CS228102B2 - Preparation of novel derivatives of indolquinolizidine - Google Patents
Preparation of novel derivatives of indolquinolizidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS228102B2 CS228102B2 CS757916A CS791675A CS228102B2 CS 228102 B2 CS228102 B2 CS 228102B2 CS 757916 A CS757916 A CS 757916A CS 791675 A CS791675 A CS 791675A CS 228102 B2 CS228102 B2 CS 228102B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- salt
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- NMDQVCDFLXXRTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,12c-octahydroindolo[3,2-a]quinolizine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN1CCCCC12 NMDQVCDFLXXRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 n- amyl Chemical group 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- ITMSAWKLJVGBIT-UHFFFAOYSA-N carbocloral Chemical compound CCOC(=O)NC(O)C(Cl)(Cl)Cl ITMSAWKLJVGBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003854 carbocloral Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- ZNJPKZMTMAYNGM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-bromopropyl)-2-ethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CCCBr)C(=O)OCC ZNJPKZMTMAYNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů indolchinolizidinu obecného vzorce I
* kde znamená R nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich solí nebo opticky aktivních izomerů.
Některé 1,1-disubstituované indolchinolizidinové sloučeniny, jako je vincamin a jeho deriváty, mají hodnotné terapeutické účinky. Způsob přípravy těchto známých indolchinolizidinů popsal E. Wenkert a kol. (J. Am. Chem. Soc. 87, 1580, 1956) a Szántay a kol (Tetrahedron Letters 1973, 191).
1,1-Disubstituované indolchinolizidiny, obsahující alkylovou skupinu a aminoalkylovou skupinu v poloze 1, však dosud nebyly popsány.
Substituent symbolu R ve významu alky* 'Шйй'·.·»· lové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku znamená například skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, iso-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.butylovou, n-amylovou, isoamylovou a hexylovou skupinu. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená ethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo opticky aktivní isomery se podle vynálezu připravují tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
ал kde R má shora uvedený význam, nebo její sůl a popřípadě se racemická sloučenina obecného vzorce I. kde R má shora uvedený význam, nebo její sůl rozštěpí nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, nebo její sůl se podrobí racemizaci a popřípadě se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, kde R má shora uvedený;
význam, převádí na svoji sůl nebo sůl racemicko nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, se převede na volnou bázi.
Redukce sloučenin obecného vzorce II se provádí chemickým redukčním činidlem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru v inertním rozpouštědle za teploty 30 °C až teploty varu reakční směsí.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové. Připravují se tak, že se částečně redukuje sloučenina obecného vzorce III
kde R má shora uvedený význam a kde znamená
B HžO nebo aniont X~ odvozený od kyseliny a v případě, že znamená aniont X, znamená
A atom vodíku a v případě, že B znamená H2O, znamená A elektronový pár, nebo její sůl.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou rovněž nové. Připravují sé tak, že ' se sloučenina obecného vzorce IV
kde . . R má shora, uvedený . význam, nebo její sůl, nechává reagovat s akrylonitrilem.
Sloučeniny obecného vzorce I se ovšem mohou připravovat i tak, že se vychází přímo ze sloučenin obecného vzorce IV nebo III a provedou se následné reakční stupně, že se tedy výchozí látky nebo . meziprodukty nechávají reagovat bez jejich izolace z reakční směsi.
Sloučeniny .obecného vzorce IV se připravují způsobem, který popsal E. Wenkert a kol. v časopise·: J. Ani. Chem.· . Soc·. 87 1580 (1965). Pódle tohoto způsobu se malonester převede na diethylethyl-y-brompropylmalonát, tato sloučenina se zhydrolyzuje a dekarboxyluje zahřátím s bromovodíkem, získaná látka se esterififkuje díazomethanem, vytvořený mrthyl-2-rthyi-5-bromvalrrát se kondenzuje s tryptaminem a výsledný l-[3-lndolylrthyl)-3-rthylpiprгidon-2 se zpracuje s chloridem fosforitým. Když je třeba, získaná . sůl se převede na volnou bázi.
Podle jiného postupu výchozí látky obecného vzorce IV se . připraví reakcí a-alkyl-á-hydroxypentanoyltryptamidu s oxychloridem fosforitým a výsledná sůl se převede na volnou bázi, když je třeba.
Sloučeniny obecného vzorce IV se používá při způsobu podle vynálezu výhodně ve formě jejich solí. Zvláště výhodné jsou odpovídající kyselé adiční soli, jako jsou perhalogenáty (například chloristany, bromistany atd.). Tyto kyselé adiční soli se přemění na volné báze před jejich reakcí s akrylonitrilem, výhodně v reakční směsi samotné, . přivedením do styku se zásadou. Toho se dosáhne zředěným vodným roztokem anorganické zásady, jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.). Zásada . se může použít vhodně v přebytku 20 až 40 % s ohledem na teoretické množství.
Báze obecného vzorce IV se . uvolňují výhodně v inertním, s vodou nem^telném organickém rozpouštědle, jako je halogenovaný . uhlovodík (např. chloroform, chlorid uhličitý, dichlormethan, l^-dichlorethan, trichlorethylen, atd.). Uvolňování báze se provádí výhodně v atmosféře inertního plynu, zejména v dusíkové nebo argonové atmosféře. Vzhledem k přítomnosti heterogenního . systému je výhodné směs promíchávat během celého postupu. Báze se uvolní po krátké době míchání, obvykle v 5 až 20 minutách. Teplota této reakce může kolísat v širokých mezích, je však výhodné provádět reakci při pokojové teplotě. Po uvolnění se organická fáze oddělí a vysuší.
Akrylonitril se přidá k vysušené organické fázi získané v předešlém stupni. Je výhodné použít přebytku, akr.ylonitrllu. . Molární .poměr .akrylonitrilů a výchozí sloučeniny obecného vzorce IV může kolísat například mezi -:1 až 8:1. Výhodný molární poměr je asi 5 : 1. Reakční teplota a doba nejsou kritické, je ovšem výhodné provádět reakci při pokojové teplotě. · Když se směs ponechá stát při pokojové teplotě, reakční doba je obvykle 1 až 4 dny. Ve výše uvedeném stupni je výhodné použít čerstvě destilovaný akrylonitril.
Získaná reakční směs se může zpracovat obvyklými způsoby, například odpařováním rozpouštědla ve vakuu.
Když výše uvedený postup poskytne sloučeninu obecného vzorce Illb
kde R představuje alkyl, může tato být převedena, když je třeba, na svou kyselou adiční sůl obecného vzorce III a
kde R а X’ mají tentýž význam jaký je uveden výše.
Pro tento účel se mohou použít například minerální kyseliny, jako jsou halogenvodíková (např. chlorovodíková kyselina, bromvodíková kyselina atd.), kyselina fosforečná atd., organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina benzoová, atd., alkylsulifonové kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina atd., alkylsulfonové kyseliny, jako je methansulfonová kyselina, nebo arylsulfonové kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina, atd.
Tvorba soli se provádí výhodně v inertním rozpouštědle, zejména v (alifatickém alkoholu, jako je methanol. Výchozí báze obecného vzorce Illb se rozpustí v příslušném rozpouštědle а к roztoku se přidává kyselina, dokud se nezíská mírně kyselé pH (asi 6). Pak se sražená sloučenina obecného vzorce lila oddělí od reakční směsi.
Kyselé adiční soli obecného vzorce lila se mohou přeměnit, když je třeba, na volné báze obecného vzorce Illb pomocí zásady. Pro tento účel se výhodně použije vodný roztok anorganické zásady, jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný). Podle výhodného provedení se sůl obecného vzorce lila suspenduje ve vodě, pak se přidá inertní organické rozpouštědlo, jako je halogenovaný uhlovodík (například dichlormeithan), do suspenze a na získanou směs se působí zásadou za stálého míchání a chlazení v atmosféře inertního plynu. Báze se oddělí většinou v olejovité formě a koncentruje se v organické fázi.
Jak bylo zjištěno, struktura výsledné báze odpovídá obecnému vzorci IIIc
kde
R má tentýž význam, jak je uvedeno výše. Získaná olejovitá látka může snadno vykrystalovat, například z alifatického alkoholu, jako je methanol, čímž se získá krystalická látka obecného vzorce Illb.
Sloučeniny obecného vzorce III obsahují asymetrický uhlíkový atom. Výše popsaný postup poskytuje sloučeniny obecného vzorce III v racemické formě. Racemáty mohou být rozštěpeny, když je třeba, známými způsoby, například vytvořením diastereomerních dvojic solí. Opticky aktivní soli a jejich příprava jsou také zahrnuty v předmětu vynálezu.
Když je třeba, sloučeniny obecného vzorce III mohou být podrobeny dalším stupňům čištění, jako je překrystalování. Jako rozpouštědla pro překrystalování lze použít například alifatické alkoholy (jako je methanol nebo ethanol), ketony (jako je aceton), alifatické estery, zejména alkylalkankarboxyláty (jako je ethylacetát), acetonitril nebo směs rozpouštědel (např. směs ethylacetátu a etheru). Není ovšem absolutně nutné překrystalovávat sloučeniny obecného vzorce III před dalším stupněm postupu podle vynálezu, protože surové sloučeniny obecného vzorce III se mohou také použít v dalším redukčním stupni.
V dalším stupni zpracování podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce III podrobí částečné nebo úplné redukci.
К provedení částečné redukce se může použít jakékoliv redukční činidlo schopné nasytit dvojné vazby uvnitř kruhu bez současné hydrogenace kyanové skupiny. Redukce se provádí výhodně chemickým redukčním prostředkem nebo katalytickou hydrogenací.
Při chemické redukci se výhodně použije komplexní hydrid kovu, zejména borohydrid, jako je borohydrid sodný nebo lithný, nebo kyselina mravenčí, jako redukční činidlo.
Z komplexních hydridů kovů jsou borohydrid zvláště výhodné, vzhledem к jejich vynikající selektivitě.
Když se použije jako redukčního prostředku borohydridu, reakce se provádí v rozpouštědle nebo v suspenzním prostředku, který je inertní к reakci. S výhodou se může použít alifatický alkohol, jako je vodný methanol.
Borohydrid se přidá do reakční směsi v přebytku, výhodně v množství 3 až 10 molů, zvláště asi 6 molů na 1 mol výchozí látky. Reakční doba a teplota nejsou kritické a jejich optimální hodnoty závisí zejména na reaktivitě použité výchozí látky. Reakce se provádí obecně při teplotě asi 0 °C za míchání reakční směsi po dobu asi 30 minut až asi 3 hodiny.
Podle výhodného provedení vynálezu se sloučenina obecného vzorce lila nebo Illb, kde R a X“ mají tytéž významy, jak je výše uvedeno, suspenduje v inertním rozpouštědle, výhodně alifatickém alkoholu, suspenze se ochladí na asi 0 CC a přidá se borohydrid (výhodně borohydrid sodný) v malých množstvích к suspenzi při téže teplotě.
Reakční směs se může zpracovat dosud známými ' způsoby, například okyselením a zkoncentrováním reakční směsi, rozpuštěním zbytku ve vodě, zalkalizováním roztoku, extrakcí směsi a odpařením extraktu do sucha.
Jak je uvedeno výše, kyselina mravenčí se může také použít jako chemické redukční činidlo. Kyselina mravenčí se přidá k reakční směsi výhodně jako dostatečně čistá chemikálie (stupeň čistoty 98 až 100 °/o) v přebytku, výhodně v množství 2 až 4 moly, zejména asi 3 moly na jeden mol výchozí látky. Přebytek kyseliny mravenčí také · · slouží jako · rozpouštědlo pro reakci. Reakce se provádí při zvýšených teplotách, výhodně ' při · teplotách lázně 80 až 120 °C, zvláště při teplotách lázně 95 až 100 °C. Reakční doba · je obvykle v rozmezí od 10 do· 30 hodin. Je výhodné zahřívat směs po dobu · asi 20 hodin. Reakce se výhodně provádí pod inertním plynem, jako je dusík nebo · argon. Reakční směs se zpracuje známým způsobem, například zředěním vodou, zalkalizováním směsi, extrakcí vodně alkalického roztoku a oddělením produktu z extraktu.
Když se použije katalyticky aktivovaný vodík jako redukční činidlo, jako hydrogenační · ··katalyzátor se výhodně použije kov náležející do · podskupin periodické soustavy, jako · je paládium, platina, nikl, železo, měď, kobalt, chrom, zinek, molybden, wolfram atd., nebo jejich kysličník nebo sirník.
Katalyzátory, které se mají použít v postupu vynálezu, se mohou připravit například · redukcí jejich stabilních oxidů vodíkem přímo v reakční nádobě. Tento způsob se může použít například, když se jako hydrogenačního katalyzátoru použije jemně rozptýlená platina nebo paládium. V jiném· případě se stejně dobře může použít katalyzátorů připravených kyselým nebo alkalickým · vyluhováním jednoho kovu z binární slitiny, jako je Raneův nikl.
Katalytická hydrogenace se může také provádět v přítomnosti katalyzátoru na nosiči; dovoluje to značně snížit množství drahých vzácných kovů nutných pro redukci. Z · nosičů je třeba uvést například uhlík (zejména ·aktivní), kysličník křemičitý, kysličník hlinitý a sírany a uhličitany kovů alkalických zemin.
Když se redukce provádí katalyticky aktivovaným vodíkem, použije se výhodně paládium · (zejména paládium na aktivním· uhlí) nebo Raneův nikl jako katalyzátor. Katalyzátory se vždy vybírají s ohledem na reakční podmínky a vlastnosti hydrogenované látky.
Katalytická redukce se provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je voda, alkoholy, ethylacetát, ledová · · kyselina octová atd., nebo ve směsích takových rozpouštědel. Když se jako katalyzátoru použije kysličníku platiny, reakce se výhodně provádí v · neutrálním nebo · mírně kyselém prostředí, zatímco když se použije Raneův nikl, reakce se provádí výhodně v neutrálním nebo alkalickém prostředí. Alifatické alkoholy, jako · je methanol, atd. se ukázaly být nejvýhodnějšími rozpouštědly.
Teplota, tlak a doba katalytické redukce může kolísat v širokých mezích závisejících na výchozích látkách. Je ovšem výhodné provádět reakci při pokojové teplotě a za atmosférického tlaku až do přerušení úniku vodíku. Vodík přestane obvykle unikat za 10 minut až 5 hodin.
Reakční směs se zpracuje dosud známým způsobem, například filtrací směsi a odpařením filtrátu do sucha.
Katalytická hydrogenace se výhodně provádí následovně: katalyzátor (výhodně paládium na aktivním uhlí) · se ' promyje· směsí vody a · rozpouštědla použitého v · hydrogenaičinnm postupu (výhodně methanol) · a· promytý katalyzátor se předhydrogenuje. Pak se přidá roztok příslušné výchozí látky obecného vzorce lila nebo Illb ve výše uvedeném rozpouštědle k předupravenému katalyzátoru a výsledná směs se hydrogenuje výhodně při pokojové teplotě · a za · atmosférického tlaku až do přerušení · úniku vodíku.
Produkt se obvykle oddělí z reakční směsi jako krystalická látka. Jestliže se · ovšem získá amorfní prášek nebo olejovitá látka, může obvykle velmi snadno vykrytalizovat z vhodného rozpouštědla, jako · je · alifatický alkohol, například methanol atd.
Volné báze obecného vzorce II získané ve šupni částečné redukce, se mohou přeměnit na své kyselé adiční soli. Pro tento účel se mohou výhodně použít farmaceuticky přípustné minerální nebo organické kyseliny jako jsou halogenvodílky (například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina atd.), fosforečná kyselina, organické karboxylové kyseliny (například octová kyselina, propionová kyselina, glykolová kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, · salicylová kyselina, benzoová kyselina atd.), alkylsulfonové kyseliny (např. methansulfonová kyselina), arylsulfonové kyseliny (například p-toluensulfonová kyselina · atd.). Naopak kyselé · adiční soli se mohou upravit zásadou pro získání sloučenin obecného vzorce II ve formě volných bází.
Tvorba soli se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, zejména v alifatickém alkoholu, jako · je methanol. Báze obecného vzorce II se . . rozpustí v rozpouštědle a směs se mírně okyselí (asi na pH = 6) vhodnou kyselinou. · Kyselina se přidá výhodně po malých částech. Pak se oddělená sůl výchozí báze izoluje z reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce II obsahují asymetrický uhlíkový atom, mútou · tedy exisitovat ve formě opticky aktivních· isomerů. · Syntéza podle vynálezu poskytuje · racemické· ·sloučeniny obecného vzorce · II, které
22G102 se mohou rozštěpit na jednotlivé opticky aktivní isomery známými způsoby.
: - Oktahydroindolchinoliziny obecného vzorce II se mohou dále redukovat jakýmkoliv redukčním činidlem schopným přeměnit kyanoyou skupinu na primární aminovou skupinu. -Redukce se výhodně provádí chemickým redukčním činidlem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru.
Použitelné katalyzátory jsou tytéž, jak jsou uvedeny ve -spojení s katalytickou hydrogenací sloučenin obecného vzorce III. Z těchto katalyzátorů jsou nejvýhodnější sloučeniny - obsahující nikl, zejména Raneův nikl.
Redukce se provádí v neutrálním prostředí nebo výhodněji v mírně alkalickém prostředí, aby se vyloučily nežádoucí vedlejší reakce.
Jako chemická ' redukční činidla se mohou použít - komplexní hydridy kovů, zmíněné ve spojení s redukcí sloučenin obecného vzorce ’ III. - Z těchto komplexních hydridů kovů se borohydridy, zejména borohydrid sodný, ukázaly - být nejvýhodnější.
' - ' - Redukce se provádí v rozpouštědle nebo suspenzním činidle inertním k reakci, - jako je - - voda, alifatický alkohol (např. methanol) nebo jejich - směsi. Teplota redukce není kritická, provádí se obvykle při teplotě mezi 30 °C - a bodem varu směsi.
Reakční doba závisí na výchozí látce, - redukčním činidlu a teplotě a- kolísá obvykle mezi 1 až 10 hodinami.
Redukce se výhodně provádí následovně: sloučenina ' - obecného vzorce II se rozpustí v příslušném - rozpouštědle, do roztoku se přidá hydrogenační katalyzátor a pak se zavede chemické redukční činidlo za mírně zvýšené teploty. Přidá se výhodně jako - suspenze - tvořená zředěnými vodnými alkáliemi. - Reakční směs se - krátec povaří a pak, aby - se - zajistila úplná redukce, se přidají další - přídavná množství - katalyzátoru a redukčního prostředku a - vaření pokračuje.
Reakční směs se zpracuje dosud známým způsobem, - například filtrací směsi a odpařením filtrátu do sucha. Když se konečný produkt získá v olejovité formě, může být snadno vykrysňal - zován z příslušného rozpouštědla.
Sloučenina obecného vzorce III se může také- přímo - podrobit úplné redukci. V tomto případě se - sloučenina obecného vzorce III zredukuje chemickým redukčním· činidlemi výhodně borohydridem (jako je borohydrid sodný) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jak bylo výše uvedeno. Působením tohoto - redukčního systému se hexahydroindolchinolizidový kruh přemění na oktahydro derivát a kyanová skupina se současně předeve na primární aminoskupinu. Tato redukce se provádí způsobem popsaným ve spojem s redukcí sloučenin obecného vzorce II, jen množství katalyzátoru jsou různá.
I0
Reakční směs se může zpracovat, jak je výše uvedeno.
Sloučeniny obecných vzorců III a II vytvořené jako meziprodukty v souhlase s postupem vynálezu, se mohou oddělit -a vyčistit před dalším reakčním stupněm, může- se ovšem také provést další reakční stupeň přímo v získaném -reakčním - prostředí bez izolace meziproduktu.
Když je třeba, - sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit na své farmaceuticky přípustné kyselé adiční soli. Jako solnotvorné činidlo se mohou použít minerální kyseliny, jako halogenvodíkové (například kyselina - chlorovodíková, - kyselina bromovodíková atd.), nebo fosforitá kyselina, - organické karboxylové kyseliny, například octová kyselina, propionová kyselina, glykolová kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, - - - citrónová kyselina, salicylová kyselina, benzoová kyselina atd., alkylsulfonové - kyseliny, jako - je methansulfonová kyselina - atd., nebo arylsulfonové kyseliny, jako je p-toluensulfonová kyselina atd.
Naopak, kyselé adiční soli se mohou upravit zásadou pro získání sloučenin obecného vzorce I ve formě volných bází.
Tvorba solí se výhodně provádí v - inertním -rozpouštědle, zejména v alifatickém alkoholu, jako je methanol. Báze obecného vzorce I se rozpustí v rozpouštědle a směs se mírně okyselí (asi na pH - = - 6) vhodnou kyselinou. - - - Kyselina se výhodně přidá -po malých částech. Pak se výsledná sůl - srazí z reakční směsi výhodně přidáním s vodou nemísitelného - organického - rozpouštědla, jako - je diethylether.
Je-li třeba, získané sloučeniny obecného vzorce I - nebo jejich soli, se mohu podrobit dalším čisticím stupňům, například překrystalizování.
Překrystalizování se provádí výhodně ve směsi - alifatického alkoholu, - jako je methanol. a etherického organického rozpouštědla, jako je diethylether.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli obsahují asymetrické uhlíkové atomy, tudíž mohou existovat ve formě opticky - -aktivních isomerů. Racemáty mohou být rozšepeny na jednotlivé opticky -akifvní - isomery známými způsoby.
Postup vynálezu dovoluje vytvořit- sloučeniny obecného vzorce I s vysokými výtěžky a ve - snadno určitelných formách. Analytická data získaných sloučenin jsou v dobrém souhlase- s vypočtenými hodnotami. Struktury získaných produktů mohou být dále· potvrzeny infračervenou (IC) - a nukleární magnetickou rezonanční (NMR) spektroskopií.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přípustné kyselé - adiční soli mají hodnotné biologické - vlastnosti.- - Podle výsledků - - zkoušek - - - - provedených - na . - -narko/tizovaných- psech, . - - sloučeniny - - - mají - význač né vasodilatační účinky. Sloučeniny zvyšují v prvé řadě prokrvení končetin nebo mohou .způsobit význačný a trvalý pokles krevního tlaku.
Zkoušky byly provedeny na psech narkotizovaných chloralurethanem. 'Prokrvení končetin bylo měřeno na arteria femoralis, zatímco prokrvení mozku bylo zkoumáno měřením proudění z arteria carotis interna. Oběhová stálost byla vypočtena z krevního tlaku a hodnot prokrvení.
Zkoušené sloučeniny byly zaváděny. v intravenózních dávkách 1 mg/kg. Zjištěné změny byly vyjádřeny jako procenta ve vztahu ke kontrole. 6 zvířat bylo použito v každé zkoušce· a data z tabulky 1 jsou středními hodnotami vypočtenými pro tyto skupiny.
Pro porovnání jsou uvedeny údaje ethylesteru apovlncamové kyseliny, nejaktivnější ze sloučenin příbuzné struktury (viz maďarský patent č. 163 434).
TABULKA 1
| Látka | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| (A) | +58 | —35 | +16 | —20 | —28 | +14 |
| (B) | +301,5 | —60,3 | +1,— | —5,3 | —22,6 | +6,3 |
Poznámky:
(1) prokrvení končetin (2) stálost oběhu krve v končetinách (3) prokrvení mozku (4) stálost oběhu krve v mozkových cévách (5 j krevní Uak (6) rychlos tsreečníh oteuu (A) ethyles^ apovincaminové kyseliny (referenční látka) (B) sloučenina obecného vzorce I, kde R je ethyl.
Jak je zřejmé z údajů v tabulce, nové sloučeniny podle vynálezu jsou asi pětkrát účinnější než referenční látka, pokud jde o zvýšení prokrvení končetin, zatímco jejich účinky · převyšují 1,5- až 2krát účinky srovnávací látky s ohledem na snížení krevního tlaku.
Účinná intravenózní nebo orální dávka nových sloučenin může kolísat mezi 0,1 až 2 mg/kg tělesné váhy. Je třeba poznamenat, že skutečné dávkování Je vždy určeno v souhlase s potřebami pacienta, čímž se může použít v některých případech nižšího nebo vyššího dávkování, než je výše uvedeno.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přípustné jejich kyselé adiční soli se mohou ' převést na farmaceutické přípravky vhodné pro enterální nebo parenterální podávání. Tyto přípravky mohou obsahovat nové sloučeniny podle vynálezu buď samotné, nebo v kombinaci s jinými biologicky aktivními látkami.
Když se připravují farmaceutické přípravky, aktivní prostředek (prostředky) je (jsou) smíchány s obvyklými inertními, netoxickými, farmaceuticky přípustnými nosiči a/nebo · ředidly. nosič se může použít například voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, arabská guma, ehlralkrltčglykolr, vazelína atd. Množství pevného nosiče může kolísat v širokých mezích; dávkové jednotky mohou obsahovat například 25 až 1000 mg pevného nosiče. Přípravky mohou případně · obsahovat' .' konvenční farmaceutické · pomocné prostředky, jako jsou ochranné látky, soli pro nastavení osmotického tlaku, pufry, aromatizační prostředky atd.
Farmaceutické přípravky mohou být připraveny v konvenčních formách, například jako pevné přípravky (tablety, povlečené tablety, tobolky atd.) nebo jako kapalné přípravky (například roztoky, suspenze, emulze atd.). Získané přípravky se mohou sterilizovat nebo podrobit jiným dokončujícím operacím, je-li ' to třeba.
Vynález je podrobně vysvětlen pomocí následujících neomezujících příkladů.
P ř í k 1 a d 2 e-eiyiyl-3 -(3-amipsoeypyl)-3,2,3,4,6,1,l1,22b-hktaCyrrhičrhlt) (2,3-a ^CíčoIízíč
3,10 g (10,1 molu l-ethyL^-kynnoethyl) -l,2,3,+,6,7,12,112-ohtahydroinrhlh(2,3-a Jchěnolizinu se rozpustí v ·250 ml ' metha^lu, roztok se zahřeje na teplotu · 48 až 50 °C, a přidají se 2 g Raneyova . niklu předem pomytého destilovanou vodou a methanolem. Pak se k suspenzi přidá směs 0,50 gramu (16,3 · mmolu) eyrrirhbhritaču sodného a 2 ml 8 N hydroxidu sodného. Ihned se objeví bublání, které trvá asi 30 minut' po přidání poslední části eyrridhbhritaču sodného. Pak se přidají další 2 g Raneyova niklu předem zpracovaného, jak výše uvedeno, a suspenze 0,50 g (16,3 mmolu) hydridhboritaču sodného · ve 2 ml 8 N hydroxidu sodného.
Když ustane bublání, reakční směs se zahřeje k varu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po skončení reakce se ' katalyzátor odfiltruje, promyje methanolem a filtrát se odpaří · ve vakuu. Získaná surová olejovit^á látka · se zpracuje, jak je popsáno v příkladu 1, a získá se
3,20· g (83,5%) l-ethyl^t 3^^^71)-1,2,3,4,6,7,12,12b-ohtahydroinrolo(2,3-a Jchindliziriu,
Bílá krystalická látka taje při 249 až 25Г Celsia a je totožná s produktem připraveným v příkladu 1.
Příklade la-ethy 1-1J- (2 - kyanoethyl) -:L2!3^.4,6)7,1^,:^;^th?'JíOtaa^5^c^d(^ii^(^olo(2,3-a jchinolizin
a) 1 g 5'% kaaalyzátoru paáádia na uhííku se dobře promyje destilovanou vodou a methanolem a katalyzátor se předhydrogenuje malým množstvím methanolu. Když skončí únik vodíku, přidá se roztok 1,50 g (4,64 mmoouj ('.l.-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [ 2,3-a ] сЫпо^т-Ь-Ч) -propionitrilu ve 150 ml methanolu a směs se * hydrogenuje .při pokojové teplotě za atmosférického tlaku. Směs vezme vypočtené množství (110 ml) vodíku za 15 minut. Když ·« vývoj vodíku přestane, katalyzátor se zfiltruje, - promyje methanolem - a filtrát se odpaří, ve vakuu. Získaná pevná látka o váze 1,35; g se překrystaluje - z 20násobného objemu , methanolu získáním 1,20 g (84,8 , %.) lta-ét.hyl-lS-( 2-kyanoethyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b|3-oktaayddo--ndolo [2,3-a ] chinolizinu. Krystalická látka taje při 228 až 229 °C.
Analýza;
pro- C20H25N3 (m. v. = 307,42) , vypočteno;
78,13 % 'C,- -8,20 -% - H, 13,67 % N, |^д1(Э2(ЁЗГ1О *.
'' - 78,36-% C, ’ 8,39 % - - H, 13,38 % - N.'. ...
iC spektrum - (v. dei^H^i^rot^lhoiroiformu): τ- - - - .2,09 .(1H, - ind.-NH),.
2,38 -až 2,91 (4H, aromatické protony),
6,58 (1H v anelačním bodě), ;;;.;;9,13 Í.3H, - .—СНз). ...; ..
NMR spektrum (v deuteroclhloroformu):τ ’-=-- -2,09 (1H, ind.-NH),
2,38 až 2,91 (4H, aromatické protony),
6,58 (1H v anelačním bodě),
...... 9,13. ,(3H, -CH3)..
bj Suspenze 1,50 g (4,64 mmolu) (1-etУdl-l,2,3,4,6,7-hexaУddro-12H-indolo[ 2,3-a] chi-ollzm-l-dl )-proplonítrilu ve - 100 ml methanolu se ochladí na 0 °C, a přidá se 1,0 g (26,5 mmolu) hydridoboritanu sodného do suspenze po malých částech při téže teplotě za stálého míchání. Po přidání se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny, pak se okyselí na pH = 3 5 N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá směs se koncentruje ve vakuu na konečný objem 10 ml. Výsledná suspenze se smíchá s destilovanou vodou a pH získané směsi se nastaví na 10 až 11 40% vodným roztokem tydroxtáu sodného za chlazení. Alkalická směs se extrahuje třemi částmi (20 ml, 10 ml a 10 ml) dicУloretУanu. Organické roztoky se - spojí, presuší MgSOí a odpaří ve vakuu. Získaný pevný - zbytek se překrystaluje- z methanolu pro získání 1,20 g (84,8 %) krystalického prásku tajícího při 228 až 229 °C. Tento produkt je totožný se sloučeninou získanou podle stupně a) výše uvedeného.
c) 12 g (37,2 mmolu) (l-etyybl,2,3,4,6,'7-yexayydro-indolo [ 2,3-a ] cyinoHziin--yl)propionitrilu se rozpustí ve 4,75 ml (5,78 g, 125 mmolů) kyseliny mravenčí (čistota -.98 až 100 °/o) a směs se - zahřeje na ' -parní lázni (teplota lázně: 95 až 100°C) v argonové - atmosféře po dobu 20 hodin. Pak se kyselý roztok zředí 50 ml destilované - vody - a pH se nastaví na 10 až 11 40% vodným roztokem hydroxidu sodného. Během této operace se směs ochladí. Vodný roztok se extrahuje třemi částmi (50 ml, 30 ml a 20 ml) dicУloretУanu. Organické- roztoky se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se překrystaluje z methanolu, aby se získalo 9,05 g (79,2%) krystalického la-ethyl-1β- (2-kyanoe-Уyl )-1,2,3,4, -
6,7,12,112Iíý-okkaaycldomdolo( 2,3-a Jchlnolizinu, t. t.; 227 až 229 °C. Tato sloučenina je shodná s produktem připraveným ve stupni a) uvedeném výše.
Příklad 9 la-n-butdl-l·J(2-kdanoethyl)-l,2,3,4,6,7,1.2,12b,/3-okkaaydro-ndolo(2,3-a J^j^íi^i^lizin
a) 0,8 g - 5% katalyzátoru - paládia - na - uhlí se promyje destilovanou vodou a Iňéthanólem a pak se předУydrogenu]e v asi 20 ml methanolu. Když - - přestane únik vodíku, přidá se roztok 0,75 g (1,73 mmolu) 1-n-butdl-l-( 2-kyan oe etry l) -1,2,3,4,6,7-Уexahddro-12H-indoIo- (2,3-a) cУinólizmpercУlorátu v 600 ml methanolu a směs se hydrogenuje při pokQjoyé teplotě za atmosférického tlaku. Směs si vezme vypočtené množství vodíku za 2 hodiny, pak vývin vodíku přestane. Katalyzátor - se zfiltruje, filtrát . se odpaří ve vakuu a získaná sůl - se krystaluje - 2 ml methanolem. Získá se - 6,60 g (79,6%) la-n-butyl-lS- (2-kyanoetУyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-. -oktaУddrómdólo (2,3-a) cУinollziπpercУlo- ' - - . rátu; t. t.: 227 až- 229 °C,- ' za - rozkladu.
b) Suspenze 2,15 g (5,97 mmolu) 1-n-butdl-1(2^^yan<^<^k^]^yl )-1,2,3,4,6,7-hexaУydro-12H-índolo (2,3-a) cУiπóllzlπpercУlórátu v 750 ml methanolu se ochladí na 0- °C, a 1,50 g (39,6 mmolu) hydridoboritanu sodného se přidá po malých částech k suspenzi při téže teplotě. - Po zavedení redukčního činidla se směsí míchá po další jednu hodinu, pak- se okyselí na pH 3 5 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří ve vakuu na konečný objem 10 ml a získaný koncentrát se zředí 200 ml destilované vody a pH směsi se nastaví na 10 až 11, 40% vodným roztokem hydroxidu sodného za chla zení ledem. Vodný roztok se extrahuje 3 částmi (50 ml, 30 ml a 20 ml) dichlorethanu. Organické roztoky se spojí, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek překrystaluje z dvojnásobného objemu ethanolu. Získá se 0,95 g (57,1 %) la!-n-butyl-li/S-(2-kyanoethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahydroindolo(2,3-a)chinolizinu. Bílá krystalická látka taje při 188 až 189 CC.
Analýza:
pro C22H29N3 (m. v. = 335,48) ndleZ6nO*
78,98 O/o c, 8,72 % H, 12,34 % N.
IČ spektrum (v KBr):
3395 cm-i (ind. — NH),
2310 cm-i (—CN).
NMR spektrum (v deuterochloroformu): τ = 1,97 (IH, ind. —NH),
2,42 až 2,98 (4H, aromatické protony),
9,12 (ЗН, -СНз), vypočteno:
78,76 % C, 8,71 % H, 12,53 % N,
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přípravy nových derivátů indolchinolizidinu obecného vzorce I (I) kde znamená R nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich solí nebo opticky aktivních ísomerů, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce 11 (II) kde R má shora uvedený význam, nebo její sůl chemickým redukčním činidlem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, v Inertním rozpouštědle za teploty 30° Celsia až teploty varu reakční směsi a popřípadě se racemická sloučenina obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, nebo její sůl rozštěpí nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, nebo její sůl se podrobí racemtzaci a popřípadě se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, převádí na svoji sůl nebo sůl racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, se převede na volnou bázi.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako chemického redukčního činidla používá komplexního hydridu kovu, výhodně hydriboritanu.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako chemického redukčního činidla používá hydroboritanu sodného.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačený tím, že se jako hydrogenačního katalyzátoru používá Raneyova niklu.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako inertního rozpouštědla používá alifatického alkoholu, s výhodou methanolu.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačený tím, že se redukce provádí v alkalickém prostředí.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se racemická sloučenina obecného vzorce I, kde R má v bodu 1 uvedený význam, rozštěpí.
- 8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyznačený tím, že se převádí na svoji sůl sloučenina obecného vzorce I, kde R má v bodu 1 uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU74RI00000555A HU171165B (hu) | 1974-11-26 | 1974-11-26 | Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228102B2 true CS228102B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=11000966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS757916A CS228102B2 (en) | 1974-11-26 | 1975-11-21 | Preparation of novel derivatives of indolquinolizidine |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4052404A (cs) |
| JP (1) | JPS5910359B2 (cs) |
| AT (1) | AT349021B (cs) |
| BE (1) | BE835913A (cs) |
| BG (1) | BG25225A3 (cs) |
| CA (1) | CA1071628A (cs) |
| CH (1) | CH624954A5 (cs) |
| CS (1) | CS228102B2 (cs) |
| DD (1) | DD123751A5 (cs) |
| DE (1) | DE2551952C3 (cs) |
| DK (1) | DK139432B (cs) |
| FR (1) | FR2292475A1 (cs) |
| GB (1) | GB1518696A (cs) |
| HU (1) | HU171165B (cs) |
| IL (1) | IL48495A (cs) |
| NL (1) | NL7513725A (cs) |
| PL (1) | PL101823B1 (cs) |
| SE (1) | SE423901B (cs) |
| SU (2) | SU629878A3 (cs) |
| YU (1) | YU39338B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786426B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use |
| HU178700B (en) * | 1978-02-10 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
| US4353911A (en) * | 1979-07-20 | 1982-10-12 | Andre Buzas | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow |
| US4358452A (en) * | 1980-05-09 | 1982-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | N-[1,2,3,4,6,7,12,12 α-octahydro-2H-indolo(2,3α)-quinolizinyl-2β-yl]alkane and benzyl sulfonamides and anti-hypertensive use thereof |
| DE3320364C2 (de) * | 1983-06-06 | 1986-11-13 | Henke-Sass, Wolf Gmbh, 7200 Tuttlingen | Injektionsspritze |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3454583A (en) * | 1965-07-19 | 1969-07-08 | Us Health Education & Welfare | Synthesis of vincamine |
| US3536725A (en) * | 1967-11-22 | 1970-10-27 | Miles Lab | Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine |
| HU163143B (cs) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
| FR2179620B1 (cs) * | 1972-04-14 | 1975-12-26 | Roussel Uclaf | |
| FR2190113A5 (cs) * | 1972-06-19 | 1974-01-25 | Anvar | |
| GB1435573A (en) * | 1973-05-25 | 1976-05-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Indoloquinolizines |
-
1974
- 1974-11-26 HU HU74RI00000555A patent/HU171165B/hu not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-11-18 CH CH1502575A patent/CH624954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-19 DE DE2551952A patent/DE2551952C3/de not_active Expired
- 1975-11-19 IL IL48495A patent/IL48495A/xx unknown
- 1975-11-21 SE SE7513126A patent/SE423901B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 CS CS757916A patent/CS228102B2/cs unknown
- 1975-11-24 AT AT890675A patent/AT349021B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-24 DD DD189640A patent/DD123751A5/xx unknown
- 1975-11-25 CA CA240,411A patent/CA1071628A/en not_active Expired
- 1975-11-25 DK DK529875AA patent/DK139432B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-25 US US05/635,092 patent/US4052404A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-25 BG BG031572A patent/BG25225A3/xx unknown
- 1975-11-25 PL PL1975185006A patent/PL101823B1/pl unknown
- 1975-11-25 FR FR7535898A patent/FR2292475A1/fr active Granted
- 1975-11-25 BE BE162153A patent/BE835913A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-25 NL NL7513725A patent/NL7513725A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-26 YU YU2992/75A patent/YU39338B/xx unknown
- 1975-11-26 JP JP50141542A patent/JPS5910359B2/ja not_active Expired
- 1975-11-26 SU SU752194151A patent/SU629878A3/ru active
- 1975-11-26 GB GB48558/75A patent/GB1518696A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-09-01 SU SU762391603A patent/SU657749A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE423901B (sv) | 1982-06-14 |
| CA1071628A (en) | 1980-02-12 |
| CH624954A5 (cs) | 1981-08-31 |
| DK139432C (cs) | 1979-07-30 |
| NL7513725A (nl) | 1976-05-31 |
| BE835913A (fr) | 1976-03-16 |
| FR2292475A1 (fr) | 1976-06-25 |
| AT349021B (de) | 1979-03-12 |
| JPS5910359B2 (ja) | 1984-03-08 |
| GB1518696A (en) | 1978-07-19 |
| JPS5176298A (cs) | 1976-07-01 |
| DK529875A (cs) | 1976-05-27 |
| IL48495A (en) | 1979-03-12 |
| US4052404A (en) | 1977-10-04 |
| SU629878A3 (ru) | 1978-10-25 |
| ATA890675A (de) | 1978-08-15 |
| AU8680375A (en) | 1977-05-26 |
| BG25225A3 (en) | 1978-08-10 |
| DE2551952C3 (de) | 1981-02-05 |
| SE7513126L (sv) | 1976-05-28 |
| DE2551952B2 (de) | 1980-05-29 |
| YU299275A (en) | 1982-10-31 |
| YU39338B (en) | 1984-10-31 |
| DD123751A5 (cs) | 1977-01-12 |
| PL101823B1 (pl) | 1979-02-28 |
| FR2292475B1 (cs) | 1979-06-29 |
| HU171165B (hu) | 1977-11-28 |
| IL48495A0 (en) | 1976-01-30 |
| DE2551952A1 (de) | 1976-06-10 |
| DK139432B (da) | 1979-02-19 |
| SU657749A3 (ru) | 1979-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291368B6 (cs) | Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu | |
| JPS62283972A (ja) | イミダゾキノリニルエ−テル誘導体 | |
| CZ99698A3 (cs) | Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití | |
| SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
| US3830823A (en) | Process for the preparation of deethyleburnamonines | |
| JPS587626B2 (ja) | ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ | |
| Macco et al. | 2-(2-Imidazolyl) acetophenones. Preparation and some reactions | |
| CS228102B2 (en) | Preparation of novel derivatives of indolquinolizidine | |
| EP0357126B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
| US4057551A (en) | Indolo[2,3-a]quinolizines | |
| SU841589A3 (ru) | Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй | |
| ZA200601139B (en) | Imidazo(4,5-B)pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
| US4057550A (en) | Nitrogen-containing polycyclic compounds | |
| US4451473A (en) | 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity | |
| US4758559A (en) | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors | |
| DK153149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US4176183A (en) | Novel naphthyridines | |
| US4329350A (en) | 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same | |
| NO153730B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 10-brom-e-homo-eburnan. | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
| US4552967A (en) | Process for the synthesis of intermediates in the preparation of diaminopyridines | |
| Hartmann et al. | 1‐Imidazolylcarbonyloxy‐substituted Tetrahydroquinolines and Pyridines: Synthesis and Evaluation of P450 TxA2 Inhibition | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| EP0319576B1 (en) | Prostaglandin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| JPH02200685A (ja) | 新規なインドール誘導体 |