DE2551952B2 - 1,1-Disubstituierte Octahydroindolo [23-a] chinolizine - Google Patents
1,1-Disubstituierte Octahydroindolo [23-a] chinolizineInfo
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Description
(II)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit Acrylnitril umsetzt
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II!
(Ill)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, A für Wasserstoff und B für das Anion X° eines
Säurerestes oder A für ein Elektronenpaar und B für H2O stehen, entweder
a) unter Erwärmen mit chemischen Reduktionsmitteln in Gegenwart von Katalysatoren zur
entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert oder
b) zuerst mit chemischen Reduktionsmitteln oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff partiell
zur Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
NC-CH, -CH, R
worin R die obige Bedeutung hat, hydriert, und
worin R die obige Bedeutung hat, hydriert, und
dann die Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Erwärmen mit chemischen
Reduktionsmitteln in Gegenwart von Katalysatoren reduziert
und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I
oder ein Salz davon in die optischen Antipoden zerlegt und/oder eine erhaltene optisch aktive
Verbindung der allgemeinen Formel I racemisiert und/oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt und/oder die Base der allgemeinen Formel
I aus einem erhaltenen Säureadditionssalz freisetzt. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reduktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Unter den in der 1-Stellung zweifach substituierten Indolochinolizidinen gibt es zahlreiche therapeutisch
wertvolle Verbindungen, wie z. B. das Vincamin und dessen Derivate. Derartige disubstituierte Derivate
wurden z. B. von E. Wenkert und Mitarbeitern, Journ. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) und von Szäntay, Szabo
und Kaiaus: Tetrahedron Letters, 1973, 191, hergestellt und beschrieben; in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe
eine Aminoäthylgruppe enthaltende 1-disubstituierte lndolo-chinolizidine waren aber bisher
nicht bekannt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann die Alkylgruppe R z. B. eine
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
tert.-, Butyl-, Amyl-, Isoamyl- oder Hexylgruppe, bevorzugt aber die Äthylgruppe sein.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il können z.B. nach E. Wenkert (Journ. Am. Chem.
Soc. 87,1580 [1965]) derart hergestellt werden, daß man
den aus Malonester herstellbaren Äthyl-y-brompropylmalonsäure-diäthylester
durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und decarboxyliert, die erhaltene 2-Äthyl-5-bromvaleriansäure mit Diazomethan
verestert, den erhaltenen Methylester mit Tryptamin kondensiert, das so erhaltene 1-(3-lndolyläthyl)-3-äthyl-piperidin-2-on
mit Phosphoroxychlorid behandelt und gcwünschtenfalls aus dem erhaltenen
Salz die Verbindung der allgemeinen Formel Il freisetzt. Dieselben Verbindungen der allgemeinen Formel Il
können aber auch aus «-Alkyl-o-hydroxypentanoyltryptamiden
durch Umsetzen mit Phosphoroxychlorid und gewünschtenfalls Freisetzen der Base aus dem
erhaltenen Salz hergestellt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il zweckmäßig
in der Form von Salzen, besonders von Säureadditionssalzen eingesetzt. Unter den Säureadditionssalzen
werden besonders die Perhalogenate, z. B. die Perchlorate und Perbromate für diesen Zweck bevorzugt.
Aus den in der Form von Säureadditionssalzen
eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H werden dann vor der Reaktion mit Acrylnitril,
zweckmäßig in situ im Reaktionsgemisch, die Basen der allgemeinen Formel II durch Behandeln mit einer stärkeren
Base, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, freigesetzt und die so erhaltene freie Base der
allgemeinen Formel IV wird dann mit dem Acrylnitril in Reaktion gebracht Die zum Freisetzen der
Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzte stärkere Base wird zweckmäßig in einem etwa
20—40%igen Überschuß verwendet und die Freisetzung in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlormethan,
Dichlorrr.ethan, 1,2-Dichloräthan oder Trichloräthylen,
durchgeführt Die Freisetzung der Base kann zweckmäßig in einer inerten Gasatmosphäre, vorteilhaft in
Stickstoff oder Argon-Atmosphäre erfolgen. Da diese Reaktion in einem zweiphasigen Reaktionsgemisch
durchgeführt wird, ist es zweckmäßig, unter ständigem Rühren zu arbeiten. So wird die Base schon in kurzer
Zeit, nach 5 bis 20 Minuten Rühren freigesetzt. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen
schwanken, vorteilhaft kann man aber bei Raumtemperatur arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion
werden die Phasen getrennt und die organische Phase getrocknet.
Diese getrocknete organische Phase wird dann mit dem Acrylnitril versetzt. Das Acrylnitril wird zweckmäßig
im Überschuß, etwa in 2- bis 8fach, vorteilhaft in 5fach molarer Menge eingesetzt, für 1 Mol des
Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel Il berechnet. Die Reaktionszeit und die Temperatur sind bei dieser
Reaktion nicht von ausschlaggebender Bedeutung; zweckmäßig arbeitet man bei Raumtemperatur und läßt
das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 1 bis 4 Tage lang stehen. Das Acrylnitril wird zu dieser
Reaktion zweckmäßig in frisch destilliertem Zustand eingesetzt.
Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kann in der üblichen Weise erfolgen; wird z. B. das Gemisch nach
Beendigung der Reaktion in Form einer klaren Lösung erhalten, so kann das Produkt durch Verdampfen des
Lösungsmittels, vorteilhaft unter vermindertem Druck, isoliert werden.
Werden durch die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H mit Acrylnitril die
Verbindungen der allgemeinen Formel III in Form von freien Basen — diese können durch die allgemeine Formel
IUb
Säureadditionssalze der allgemeinen Formel 11 Ia
(MIa)
NC-CH1-CH1 R
H2O
(MIb)
NC-CH2-CH2 R
worin R die obige Bedeutung hat, gekennzeichnet werden — erhalten, so können diese gewünschtenfalls
durch Umsetzen mit einer Säure in die entsprechenden worin R und X' die obigen Bedeutungen haben,
übergeführt werden. Als Säuren können zu diesem Zweck z. B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Phosphorsäure, organische
Ii Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure oder Benzoesäure, Alkylsulfonsäuren, wie
Methansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden.
:o Die Salzbildung wird vorteilhaft in einem inerten
Lösungsmittel, zweckmäßig in einem aliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol durchgeführt, und zwar so,
daß man die Base der allgemeinen Formel IlIb im erwähnten Lösungsmittel löst und dann mit einer
>■■> solchen Menge der entsprechenden Säure versetzt, daß
das Gemisch schwach angesäuert wird (bis zu einem pH-Wert von etwa 6). Das sich ausscheidende Säureadditior.ssaiz
der allgemeinen Formel HIa (worin R die obige Bedeutung hat und X das Anion der einge-
JO setzten Säure vertritt) kann dann durch Filtrieren aus
dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Aus den Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel IHa können gewünschtenfalls die Basen der
allgemeinen Formel 11 Ib in einfacher Weise, durch
υ Behandeln mit einer stärkeren Base freigesetzt werden.
Als solche stärkeren Basen können z. B. anorganische Basen, wie wäßrige Lösungen von Alkalihydroxyden,
z. B. von Natriumhydroxyd, verwendet werden. Das Salz der allgemeinen Formel 11 Ia wird zweckmäßig in
4(i Wasser suspendiert, dann wird ein inertes organisches
Lösungsmittel, z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan zugesetzt und dieses zweiphasische
Gemisch wird dann unter Rühren und Kühlen, in einer inerten Gasatmosphäre mit der Base versetzt.
4-> Die aus dem Salz der allgemeinen Formel lila freigesetzten
Basen sind meistens ölartige Substanzen, welche sich in der organischen Lösungsmittelphase ansammeln
und welche in diesem Zustand durch die allgemeine Formel HIb, worin R die obige Bedeutung hat, charakte-
V) risiert werden können. Diese ölartigen Produkte können
z. b. aus aliphatischen Alkoholen, zweckmäßig aus Methanol leicht kristallisiert werden; die so erhaltene
kristalline Base zeigt dann eine der allgemeinen Formel 11 Ib entsprechende Zusammensetzung.
γ, Die im ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen
Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III können gewünschtenfalls durch
an sich bekannte Reinigungsoperationen, z. B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Als Lösungs-
ho mittel können für diesen Zweck z. B. aliphatische
Alkohole, wie Methanol, oder Äthanol, Ketone, wie Aceton, aliphatische Ester, besonders Alkancarbonsäureester,
wie Äthylacetat, ferner Acetonitril oder Gemische solcher Lösungsmittel, wie Äthylacetat-
b5 Äther-Gemische verwendet werden. Im Rahmen des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist aber eine solche Reinigung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III nicht erforderlich, dieses Zwischermrodukt
kann zweckmäßig in roher Form weiter umgesetzt werden.
Im zweiten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel III sowohl als freie Basen der allgemeinen Formel IHb, als auch in der Form von
Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel IHa eingesetzt werden.
Die partielle Reduktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III gemäß der Verfahrensweise b)
wird mit chemischen Reduktionsmitteln oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt.
Unter den chemischen Reduktionsmitteln sind für diesen Zweck besonders die komplexen Metallhydride,
in erster Linie die komplexen Borhydride, z. B. Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, ferner auch
Ameisensäure geeignet Der selektive Verlauf der Reduktion kann besonders bei der Anwendung von
Borhydriden als Reduktionsmittel weitgehend gewährleistet werden. Die Reduktion mit Borhydriden wird in
inerten Lösungs- bzw. Suspendiermitteln, vorteilhaft in aliphatischen Alkoholen, wie in Methanol oder in
wäßrigem Methanol durchgeführt. Das Borhydrid wird im Überschuß, zweckmäßig in 3—lOfach, vorteilhaft in
etwa 6fach molarer Menge dem Reaktionsgemisch zugesetzt Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit
sind in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe abhängig. Im allgemeine.! arbeitet man
etwa bei 00C, wobei das Reaktionsgemisch 30 Minuten bis 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt wird.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise dieser Verfahrensweise werden die Verbindungen der aülgemeinen
Formel III (bzw. lila oder IHb) in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in einem aliphatischen
Alkohol suspendiert, die Suspension auf 00C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit dem Borhydrid,
vorteilhaft mit Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt
Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise, z. B. durch
Ansäuern, Eindampfen, Lösen des Rückstandes in Wasser, Extrahieren der alkalisch gemachten wäßrigen
Lösung mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes zur Trockne aufgearbeitet.
Außer den Borhydriden kann im erfindungsgemäßen Verfahren auch Ameisensäure als chemische Reduktionsmittel
verwendet werden. Es wird zu diesem Zweck vorteilhaft 98—100%ige Ameisensäure im
Überschuß, zweckmäßig in 2- bis 4fach molarer Menge eingesetzt, wobei der Überschuß der Ameisensäure
gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient. Die Reduktion wird unter Erwärmen, bei 80° bis 1200C, vorteilhaft bei
95° bis 1000C, 10 bis 30, vorteilhaft etwa 20 Stunden
durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die Reduktion in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. in Stickstoff- oder Argon-Atmosphäre
durchzuführen. Dann kann das Reduktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch
Verdünnen mit Wasser, Extrahieren des alkalisch gemachten wäßrigen Gemisches mit einem organischen
Lösungsmittel usw. aufgearbeitet werden.
Wird die Reduktion gemäß der Verfahrensweise b) mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt,
dann können Metalle, z. B. Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder
Wolfram sowie Oxyde und Sulfide von solchen Metallen als Katalysatoren verwendet werden. Metallkatalysatoren
können für diesen Zweck z. B. so hergestellt werden, daß man stabile OxyJe dieser Metalle unmittelbar im
Reaktionsgefäß mit Wasserstoff reduziert. Nickel und Kobalt können zweckmäßig in der Form von Raney-Metallen
als Katalysatoren eingesetzt werden. Besonders die Edelmetall-Katalysatoren werden vorteilhaft
', in fein verteilter, auf die Oberfläche von festen Trägerstoffen,
z. B. von Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkslimetallsulfaten oder -carbonaten
gefällter Form verwendet. Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt
als Lösungsmittel können z.B. Wasser, Alkohole, Äthylacetat, Dioxan und Eisessig oder auch
Gemische solcher Lösungsmittel verwendet werden; besonders aliphatische Alkohole, z. b. Methanol, haben
sich als vorteilhaft erwiesen. Wird Platinoxyd als Katalysator verwendet, so wird die Hydrierung vorteilhaft
in neutralem oder noch besser in saurem Medium durchgeführt während man mit Raney-Metall
Katalysatoren zweckmäßig in neutralem oder alkalischem Medium hydriert. Die Reaktionsbedingungen
können entsprechend den Ausgangsverbindungen gewählt werden; im allgemeinen kann man aber vorteilhaft
bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck arbeiten. Die Wasserstoffaufnahme ist etwa in
10 Minuten bis 5 Stunden beendet Das Reaktionsgemisch wird dann in üblicher Weise, durch Abfiltrieren
des Katalysators und Eindampfen des Filtrats aufgearbeitet.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der Reduktion durch katalytische Hydrierung wird der
3d Katalysator, zweckmäßig Palladium/Aktivkohle mit
Wasser, dann mit dem als Reaktionsmedium der Hydrierung zu verwendenden Lösungsmittel gewaschen, anschließend
vorhydriert und dann wird die Lösung der zu reduzierenden Verbindung der allgemeinen Formel III
J5 in dem erwähnten Lösungsmittel zugesetzt; die Hydrierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur, unter
atmosphärischem Druck, bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme durchgeführt.
Bei dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird
•to das Produkt der allgemeinen Formel Il im allgemeinen
in kristalliner Form erhalten. In einigen Fällen ist das Produkt pulverförmig, kann aber aus den üblichen
Lösungsmitteln, z. B. aus aliphatischen Alkoholen, zweckmäßig aus Methanol leicht umkristallisiert
a 5 werden.
Im letzten Reaktionsschritt der erfindungsgemäßen Verfahrensweise b) werden dann die in der beschriebenen
Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder die in üblicher Weise herstellbaren
Salze davon durch weitere Reduktion zu den entsprechenden Endprodukten der allgemeinen Formel
I reduziert. Für diese weitere Reduktion werden chemische Reduktionsmittel, z. B. komplexe Metallhydride,
besonders Borhydride, wie Natriumborhydrid verwendet, wobei man in Gegenwart eines Katalysators arbeitet.
Als Katalysatoren können auch hier dieselben Katalysatoren verwendet werden, welche oben als für
die katalytische Hydrierung geeignete Katalysatoren erwähnt wurden, besonders Raney-Nickel hat sich
als für diesen Zweck geeignet erwiesen. Die Reduktion kann in neutralem, oder vorteilhafter in alkalischem
Medium, bei Temperaturen zwischen etwa 30°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt
werden. Als Reaktionsmedium können inerte Lösungs-
b5 bzw. Suspendiermittel, z.B. aliphatische Alkohole, wie
Methanol oder wäßriges Methanol verwendet werden. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen,
Reduktionsmitteln und der Reaktions-
temperatur etwa 1 bis 10 Stunden betragen.
Bei der Durchführung dieser Reduktion wird zweckmäßig
so gearbeitet, daß man die :iu reduzierende
Verbindung der allgemeinen Formel IV in dem als Reaktionsmedium zu verwendenden Lösungsmittel löst,
den Katalysator zusetzt und das Gemisch erwärmt; das chemische Reduktionsmittel wird in einer verdünnten
wäßrigen Alkalilösung suspendiert und diese Suspension dem obigen erwärmten Gemisch zugesetzt. Um die
Reduktion zu vervollständigen, kann es zweckmäßig sein, das Gemisch eine Zeitlang zu kochen, dann erforderlichenfalls
weitere Portionen des Katalysators und des Reduktionsmittels zuzusetzen und das Gemisch
noch eine Zeitlang zu kochen.
Das Reaktionsgemisch wird dann in an sich bekannter Weise, ζ. B. durch Abfilirieren des Katalysators und
Eindampfen des Filtrats aufgearbeitet. Das Produkt wird in den meisten Fällen unmittelbar in kristalliner
Form erhalten, wenn man aber zunächst ein öliges Produkt erhält, kann dieses aus geeigneten Lösungsmitteln
leicht kristallisiert werden.
Nach der Verfahrensweise a) kann man das oben beschriebene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
III auch unmittelbar, unter gleichzeitiger Sättigung der Doppelbindung und Reduzierung der Cyangruppe zur
Aminogruppe in das Endprodukt der allgemeinen Formel I überführen. Für diesen Zweck werden ebenfalls
chemische Reduktionsmittel, wie komplexe Metallhydride, vorteilhaft Natriumborhydrid in Gegenwart
von Hydrierungskatalysatoren, vorteilhaft von Raney-Nickel verwendet. Im übrigen wird die Reduktion in
ähnlicher Weise durchgeführt, wie es oben, bei der Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV
beschrieben wurde, nun wird in diesem Fall der Katalysator in etwas größeren Mengen eingesetzt. Das
Aufarbeiten des Reaktionsgemisches geschieht ebenfalls in der schon beschriebenen Weise.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Zwischenprodukte der
allgemeinen Formeln HI und IV jeweils aus dem Reaktionsgemisch isolieren und gewünschtenfalls vor
der Weiterverarbeitung noch einer Reinigungsoperation unterwerfen, man kann aber die erwähnten
Zwischenprodukte auch unmittelbar in situ, im Herstellungsreaktionsgemisch
— gegebenenfalls nach Austausch des Lösungsmitteis bzw. des Reaktionsmediums
— im nächsten Reaktionsschritt weiter reagieren lassen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch
Umsetzen mit entsprechenden Säuren zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umgesetzt werden.
Für diesen Zweck können sowohl anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoff,
Phosphorsäure, wie auch organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie Essigsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure,
ferner Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure verwendet
werden.
Die Salzbildung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in einem aliphatischen
Alkohol, wie z. B. Methanol, vorgenommen. Die Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel
gelöst und die Lösung mit der entsprechenden Säure versetzt, bis die Reaktion schwach sauer ist (etwa pH-Wert
6). Anschließend wird das auf diese Weise gebildete Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I
aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Aus den obenge nannten Säureadditionssalzen können die Verbindun
gen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls auf ein fache Weise, mittels einer Base, freigesetzt werden.
ri Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bei ihrer Herstellung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahrer fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ah Racemate an. Das erfindungsgemäße Verfahren er-
ri Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bei ihrer Herstellung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahrer fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ah Racemate an. Das erfindungsgemäße Verfahren er-
ίο streckt sich auch auf die Trennung der optischer
Antipoden. Die Racemattrennung kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsprozessen, zum Beispie! einer Umkristailisation, unter
zogen werden. Als Lösungsmittel für die Umkristallisation sind Gemische von einem aliphatischen Alkohol
z. B. Methanol und von einem Äther, z. B. Diäthyläthei am besten geeignet.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute
und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute
Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und die Lage der infrarot-spektroskopisch bestimmten Banden
der charakteristischen Gruppen sowie die Kernresonanzspektren sind eindeutige Beweise für die Identität
der hergestellten Verbindungen mit den in den Formel-
jo zeichnungen dargestellten Strukturen.
Wie an narkotisierten Hunden nachgewiesen werden konnte, verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen
über eine beträchtliche gefäßerweiternde Wirkung Diese zeigt sich hauptsächlich in einer bedeutender
Steigerung der Durchblutung der Gliedmaßen oder in einer sich auf den ganzen Körper erstreckenden
hauptsächlich aber auf die Eingeweideorgane lokalisierten Blutgefäßerweiterung, durch welche ein bedeutender
und dauernder Abfall des Blutdruckes verursach!
wird.
Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Hunden vorgenommen. Zur Narkotisierung wurde das
Urethan eines Kondensationsproduktes aus Chloralhydrat und Glukose verwendet. Die Durchblutung dei
Gliedmaßen wurde an der Arteria femoralis gemessen, Für die Durchblutung des Gehirns wurden die durch
Messungen der Strömung in der Arteria carotis interna erhaltenen Angaben herangezogen. Der Kreislauf
widerstand der Gefäße wurde aus den entsprechende!
so Angaben des Blutdruckes und der Durchblutung berechnet.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Die
auftretenden Veränderungen wurden prozentual ausgewertet und die Durchschnittswerte der von 6 Tieren
erhaltenen Daten in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Als Vergleichsgrundlage ist in der Tabelle ferner die Wirkung des strukturell ähnlichen und bisher für die
wirksamste Verbindung gehaltenen Apovincaminsäure-
bo äthylesters (HU 163 434) angegeben.
In der Tabelle werden folgende Abkürzungen ver wendet:
1 Durchblutung der Gliedmaßen,
2 Kreislaufwiderstand in den Gliedmaßen,
3 Durchblutung des Gehirns,
3 Durchblutung des Gehirns,
4 Kreislaufwiderstand im Gehirn,
5 Blutdruck,
6 Herzfrequenz.
Durchschnittswerte der durch eine Dosis von 1 mg/kg i.v. verursachten Veränderungen
Substanz | 1 | + 58 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | LD50 i.v. |
+ 301,5 | an Mäusen | |||||||
mg/kg | ||||||||
A | -35 | + 16 | -20 | -28 | + 14 | 59 | ||
B | -60,3 | + 1,1 | -5,3 | -22,6 | + 6,3 | 91 |
A: Apovincaminsäureäthylester.
B: 1 -Äthyl-1 -(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
Aus den Angaben der Tabelle ist ersichtlich, daß im Vergleich zur Vergleichsxubsianz die die Durchblutung
der Extremitäten steigernde Wirkung der neuen Verbindung etwa fünfmal so groß ist.
Die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können als Wirkstoffe unter
Verwendung der in der Pharmazie üblichen nichttoxischen, für parenterale oder enterale Applikation
geeigneten festen oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat,
Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Olivenöl, ferner Gummi arabicum, Polyalkylenglykole
und Vaseline Verwendung. Die Wirkstoffe können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten, so zu
festen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, z. B. Gelatine-Hartkapseln, ferner Pillen und Suppositorien),
flüssigen (ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Gelatine-Weichkapseln, ölige
oder wäßrige Injektionslösungen oder -suspensionen) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes
kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, vorzugsweise werden pro Einheit 25 mg—Ig festes
Trägermaterial verwendet. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, wie zum
Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Benetzungsund Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen
Druckes, Puffer, Geschmacksmittel und Duftstoffe enthalten.
Die Präparate werden zweckmäßig in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Applikationsart
entsprechen. Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Zu diesen gehört zum
Beispiel das Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der einzelnen Bestandteile. Die Präparate können
ferner den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, zum Beispiel der Sterilisation, unterzogen
werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
A) 1 -Äthyl-1 -(2-cyanäthyl)-l ,23,4,6,7-hexahydroindolo[23-a]chinolizin
(Betain-Struktur)
10 g (28,5 mMol) l-Äthyl-23,4,6,7,12-hexahydroindolo[23-a]chinolizinium-perchlorat
werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, dann läßt man unter ständigem
Rühren in Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2n-Natriumhydroxydlösung zufließen.
Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels läßt man 10 ml (42 mMol) frisch destil-
45
r>0
55
60 liertes Acrylnitril zufließen, dann spült man das Gemisch
mit Argon durch und läßt es bei Raumtemperatur stehen. Nach 2 Tagen wird die Lösung, deren Farbe sich
inzwischen stark vertieft hat, in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei höchstens 40 —50°C
eingedampft. Das zurückbleibende dunkelrote öl wird mit 5 ml Methanol verrieben, worauf es sofort zu
orangegelben Kristallen zerfällt, welche dann abgesaugt werden. Die erhaltenen 8,10 g Kristalle werden aus der
15fachen Menge Methanol umkristallisiert und so werden 7,30 g kristallines, bei 122 - 123°C schmelzendes
1 Λ-Äthyl-1 j3-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin
(79,4% der Theorie) erhalten.
Analyse für C2OH2]NjH2O (M = 323,42):
C 74,27, H 7,79, N 12,99%;
C 74,05, H 7,87, N 12,92%.
C 74,05, H 7,87, N 12,92%.
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
IR-Spektrum (in KBr):
2280cm-' (-CN)
1662 cm-1 und
1608 cm1 ( C = N" )
2280cm-' (-CN)
1662 cm-1 und
1608 cm1 ( C = N" )
UV-Spektrum (in Methanol):
Amiix: 242 nm (log ε = 4,0026),
254 nm (log ε = 3,9777),
362 nm (log ε=4,3944).
254 nm (log ε = 3,9777),
362 nm (log ε=4,3944).
B) 1Λ-Ä thy 1-1 j3-(3-aminopropy I)-1,2,3,4,6,7,12,12b0-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
2,0 g (6,2OmMoI) l«-Athyl-lj3-(2-cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin
werden in 100 ml Methanol gelöst und es werden 2 g mit Wasser und dann mit Methanol gründlich gewaschener Raney-Nickel-Katalysator
zugesetzt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren auf 48—500C erwärmt und bei
dieser Temperatur mit der Suspension von 2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid in 8 ml 8 normaler wäßriger
Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt und dann drei Stunden
unter Rückfluß gekocht Das Reaktionsgemisch wird dann bis etwa 5O0C abgekühlt und mit weiteren
2 g in obiger Weise vorbehandeltem Raney-Nickel-Katalysator und mit der Suspension von weiteren
2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid in 8 ml 8 normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach dem
Aufhören des anfangs eintretenden Brausens wird das Gemisch weitere drei Stunden lang unter Rückfluß
gekocht Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, der Katalysator mit Methanol
nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft Das verbleibende öl wird in wenig Methanol
gelöst, die Lösung mit einer gesättigten methanolischen Salzsäurelösung schwach angesäuert und das Hydro-
ii
chlorid des Produkts durch die Zugabe von Äther gefällt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt und das
erhaltene, 2,20 g wiegende Salz wird aus dem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden auf
diese Weise 1,85 g 1 «-Äthyl-10-(3-aminopropyl)-1,2,3,4,
6,7,12,12b/?-octahydroindolo[2,3-«]chinolizindinydrochlorid
(77,8% der Theorie) in Form von weißen, bei 248—2510C schmelzenden Kristallen erhalten.
Analyse für C20HmNi · 2 HCI (M =384,38):
Berechnet: C 62,48, H 8,12, N 10,93%;
gefunden: C 62,22, H 7,80, N 10,71%.
gefunden: C 62,22, H 7,80, N 10,71%.
IR-Spektrum (in KBr): 3305-3410cm->
(Indol-NH-)·
A1)I «-Äthyl-1 jS-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj9-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich
gewaschen und dann in wenig Methanol vorhydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme läßt man
die Lösung von 1,50 g (4,64 mMol) 1-Äthyl-l-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin
(hergestellt nach Beispiel 1, Stufe A) in 150 ml Methanol zufließen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur,
unter atmosphärischem Druck hydriert; die berechnete Menge Wasserstoff (110 ml) wird in 15 Minuten aufgenommen.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol
nachgewaschen, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene feste rohe Produkt
(1,35 g) wird aus der 20fachen Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 g
kristallines, bei 228-229°C schmelzendes la-Äthyl-10-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin
(84,8% der Theorie) erhalten.
Analyse für C20H25Nj (M =307,42):
Berechnet: C 78,13, H 8,20, N 13,67%;
gefunden: C 78,36, H 8,39, N 13,38%.
gefunden: C 78,36, H 8,39, N 13,38%.
IR-Spektrum (in KBr):
3370 cm-1 (lndo!-N H-)
2248cm-' (-CN)
3370 cm-1 (lndo!-N H-)
2248cm-' (-CN)
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
τ: 2,09 (IH, Indol -NH-)
τ: 2,38-2.91 (4H, aromat H)
r: 6,58 (IH, anell. H)
r: 9,13 (3H, -CHj).
τ: 2,09 (IH, Indol -NH-)
τ: 2,38-2.91 (4H, aromat H)
r: 6,58 (IH, anell. H)
r: 9,13 (3H, -CHj).
A2) Die Suspension von 1,50 g (4,64 mMoi) 1-Äthyl-
1 -(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo-[2,3-a]chinolizin
in 100 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt und unter ständigem Rühren bei dieser Temperatur
mit 1,0 g (26,5 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt Nach Beendigung der Zugabe wird
das Gemisch noch eine Stunde weitergerührt, dann mit 5normaler Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert.
Die saure Lösung wird in Vakuum auf 10 ml Volumen eingedampft, die verbleibende Suspension mit
destilliertem Wasser verdünnt, mit 40%iger Natronlauge unter Kühlen stark (bis pH = 10—11) alkalisch gemacht
■"> und mit 20, 10 und wieder 10 ml Dichloräthan dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft; der feste Rückstand wird
aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese
H) Weise 1,20g l«-Äthyl-1j3-2(cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7,-I2,12bi?-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
(84,8% der Theorie) in der Form eines bei 228-229° C schmelzenden kristallinen Pulvers erhalten, dessen Eigenschaften
mit denen des nach Abs. Ai hergestellten Produkts
r> übereinstimmen.
Aj) 12,0g(37,2 mMol) 1-Äthyl-1-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,-6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin
werden in 4,75 ml (5,78 g, 125 mMol) 98- 100%iger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird in Argon-Atmosphäre 20 Stunden
-Ό bei 95— 100°C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion
wird die saure Lösung mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt und unter Kühlen durch Zugabe von 40%iger
Natronlauge bis pH = 10-11 alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wird mit 50,30 bzw. 20 ml Dichloräthan
-T> dreimal extrahiert, die organischen Phasen werden
vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels
wird das Filtrat im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende feste Produkt wird aus Methanol um-
«ι kristallisiert. Es werden auf diese Weise 9,05 g kristallines,
bei 227—229°C schmelzendes !«-Äthyl-ljJ-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin
(79,2% der Theorie) erhalten. Sämtliche Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen der
)> unter Ai beschriebenen Verbindung überein.
B) 3,10g (10,1 mMol) l«-Äthyl-1j3-(2-cyanäthy!)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
werden in 250 ml Methanol gelöst, die Lösung wird bei 48 bis 50° C mit 2 g vorher mit Wasser, dann mit Methanol
gewaschenem Raney-Nickel-Katalysator versetzt. Zu dieser Suspension läßt man die Suspension von 0,50 g
(16,3 mMol) Natriumborhydrid in 2 ml 8 normaler wäßriger Natronlauge zufließen. Es fängt gleich ein
Brausen an, welches nach der Beendigung der Zugabe
4") noch etwa 30 Minuten dauert. Dann werden noch 2 g
in obiger Weise vorbehandeltes Raney-Nickel und die Suspension von 0,50 g (16,3 mMol) Natriumborhydrid in
2 ml 8 normaler wäßriger Natronlauge zugesetzt. Nach dem Aufhören des Brausens wird das Reaktionsgemisch
r>o 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Beendigung
der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe öl wird
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Es werden 3,20 g weißes kristallines 1 «-Äthyl-lj3-(3-
aminopropyl)-1,23,4,6,7,12,12bj?-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-dihydrochlorid
(83,5% der Theorie) erhalten; das bei 249—251°C schmelzende Salz zeigt die
gleichen Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 1,
bo Stufe B.
Claims (3)
1. 1,1-Disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]-chinolizine
der allgemeinen Formel I
(D
H,N—CH,-CH,-CH, R
worin R eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie Salze und optisch aktive Isomere dieser Verbindungen.
2. 1 -Äthyl-1 -(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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