DE2551952B2 - 1,1-Disubstituierte Octahydroindolo [23-a] chinolizine - Google Patents

1,1-Disubstituierte Octahydroindolo [23-a] chinolizine

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DE2551952B2
DE2551952B2 DE2551952A DE2551952A DE2551952B2 DE 2551952 B2 DE2551952 B2 DE 2551952B2 DE 2551952 A DE2551952 A DE 2551952A DE 2551952 A DE2551952 A DE 2551952A DE 2551952 B2 DE2551952 B2 DE 2551952B2
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    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description

(II)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit Acrylnitril umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II!
(Ill)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, A für Wasserstoff und B für das Anion X° eines Säurerestes oder A für ein Elektronenpaar und B für H2O stehen, entweder
a) unter Erwärmen mit chemischen Reduktionsmitteln in Gegenwart von Katalysatoren zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert oder
b) zuerst mit chemischen Reduktionsmitteln oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff partiell zur Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
NC-CH, -CH, R
worin R die obige Bedeutung hat, hydriert, und
dann die Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Erwärmen mit chemischen Reduktionsmitteln in Gegenwart von Katalysatoren reduziert
und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in die optischen Antipoden zerlegt und/oder eine erhaltene optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel I racemisiert und/oder gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt und/oder die Base der allgemeinen Formel I aus einem erhaltenen Säureadditionssalz freisetzt. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Unter den in der 1-Stellung zweifach substituierten Indolochinolizidinen gibt es zahlreiche therapeutisch wertvolle Verbindungen, wie z. B. das Vincamin und dessen Derivate. Derartige disubstituierte Derivate wurden z. B. von E. Wenkert und Mitarbeitern, Journ. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) und von Szäntay, Szabo und Kaiaus: Tetrahedron Letters, 1973, 191, hergestellt und beschrieben; in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe eine Aminoäthylgruppe enthaltende 1-disubstituierte lndolo-chinolizidine waren aber bisher nicht bekannt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann die Alkylgruppe R z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-, Butyl-, Amyl-, Isoamyl- oder Hexylgruppe, bevorzugt aber die Äthylgruppe sein.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il können z.B. nach E. Wenkert (Journ. Am. Chem. Soc. 87,1580 [1965]) derart hergestellt werden, daß man den aus Malonester herstellbaren Äthyl-y-brompropylmalonsäure-diäthylester durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure hydrolysiert und decarboxyliert, die erhaltene 2-Äthyl-5-bromvaleriansäure mit Diazomethan verestert, den erhaltenen Methylester mit Tryptamin kondensiert, das so erhaltene 1-(3-lndolyläthyl)-3-äthyl-piperidin-2-on mit Phosphoroxychlorid behandelt und gcwünschtenfalls aus dem erhaltenen Salz die Verbindung der allgemeinen Formel Il freisetzt. Dieselben Verbindungen der allgemeinen Formel Il können aber auch aus «-Alkyl-o-hydroxypentanoyltryptamiden durch Umsetzen mit Phosphoroxychlorid und gewünschtenfalls Freisetzen der Base aus dem erhaltenen Salz hergestellt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il zweckmäßig in der Form von Salzen, besonders von Säureadditionssalzen eingesetzt. Unter den Säureadditionssalzen werden besonders die Perhalogenate, z. B. die Perchlorate und Perbromate für diesen Zweck bevorzugt. Aus den in der Form von Säureadditionssalzen
eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H werden dann vor der Reaktion mit Acrylnitril, zweckmäßig in situ im Reaktionsgemisch, die Basen der allgemeinen Formel II durch Behandeln mit einer stärkeren Base, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, freigesetzt und die so erhaltene freie Base der allgemeinen Formel IV wird dann mit dem Acrylnitril in Reaktion gebracht Die zum Freisetzen der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzte stärkere Base wird zweckmäßig in einem etwa 20—40%igen Überschuß verwendet und die Freisetzung in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorrr.ethan, 1,2-Dichloräthan oder Trichloräthylen, durchgeführt Die Freisetzung der Base kann zweckmäßig in einer inerten Gasatmosphäre, vorteilhaft in Stickstoff oder Argon-Atmosphäre erfolgen. Da diese Reaktion in einem zweiphasigen Reaktionsgemisch durchgeführt wird, ist es zweckmäßig, unter ständigem Rühren zu arbeiten. So wird die Base schon in kurzer Zeit, nach 5 bis 20 Minuten Rühren freigesetzt. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen schwanken, vorteilhaft kann man aber bei Raumtemperatur arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion werden die Phasen getrennt und die organische Phase getrocknet.
Diese getrocknete organische Phase wird dann mit dem Acrylnitril versetzt. Das Acrylnitril wird zweckmäßig im Überschuß, etwa in 2- bis 8fach, vorteilhaft in 5fach molarer Menge eingesetzt, für 1 Mol des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel Il berechnet. Die Reaktionszeit und die Temperatur sind bei dieser Reaktion nicht von ausschlaggebender Bedeutung; zweckmäßig arbeitet man bei Raumtemperatur und läßt das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 1 bis 4 Tage lang stehen. Das Acrylnitril wird zu dieser Reaktion zweckmäßig in frisch destilliertem Zustand eingesetzt.
Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kann in der üblichen Weise erfolgen; wird z. B. das Gemisch nach Beendigung der Reaktion in Form einer klaren Lösung erhalten, so kann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels, vorteilhaft unter vermindertem Druck, isoliert werden.
Werden durch die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H mit Acrylnitril die Verbindungen der allgemeinen Formel III in Form von freien Basen — diese können durch die allgemeine Formel IUb
Säureadditionssalze der allgemeinen Formel 11 Ia
(MIa)
NC-CH1-CH1 R
H2O
(MIb)
NC-CH2-CH2 R
worin R die obige Bedeutung hat, gekennzeichnet werden — erhalten, so können diese gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einer Säure in die entsprechenden worin R und X' die obigen Bedeutungen haben, übergeführt werden. Als Säuren können zu diesem Zweck z. B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, organische
Ii Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure oder Benzoesäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, verwendet werden.
:o Die Salzbildung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in einem aliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol durchgeführt, und zwar so, daß man die Base der allgemeinen Formel IlIb im erwähnten Lösungsmittel löst und dann mit einer
>■■> solchen Menge der entsprechenden Säure versetzt, daß das Gemisch schwach angesäuert wird (bis zu einem pH-Wert von etwa 6). Das sich ausscheidende Säureadditior.ssaiz der allgemeinen Formel HIa (worin R die obige Bedeutung hat und X das Anion der einge-
JO setzten Säure vertritt) kann dann durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Aus den Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel IHa können gewünschtenfalls die Basen der allgemeinen Formel 11 Ib in einfacher Weise, durch
υ Behandeln mit einer stärkeren Base freigesetzt werden. Als solche stärkeren Basen können z. B. anorganische Basen, wie wäßrige Lösungen von Alkalihydroxyden, z. B. von Natriumhydroxyd, verwendet werden. Das Salz der allgemeinen Formel 11 Ia wird zweckmäßig in
4(i Wasser suspendiert, dann wird ein inertes organisches Lösungsmittel, z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan zugesetzt und dieses zweiphasische Gemisch wird dann unter Rühren und Kühlen, in einer inerten Gasatmosphäre mit der Base versetzt.
4-> Die aus dem Salz der allgemeinen Formel lila freigesetzten Basen sind meistens ölartige Substanzen, welche sich in der organischen Lösungsmittelphase ansammeln und welche in diesem Zustand durch die allgemeine Formel HIb, worin R die obige Bedeutung hat, charakte-
V) risiert werden können. Diese ölartigen Produkte können z. b. aus aliphatischen Alkoholen, zweckmäßig aus Methanol leicht kristallisiert werden; die so erhaltene kristalline Base zeigt dann eine der allgemeinen Formel 11 Ib entsprechende Zusammensetzung.
γ, Die im ersten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III können gewünschtenfalls durch an sich bekannte Reinigungsoperationen, z. B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. Als Lösungs-
ho mittel können für diesen Zweck z. B. aliphatische Alkohole, wie Methanol, oder Äthanol, Ketone, wie Aceton, aliphatische Ester, besonders Alkancarbonsäureester, wie Äthylacetat, ferner Acetonitril oder Gemische solcher Lösungsmittel, wie Äthylacetat-
b5 Äther-Gemische verwendet werden. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist aber eine solche Reinigung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III nicht erforderlich, dieses Zwischermrodukt
kann zweckmäßig in roher Form weiter umgesetzt werden.
Im zweiten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III sowohl als freie Basen der allgemeinen Formel IHb, als auch in der Form von Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel IHa eingesetzt werden.
Die partielle Reduktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III gemäß der Verfahrensweise b) wird mit chemischen Reduktionsmitteln oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt.
Unter den chemischen Reduktionsmitteln sind für diesen Zweck besonders die komplexen Metallhydride, in erster Linie die komplexen Borhydride, z. B. Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, ferner auch Ameisensäure geeignet Der selektive Verlauf der Reduktion kann besonders bei der Anwendung von Borhydriden als Reduktionsmittel weitgehend gewährleistet werden. Die Reduktion mit Borhydriden wird in inerten Lösungs- bzw. Suspendiermitteln, vorteilhaft in aliphatischen Alkoholen, wie in Methanol oder in wäßrigem Methanol durchgeführt. Das Borhydrid wird im Überschuß, zweckmäßig in 3—lOfach, vorteilhaft in etwa 6fach molarer Menge dem Reaktionsgemisch zugesetzt Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe abhängig. Im allgemeine.! arbeitet man etwa bei 00C, wobei das Reaktionsgemisch 30 Minuten bis 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt wird.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise dieser Verfahrensweise werden die Verbindungen der aülgemeinen Formel III (bzw. lila oder IHb) in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in einem aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf 00C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit dem Borhydrid, vorteilhaft mit Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt
Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise, z. B. durch Ansäuern, Eindampfen, Lösen des Rückstandes in Wasser, Extrahieren der alkalisch gemachten wäßrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes zur Trockne aufgearbeitet.
Außer den Borhydriden kann im erfindungsgemäßen Verfahren auch Ameisensäure als chemische Reduktionsmittel verwendet werden. Es wird zu diesem Zweck vorteilhaft 98—100%ige Ameisensäure im Überschuß, zweckmäßig in 2- bis 4fach molarer Menge eingesetzt, wobei der Überschuß der Ameisensäure gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient. Die Reduktion wird unter Erwärmen, bei 80° bis 1200C, vorteilhaft bei 95° bis 1000C, 10 bis 30, vorteilhaft etwa 20 Stunden durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die Reduktion in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. in Stickstoff- oder Argon-Atmosphäre durchzuführen. Dann kann das Reduktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, Extrahieren des alkalisch gemachten wäßrigen Gemisches mit einem organischen Lösungsmittel usw. aufgearbeitet werden.
Wird die Reduktion gemäß der Verfahrensweise b) mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, dann können Metalle, z. B. Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram sowie Oxyde und Sulfide von solchen Metallen als Katalysatoren verwendet werden. Metallkatalysatoren können für diesen Zweck z. B. so hergestellt werden, daß man stabile OxyJe dieser Metalle unmittelbar im Reaktionsgefäß mit Wasserstoff reduziert. Nickel und Kobalt können zweckmäßig in der Form von Raney-Metallen als Katalysatoren eingesetzt werden. Besonders die Edelmetall-Katalysatoren werden vorteilhaft ', in fein verteilter, auf die Oberfläche von festen Trägerstoffen, z. B. von Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkslimetallsulfaten oder -carbonaten gefällter Form verwendet. Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt als Lösungsmittel können z.B. Wasser, Alkohole, Äthylacetat, Dioxan und Eisessig oder auch Gemische solcher Lösungsmittel verwendet werden; besonders aliphatische Alkohole, z. b. Methanol, haben sich als vorteilhaft erwiesen. Wird Platinoxyd als Katalysator verwendet, so wird die Hydrierung vorteilhaft in neutralem oder noch besser in saurem Medium durchgeführt während man mit Raney-Metall Katalysatoren zweckmäßig in neutralem oder alkalischem Medium hydriert. Die Reaktionsbedingungen können entsprechend den Ausgangsverbindungen gewählt werden; im allgemeinen kann man aber vorteilhaft bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck arbeiten. Die Wasserstoffaufnahme ist etwa in 10 Minuten bis 5 Stunden beendet Das Reaktionsgemisch wird dann in üblicher Weise, durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats aufgearbeitet.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der Reduktion durch katalytische Hydrierung wird der
3d Katalysator, zweckmäßig Palladium/Aktivkohle mit Wasser, dann mit dem als Reaktionsmedium der Hydrierung zu verwendenden Lösungsmittel gewaschen, anschließend vorhydriert und dann wird die Lösung der zu reduzierenden Verbindung der allgemeinen Formel III
J5 in dem erwähnten Lösungsmittel zugesetzt; die Hydrierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur, unter atmosphärischem Druck, bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme durchgeführt.
Bei dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird
•to das Produkt der allgemeinen Formel Il im allgemeinen in kristalliner Form erhalten. In einigen Fällen ist das Produkt pulverförmig, kann aber aus den üblichen Lösungsmitteln, z. B. aus aliphatischen Alkoholen, zweckmäßig aus Methanol leicht umkristallisiert
a 5 werden.
Im letzten Reaktionsschritt der erfindungsgemäßen Verfahrensweise b) werden dann die in der beschriebenen Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder die in üblicher Weise herstellbaren Salze davon durch weitere Reduktion zu den entsprechenden Endprodukten der allgemeinen Formel I reduziert. Für diese weitere Reduktion werden chemische Reduktionsmittel, z. B. komplexe Metallhydride, besonders Borhydride, wie Natriumborhydrid verwendet, wobei man in Gegenwart eines Katalysators arbeitet. Als Katalysatoren können auch hier dieselben Katalysatoren verwendet werden, welche oben als für die katalytische Hydrierung geeignete Katalysatoren erwähnt wurden, besonders Raney-Nickel hat sich als für diesen Zweck geeignet erwiesen. Die Reduktion kann in neutralem, oder vorteilhafter in alkalischem Medium, bei Temperaturen zwischen etwa 30°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte Lösungs-
b5 bzw. Suspendiermittel, z.B. aliphatische Alkohole, wie Methanol oder wäßriges Methanol verwendet werden. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, Reduktionsmitteln und der Reaktions-
temperatur etwa 1 bis 10 Stunden betragen.
Bei der Durchführung dieser Reduktion wird zweckmäßig so gearbeitet, daß man die :iu reduzierende Verbindung der allgemeinen Formel IV in dem als Reaktionsmedium zu verwendenden Lösungsmittel löst, den Katalysator zusetzt und das Gemisch erwärmt; das chemische Reduktionsmittel wird in einer verdünnten wäßrigen Alkalilösung suspendiert und diese Suspension dem obigen erwärmten Gemisch zugesetzt. Um die Reduktion zu vervollständigen, kann es zweckmäßig sein, das Gemisch eine Zeitlang zu kochen, dann erforderlichenfalls weitere Portionen des Katalysators und des Reduktionsmittels zuzusetzen und das Gemisch noch eine Zeitlang zu kochen.
Das Reaktionsgemisch wird dann in an sich bekannter Weise, ζ. B. durch Abfilirieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats aufgearbeitet. Das Produkt wird in den meisten Fällen unmittelbar in kristalliner Form erhalten, wenn man aber zunächst ein öliges Produkt erhält, kann dieses aus geeigneten Lösungsmitteln leicht kristallisiert werden.
Nach der Verfahrensweise a) kann man das oben beschriebene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III auch unmittelbar, unter gleichzeitiger Sättigung der Doppelbindung und Reduzierung der Cyangruppe zur Aminogruppe in das Endprodukt der allgemeinen Formel I überführen. Für diesen Zweck werden ebenfalls chemische Reduktionsmittel, wie komplexe Metallhydride, vorteilhaft Natriumborhydrid in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, vorteilhaft von Raney-Nickel verwendet. Im übrigen wird die Reduktion in ähnlicher Weise durchgeführt, wie es oben, bei der Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV beschrieben wurde, nun wird in diesem Fall der Katalysator in etwas größeren Mengen eingesetzt. Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches geschieht ebenfalls in der schon beschriebenen Weise.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln HI und IV jeweils aus dem Reaktionsgemisch isolieren und gewünschtenfalls vor der Weiterverarbeitung noch einer Reinigungsoperation unterwerfen, man kann aber die erwähnten Zwischenprodukte auch unmittelbar in situ, im Herstellungsreaktionsgemisch — gegebenenfalls nach Austausch des Lösungsmitteis bzw. des Reaktionsmediums — im nächsten Reaktionsschritt weiter reagieren lassen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch Umsetzen mit entsprechenden Säuren zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umgesetzt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoff, Phosphorsäure, wie auch organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, ferner Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
Die Salzbildung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in einem aliphatischen Alkohol, wie z. B. Methanol, vorgenommen. Die Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit der entsprechenden Säure versetzt, bis die Reaktion schwach sauer ist (etwa pH-Wert 6). Anschließend wird das auf diese Weise gebildete Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Aus den obenge nannten Säureadditionssalzen können die Verbindun gen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls auf ein fache Weise, mittels einer Base, freigesetzt werden.
ri Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bei ihrer Herstellung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahrer fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ah Racemate an. Das erfindungsgemäße Verfahren er-
ίο streckt sich auch auf die Trennung der optischer Antipoden. Die Racemattrennung kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsprozessen, zum Beispie! einer Umkristailisation, unter zogen werden. Als Lösungsmittel für die Umkristallisation sind Gemische von einem aliphatischen Alkohol z. B. Methanol und von einem Äther, z. B. Diäthyläthei am besten geeignet.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und die Lage der infrarot-spektroskopisch bestimmten Banden der charakteristischen Gruppen sowie die Kernresonanzspektren sind eindeutige Beweise für die Identität der hergestellten Verbindungen mit den in den Formel-
jo zeichnungen dargestellten Strukturen.
Wie an narkotisierten Hunden nachgewiesen werden konnte, verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine beträchtliche gefäßerweiternde Wirkung Diese zeigt sich hauptsächlich in einer bedeutender Steigerung der Durchblutung der Gliedmaßen oder in einer sich auf den ganzen Körper erstreckenden hauptsächlich aber auf die Eingeweideorgane lokalisierten Blutgefäßerweiterung, durch welche ein bedeutender und dauernder Abfall des Blutdruckes verursach!
wird.
Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Hunden vorgenommen. Zur Narkotisierung wurde das Urethan eines Kondensationsproduktes aus Chloralhydrat und Glukose verwendet. Die Durchblutung dei
Gliedmaßen wurde an der Arteria femoralis gemessen, Für die Durchblutung des Gehirns wurden die durch Messungen der Strömung in der Arteria carotis interna erhaltenen Angaben herangezogen. Der Kreislauf widerstand der Gefäße wurde aus den entsprechende!
so Angaben des Blutdruckes und der Durchblutung berechnet.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentual ausgewertet und die Durchschnittswerte der von 6 Tieren erhaltenen Daten in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Als Vergleichsgrundlage ist in der Tabelle ferner die Wirkung des strukturell ähnlichen und bisher für die wirksamste Verbindung gehaltenen Apovincaminsäure-
bo äthylesters (HU 163 434) angegeben.
In der Tabelle werden folgende Abkürzungen ver wendet:
1 Durchblutung der Gliedmaßen,
2 Kreislaufwiderstand in den Gliedmaßen,
3 Durchblutung des Gehirns,
4 Kreislaufwiderstand im Gehirn,
5 Blutdruck,
6 Herzfrequenz.
Tabelle
Durchschnittswerte der durch eine Dosis von 1 mg/kg i.v. verursachten Veränderungen
Substanz 1 + 58 2 3 4 5 6 LD50 i.v.
+ 301,5 an Mäusen
mg/kg
A -35 + 16 -20 -28 + 14 59
B -60,3 + 1,1 -5,3 -22,6 + 6,3 91
A: Apovincaminsäureäthylester.
B: 1 -Äthyl-1 -(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
Aus den Angaben der Tabelle ist ersichtlich, daß im Vergleich zur Vergleichsxubsianz die die Durchblutung der Extremitäten steigernde Wirkung der neuen Verbindung etwa fünfmal so groß ist.
Die erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können als Wirkstoffe unter Verwendung der in der Pharmazie üblichen nichttoxischen, für parenterale oder enterale Applikation geeigneten festen oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Olivenöl, ferner Gummi arabicum, Polyalkylenglykole und Vaseline Verwendung. Die Wirkstoffe können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten, so zu festen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, z. B. Gelatine-Hartkapseln, ferner Pillen und Suppositorien), flüssigen (ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Gelatine-Weichkapseln, ölige oder wäßrige Injektionslösungen oder -suspensionen) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, vorzugsweise werden pro Einheit 25 mg—Ig festes Trägermaterial verwendet. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Benetzungsund Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksmittel und Duftstoffe enthalten.
Die Präparate werden zweckmäßig in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Applikationsart entsprechen. Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Zu diesen gehört zum Beispiel das Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der einzelnen Bestandteile. Die Präparate können ferner den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, zum Beispiel der Sterilisation, unterzogen werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
A) 1 -Äthyl-1 -(2-cyanäthyl)-l ,23,4,6,7-hexahydroindolo[23-a]chinolizin (Betain-Struktur)
10 g (28,5 mMol) l-Äthyl-23,4,6,7,12-hexahydroindolo[23-a]chinolizinium-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, dann läßt man unter ständigem Rühren in Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2n-Natriumhydroxydlösung zufließen. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels läßt man 10 ml (42 mMol) frisch destil-
45
r>0
55
60 liertes Acrylnitril zufließen, dann spült man das Gemisch mit Argon durch und läßt es bei Raumtemperatur stehen. Nach 2 Tagen wird die Lösung, deren Farbe sich inzwischen stark vertieft hat, in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei höchstens 40 —50°C eingedampft. Das zurückbleibende dunkelrote öl wird mit 5 ml Methanol verrieben, worauf es sofort zu orangegelben Kristallen zerfällt, welche dann abgesaugt werden. Die erhaltenen 8,10 g Kristalle werden aus der 15fachen Menge Methanol umkristallisiert und so werden 7,30 g kristallines, bei 122 - 123°C schmelzendes 1 Λ-Äthyl-1 j3-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin (79,4% der Theorie) erhalten.
Analyse für C2OH2]NjH2O (M = 323,42):
C 74,27, H 7,79, N 12,99%;
C 74,05, H 7,87, N 12,92%.
Berechnet:
gefunden:
IR-Spektrum (in KBr):
2280cm-' (-CN)
1662 cm-1 und
1608 cm1 ( C = N" )
UV-Spektrum (in Methanol):
Amiix: 242 nm (log ε = 4,0026),
254 nm (log ε = 3,9777),
362 nm (log ε=4,3944).
B) 1Λ-Ä thy 1-1 j3-(3-aminopropy I)-1,2,3,4,6,7,12,12b0-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
2,0 g (6,2OmMoI) l«-Athyl-lj3-(2-cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 100 ml Methanol gelöst und es werden 2 g mit Wasser und dann mit Methanol gründlich gewaschener Raney-Nickel-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren auf 48—500C erwärmt und bei dieser Temperatur mit der Suspension von 2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid in 8 ml 8 normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt und dann drei Stunden unter Rückfluß gekocht Das Reaktionsgemisch wird dann bis etwa 5O0C abgekühlt und mit weiteren 2 g in obiger Weise vorbehandeltem Raney-Nickel-Katalysator und mit der Suspension von weiteren 2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid in 8 ml 8 normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach dem Aufhören des anfangs eintretenden Brausens wird das Gemisch weitere drei Stunden lang unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, der Katalysator mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft Das verbleibende öl wird in wenig Methanol gelöst, die Lösung mit einer gesättigten methanolischen Salzsäurelösung schwach angesäuert und das Hydro-
ii
chlorid des Produkts durch die Zugabe von Äther gefällt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt und das erhaltene, 2,20 g wiegende Salz wird aus dem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,85 g 1 «-Äthyl-10-(3-aminopropyl)-1,2,3,4,
6,7,12,12b/?-octahydroindolo[2,3-«]chinolizindinydrochlorid (77,8% der Theorie) in Form von weißen, bei 248—2510C schmelzenden Kristallen erhalten.
Analyse für C20HmNi · 2 HCI (M =384,38):
Berechnet: C 62,48, H 8,12, N 10,93%;
gefunden: C 62,22, H 7,80, N 10,71%.
IR-Spektrum (in KBr): 3305-3410cm-> (Indol-NH-)·
Beispiel 2
A1)I «-Äthyl-1 jS-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj9-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewaschen und dann in wenig Methanol vorhydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme läßt man die Lösung von 1,50 g (4,64 mMol) 1-Äthyl-l-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin (hergestellt nach Beispiel 1, Stufe A) in 150 ml Methanol zufließen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur, unter atmosphärischem Druck hydriert; die berechnete Menge Wasserstoff (110 ml) wird in 15 Minuten aufgenommen. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene feste rohe Produkt (1,35 g) wird aus der 20fachen Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 g kristallines, bei 228-229°C schmelzendes la-Äthyl-10-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin (84,8% der Theorie) erhalten.
Analyse für C20H25Nj (M =307,42):
Berechnet: C 78,13, H 8,20, N 13,67%;
gefunden: C 78,36, H 8,39, N 13,38%.
IR-Spektrum (in KBr):
3370 cm-1 (lndo!-N H-)
2248cm-' (-CN)
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
τ: 2,09 (IH, Indol -NH-)
τ: 2,38-2.91 (4H, aromat H)
r: 6,58 (IH, anell. H)
r: 9,13 (3H, -CHj).
A2) Die Suspension von 1,50 g (4,64 mMoi) 1-Äthyl-
1 -(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo-[2,3-a]chinolizin in 100 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt und unter ständigem Rühren bei dieser Temperatur mit 1,0 g (26,5 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde weitergerührt, dann mit 5normaler Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Die saure Lösung wird in Vakuum auf 10 ml Volumen eingedampft, die verbleibende Suspension mit destilliertem Wasser verdünnt, mit 40%iger Natronlauge unter Kühlen stark (bis pH = 10—11) alkalisch gemacht ■"> und mit 20, 10 und wieder 10 ml Dichloräthan dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft; der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese
H) Weise 1,20g l«-Äthyl-1j3-2(cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7,-I2,12bi?-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (84,8% der Theorie) in der Form eines bei 228-229° C schmelzenden kristallinen Pulvers erhalten, dessen Eigenschaften mit denen des nach Abs. Ai hergestellten Produkts
r> übereinstimmen.
Aj) 12,0g(37,2 mMol) 1-Äthyl-1-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,-6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 4,75 ml (5,78 g, 125 mMol) 98- 100%iger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird in Argon-Atmosphäre 20 Stunden
-Ό bei 95— 100°C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die saure Lösung mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt und unter Kühlen durch Zugabe von 40%iger Natronlauge bis pH = 10-11 alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wird mit 50,30 bzw. 20 ml Dichloräthan
-T> dreimal extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Filtrat im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende feste Produkt wird aus Methanol um-
«ι kristallisiert. Es werden auf diese Weise 9,05 g kristallines, bei 227—229°C schmelzendes !«-Äthyl-ljJ-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin (79,2% der Theorie) erhalten. Sämtliche Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen der
)> unter Ai beschriebenen Verbindung überein.
B) 3,10g (10,1 mMol) l«-Äthyl-1j3-(2-cyanäthy!)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 250 ml Methanol gelöst, die Lösung wird bei 48 bis 50° C mit 2 g vorher mit Wasser, dann mit Methanol gewaschenem Raney-Nickel-Katalysator versetzt. Zu dieser Suspension läßt man die Suspension von 0,50 g (16,3 mMol) Natriumborhydrid in 2 ml 8 normaler wäßriger Natronlauge zufließen. Es fängt gleich ein Brausen an, welches nach der Beendigung der Zugabe
4") noch etwa 30 Minuten dauert. Dann werden noch 2 g in obiger Weise vorbehandeltes Raney-Nickel und die Suspension von 0,50 g (16,3 mMol) Natriumborhydrid in 2 ml 8 normaler wäßriger Natronlauge zugesetzt. Nach dem Aufhören des Brausens wird das Reaktionsgemisch
r>o 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe öl wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Es werden 3,20 g weißes kristallines 1 «-Äthyl-lj3-(3-
aminopropyl)-1,23,4,6,7,12,12bj?-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-dihydrochlorid (83,5% der Theorie) erhalten; das bei 249—251°C schmelzende Salz zeigt die gleichen Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 1,
bo Stufe B.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 1,1-Disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]-chinolizine der allgemeinen Formel I
(D
H,N—CH,-CH,-CH, R
worin R eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Salze und optisch aktive Isomere dieser Verbindungen.
2. 1 -Äthyl-1 -(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA786426B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use
HU178700B (en) * 1978-02-10 1982-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines
US4353911A (en) * 1979-07-20 1982-10-12 Andre Buzas Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow
US4358452A (en) * 1980-05-09 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited N-[1,2,3,4,6,7,12,12 α-octahydro-2H-indolo(2,3α)-quinolizinyl-2β-yl]alkane and benzyl sulfonamides and anti-hypertensive use thereof
DE3320364C2 (de) * 1983-06-06 1986-11-13 Henke-Sass, Wolf Gmbh, 7200 Tuttlingen Injektionsspritze

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454583A (en) * 1965-07-19 1969-07-08 Us Health Education & Welfare Synthesis of vincamine
US3536725A (en) * 1967-11-22 1970-10-27 Miles Lab Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine
HU163143B (de) * 1971-05-07 1973-06-28
FR2179620B1 (de) * 1972-04-14 1975-12-26 Roussel Uclaf
FR2190113A5 (de) * 1972-06-19 1974-01-25 Anvar
GB1435573A (en) * 1973-05-25 1976-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Indoloquinolizines

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