Menge brauchbar ist, welche die stöchiometrische DTPA-Menge nur geringfügig übertrifft.
Einen höheren Molüberschuss von Essigsäureanhydrid in Bezug auf den Pyridin- und den DTPA-Gehalt führt anscheinend zu einem Rückgang der Reaktionsrate. Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, ist davon auszugehen, dass dies durch eine abschwächende Wirkung bezüglich der Pyridin- und DTPA-Reagenzien bedingt ist. Bei niedrigeren Pyridinkonzentrationen scheint die abschwächende Wirkung am stärksten ausgeprägt zu sein.
Daher wird in einem besonders bevorzugten Aspekt eine Molmenge des Essigsäureanhydrids benutzt, die etwa das Dreifache der Molmenge des DTPA beträgt.
In einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung ist die Molmenge des Essigsäureanhydrids etwa dreimal so hoch wie die Molmenge des DTPA, und die Pyridinmenge ist dreimal bis annähernd genauso hoch wie die Molmenge des DTPA.
Auch bei der Herstellung von DTPA-bis(anhydrid) aus DTPA nimmt die Reaktionstemperatur Einfluss auf die Gesamtreaktionsrate. Herkömmlicherweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von 60°C bis 70°C durchgeführt. Es wurde herausgefunden, dass bei Durchführung des Verfahrens mit 80°C die Reaktionsrate signifikant ansteigt, ohne dass sich der Grad der Verunreinigung erhöht. Der Grad der Verunreinigung wird sogar gesenkt, wenn der Prozess bei annähernd 80°C abläuft.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung erfolgt das Verfahren zur Herstellung eines DTPA-bis(anhydrids) bei einer Reaktionstemperatur über 65°C, bevorzugt über 70°C und besonders bevorzugt bei 80°C oder mehr. In einem ganz besonders bevorzugten Aspekt beträgt die Reaktionstemperatur annährend 80°C.
In einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung beläuft sich die Molmenge des Essigsäureanhydrids auf ungefähr das Dreifache der Molmenge des DTPA, und die Menge des Pyridins ist dreimal bis annähernd genauso hoch wie die Molmenge des DTPA, wenn das Verfahren bei einer Temperatur von 80°C durchgeführt wird.
Nun erfolgt eine weitere Veranschaulichung der Erfindung anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele.
Die Abkürzungen besitzen die folgenden Bedeutungen:

NIRS: – Nahinfrarotspektroskopie
DTPA: – Diethylentriaminpentaessigsäure
BMA: – Bismethylamin
MMA: – Monomethylamin
Std.: – Stunde
L: – Liter
Gew.-%: – Gewichtsprozent

Die Angabe der Temperaturen erfolgt in Grad Celsius (°C).
Beispiel 1
Herstellung von DTPA-bis(anhydrid)
DTPA (100 g, 0,25 mol), (verschiedene Mengen) Essigsäureanhydrid und (verschiedene Mengen) Pyridin wurden in einem flachbodigen 1-Liter-Dreihals-Reaktor kombiniert, der mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einem mit kaltem Wasser gekühlten Reflux-Kondensator ausgestattet war. Der Reaktor wurde mit einem Wassermantel versehen, und die Temperatur in dem Mantel wurde mithilfe eines Wasserbads kontrolliert. Unter Rühren wurde das Gemisch auf 70°C erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurden Proben 0, 5, 1, 2, 3, 4 und 5 Std. entnommen, nachdem die Temperatur 70°C erreicht hatte. Alle Proben wurden auf einem Büchner-Filter filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Mittels NIRS wurden alle Proben sowie eine Probe des Endprodukts bezüglich ihres DTPA-Gehalts analysiert. Nach 10 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Daraufhin wurde das Gemisch auf einem Büchner-Filter filtriert und mit annähernd 70 ml Acetonitril gewaschen. Das Produkt wurde aufgefangen und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Beispiel 2
Wirkung der Pyridin- und Essigsäureanhydridkonzentration
Im Anschluss an das Verfahren aus Beispiel 1 wurden Versuche vorgenommen, um die Wirkung der Pyridin- und der Essigsäureanhydridmenge auf Reaktionsrate und DTPA-Gehalt im Endprodukt zu optimieren (Tabelle 1 und 2). Bei Berechnung der Reaktionsrate wurde von einer Reaktion erster Ordnung ausgegangen.
Wirkung der Pyridinkonzentration:
Anhand der Daten aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass mit dem Sinken der Pyridinkonzentration auch die Reaktionsrate sank. Allerdings war bei einer Reaktionszeit von 10 Std. die Wandlung abgeschlossen, und zwar bis zu einer so niedrigen Pyridinkonzentration wie 1,0 mol/mol DTPA. Beim Versuch mit der niedrigsten Pyridinkonzentration von 0,5 mol/mol DTPA war die Wandlung nach 10 Std. noch nicht abgeschlossen, weshalb die Konzentration des DTPA in diesem Versuch signifikant höher ausfiel. Somit ist eine weitere Senkung der Pyridinkonzentration möglich, falls die Reaktionszeit verlängert und/oder die Temperatur erhöht wird.
Tabelle 1.
Reaktionsrate und Reinheit bei verschiedenen Stufen der Pyridinkonzentration. Die Konzentration des Essigsäureanhydrids war in allen Versuchen konstant (3,0 mol Essigsäureanhydrid/mol DTPA).

Pyridinmenge (mol/mol DTPA) Reaktionsrate (Std.^–1) DTPA-Gehalt (Gew.-%)

8,1 1,3 0,85

3,0 0,91 0,82

1,0 0,63 0,71

0,5 0,39 2,24
Wirkung der Konzentration des Essigsäureanhydrids
Die Wirkung von Variationen bei der Konzentration des Essigsäureanhydrids ist in Tabelle 2 veranschaulicht. Die optimierte Konzentration des Essigsäureanhydrids scheint 3 mol/mol DTPA zu betragen. Zwar beläuft sich die stöchiometrische Menge bei der Wandlung von DTPA zu DTPA-bis(anhydrid) auf 2 mol/mol DTPA, aber dem Anschein nach sollte Essigsäureanhydrid in einer geringfügig höheren Menge hinzugefügt werden. Eine weitaus höhere Menge Essigsäureanhydrid führt zu einer verminderten Reaktionsrate und dadurch zu einer höheren Konzentration des Rohmaterials im Produkt. Diese Wirkung rührt wahrscheinlich daher, dass eine hohe Konzentration des Essigsäureanhydrids eine abschwächende Wirkung auf die Reagenzien DTPA und Pyridin hat. Diese abschwächende Wirkung wird auch bei höheren Pyridinkonzentrationen beobachtet, scheint aber bei niedrigen Pyridinkonzentrationen am stärksten ausgeprägt zu sein.
Tabelle 2.
Reaktionsrate und Reinheit bei verschiedenen Stufen der Essigsäureanhydridkonzentration. Die Konzentration von Pyridin war in allen Versuchen konstant (1,0 mol Pyridin/mol DTPA).

Essigsäureanhydridkonzentration (mol/mol DTPA) Reaktionsrate (Std.^–1) DTPA-Gehalt (Gew.-%)

7,4 0,39 2,37

5,3 0,45 3,60

3,0 0,63 0,71

2,1 0,54 3,60
Tabelle 3.

Zusammenfassung bezüglich der Konzentration von Verunreinigungen im Produkt, hergestellt mit einem Molverhältnis von 1 mol DTPA zu 1 bzw. 10 mol Pyridin und 3 mol Essigsäureanhydrid, wobei die Reaktion entsprechend Beispiel 1 durchgeführt wurde. DTPA-MMA wurde mittels ¹H NMR-Spektroskopie gemessen.

Konzentration der Verunreinigungen bei zwei Levels der Pyridinkonzentration
Molverhältnis DTPA:Pyridin	DTPA (Gew.-%)	DTPA-MMA (Gew.-%)	Pyridin (ppm)
1,0:10,0 1,0:1,0	1,03 0,71	4,4 2,0	0,12 0,0

Beispiel 3
Wirkung der Temperatur
Wenn die Reaktion aus Beispiel 1 bei 80°C durchgeführt wurde, zeigte die Reaktionsrate eine signifikante Steigerung. Bei 80°C betrug die Reaktionsrate 2,0 Std.^–1, wohingegen sich die Rate auf 0,63 Std.^–1 belief, wenn die Reaktion bei 70°C ablief. Bei der Reaktion, die bei 80°C erfolgte, fiel die Konzentration der Verunreinigungen geringfügig niedriger aus.
Beispiel 4
Synthese von DTPA-BMA aus DTPA-bis(anhydrid)

Einige der Batches des DTPA-bis(anhydrids) wurden zur Erzeugung von DTPA-BMA verwendet, welche den nächsten Schritt beim Verfahren zur Herstellung von Gadodiamid, also der Arzneimittelsubstanz von Omniscan^TM, bildet. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse für die Qualitätsparameter von DTPA-BMA aus DTPA-bis(anhydrid), hergestellt mit drei verschiedenen Pyridingehalten. Trotz Senkung des Pyridingehalts ergab sich im Allgemeinen ein ähnlicher Gehalt an Verunreinigungen, und alle diese Verunreinigungen lagen innerhalb der Spezifikation für DTPA-BMA. Tabelle 4.

Konzentration des Rohmaterials für die Bildung des DPTA-bis(anhydrids) (mol/mol DTPA)		HPLC-Konzentration (Bereich %)
Pyridin	Essigsäureanhydrid	DTPA	DTPA-MMA	DTPA-BMA
10,0	3,7	0,1	1,05	98,8
3,0	3,0	0,1	0,6	99,3
1,0	3,0	0,1	0,4	99,3

Beispiel 5
Herstellung von DTPA-bis(anhydrid)
Die Versuche wurden in einem 5-Liter-Laborreaktor durchgeführt, und gegenüber den vorherigen Versuchen aus den Beispielen 1 bis 3 wurden die Batchgrößen 10–26-fach vergrößert.

Die Versuche wurden 10 Stunden lang bei 70°C durchgeführt, und die Essigsäurekonzentration betrug 3,5 mol/mol DTPA. Die Pyridinkonzentration variierte von 1,0 bis 10,0 mol/mol DTPA. Die Ergebnisse aus diesen Versuchen sind in Tabelle 5 aufgelistet. Tabelle 5.

		Konzentration der Verunreinigungen
Pyridinkonzentration (mol/mol DTPA)	Batchgröße DTPA (kg)	DTPA (Gew.-%)	DTPA-mono(anhydrid) (Mol-%)
1,0	2,0–2,6	1,2	1,3
3,0	2,0	1,1	---
5,0	1,0–2,0	1,1	2,0
7,5	1,0	1,2	1,8
10	1,0	1,4	---

Dieser Versuch macht deutlich, dass das Hochskalieren des Reaktionsvolumens DTPA-bis(anhydrid) von guter Qualität liefert. Die Verringerung des Pyridingehalts beeinträchtigt die Reinheit des Produkts nicht, deren Messung anhand von dessen Gehalt an nicht umgesetztem DTPA und des gebildeten DTPA-mono(anhydrids) erfolgt.
Beispiel 6
Herstellung von DTPA-BMA aus DTPA-bis(anhydrid)

Entsprechend Beispiel 5 erzeugtes DTPA-bis(anhydrid) wurde benutzt, um aus dem in Beispiel 4 erläuterten Grund DTPA-BMA im herkömmlichen Labormaßstab (Batchgröße: 100 g) herzustellen. Ein verringerter Pyridingehalt ergab im Allgemeinen einen ähnlichen Gehalt an Verunreinigungen wie ein hoher Pyridingehalt, und alle Verunreinigungslevels lagen innerhalb der Spezifikation für DTPA-BMA. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus diesen Versuchen. Tabelle 6

(Bereich %)		HPLC-Konzentration
Pyridinkonzentration für die Bildung von DTPA-bis(anhydrid) (mol/mol DTPA)	Assay (Gew.-%)	DTPA	DTPA-BMA	DTPA-MMA
1,0	100,1	0,4	99,3	0,3
3,0	100,0	0,1	99,5	0,5
5,0	99,6	0,1	99,6	0,3
10	99,6	0,1	99,4	0,5

Beispiel 7
Massenproduktion von DTPA-bis(anhydrid) und DTPA-BMA mit reduzierter Pyridinkonzentration bei der Bildung von DTPA-bis(anhydrid)
DTPA-bis(anhydrid) wird herkömmlicherweise unter Verwendung einer Pyridinkonzentration von 10 mol/mol DTPA hergestellt. Die Batchgröße beläuft sich auf ungefähr 800 kg DTPA. Mehrere Batches dieser Größe wurden mit einer Pyridinkonzentration von 5,0 mol/mol DTPA erzeugt. Die Ausbeute an DTPA-bis(anhydrid) stieg um annähernd 1,5%. Die Reinheit des DTPA-BMA, das aus dem gewonnenen DTPA-bis(anhydrid) hergestellt wurde, lag innerhalb normaler Variationsgrenzen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von DTPA-bis(Anhydrid), dadurch gekennzeichnet, dass DTPA umgesetzt wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin unter erhöhter Temperatur, und dass die Molmenge des Pyridins gleich oder geringer ist als sechsmal die Molmenge von DTPA.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Molmenge des Pyridins gleich oder geringer ist als dreimal die Molmenge von DTPA.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Molmenge des Pyridins gleich oder geringer ist als einmal die Molmenge von DTPA.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Molmenge des Pyridins mindestens 0,5-mal die Molmenge des DTPA beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, wobei die Molmenge des Pyridins annähernd dieselbe ist wie die Molmenge des DTPA.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids im Überschuss über der Molmenge des DTPA vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids mehr als siebenmal die Molmenge des DTPA beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids mehr als fünfmal die Molmenge des DTPA beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids mehr als dreimal die Molmenge des DTPA beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids mehr als zweimal die Molmenge des DTPA beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids ungefähr dreimal die Molmenge des DTPA beträgt.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, 5 und 9 bis 11, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids ungefähr dreimal die Molmenge des DTPA beträgt und die Menge des Pyridins annähernd dieselbe ist wie die Molmenge des DTPA.
Verfahren nach den vorstehenden Ansprüchen, wobei die Reaktionstemperatur über 65°C beträgt.
Verfahren nach den vorstehenden Ansprüchen, wobei die Reaktionstemperatur über 70°C beträgt.
Verfahren nach den vorstehenden Ansprüchen, wobei die Reaktionstemperatur bei 80°C oder darüber ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, 5 und 9 bis 11 und 16, wobei die Molmenge des Essigsäureanhydrids ungefähr dreimal die Molmenge des DTPA beträgt, die Menge des Pyridins annähernd dieselbe ist wie die Molmenge des DTPA und wobei die Reaktionstemperatur annähernd 80°C beträgt.