DE1245365B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden - Google Patents

Description

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ι ·

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int α.

C07c

it ζ

Deutsche Kl. 12 ο-23/03,

Nummer 1 245 365

Aktenzeichen H 58792IV b/12 ο

Anmeldetag 14 März 1906

Auslegetag 27 Juli 1967

Die vorhegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel

R.2 R₃
SO₂N — C—i

(CHa)_nNH(CH₂)^(NH)₅(CH₂),,

• V

>— C — N — SO₂
R₃

in der Ri Wasserstoff, Ci-07-Alkyl, Halogen oder ^Amjno und R₂ Wasserstoff oder Ci-C₇-Alkyl bedeutet und R₃ Wassers toff darstellt, wobei m und ^ jeweils O, η und ρ 2 oder 3 sind oder R₃ Cj-C₇-Alkyl darstellt, wobei m 2, 3 oder 4 und η, ρ und q jeweils 1 sind

Das erfindungsgemaße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man m an sich bekannter Weise Verfahren zur Herstellung von,Sulfonamiden

Anmelder

F Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter

Dr Georg Schmitt, Rechtsanwallt, Lorrach (Baden), Fnednchstr 3

Als Erfinder benannt

Vsevolod Gruenman, Montclair, N J.,

Max Hoffer, Nutley, NJ; 1

Jay Philip O'Brien, Irvington, NiJ.,

Albert Israel Rachhn, Verona, Ni J ,

Gerhard Zbmden, Essex Fells, Ni J (V. St A)

Beanspruchte Priorität:

V St ν Amerika vom 19 März 1965 (441 333)

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri'

SO₂ — N — C — (CH₂), — Halogen
R₃

in der Ri' Wasserstoff, Halogen, Ci-C₇-AIkVl, eine Acylaminogruppe oder eine durch Reduktion oder Hydrolyse in eine Aminogruppe uberfuhrbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung d|er allgemeinen Formel

oder

R₃ R₂

H₂N — (CH₂)_m — (NH)₉ — (CH₂)p — C — N — SO₂

R₃

(Hl)

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₃

X-C- (CH₂)* — N — (CH₂)_W — (N)₉ — (CH₂)p — C — X R₃ R₄ R₄ R₃

(Ha)

709 618/575

3 4

in der Rj eine Acyl- oder Benzylgruppe und X filtriert die Losung von ausgeschiedenem Ammo-

eme Ammogruppe oder ein Halogenatom be- niumchlond ab und dampft im Vakuum (12 bis

deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen 20 mm Druck) soweit als möglich ein Der Ruckstand

Formel wird mit konzentnerter Salzsaure auf einen pH-Wert

β ' —^f \. VQ γ (IJIa) ^{5 von} 2 bis 3 gebracht und das erhaltene Produkt auf

\—/ dem Dampfbad eingedampft, bis es sich nach Ab-

in der Y ein Halogenatom bedeutet, falls X eine buhlen ^{2U ein}"^r kristallisierten Masse verfestigt Das

Aminogruppe darstellt, oder eine Ammogruppe R^ktionsprodukt wird in 50 ml kaltem Wasser

bedeutet, falls X em Halogenatom darstellt, aufgeschlammt und abgenutscht das Filtrat mit

ίο Äther verrieben und abgenutscht Der Ruckstand

umsetzt, erwunschtenfalls das Reaktionsprodukt wird an der Luft getrocknet und sodann mit 100 ml

einer Verbindung der Formel Ha und einer Verbin- Wasser, welches 1 ml konzentrierte Salzsaure ent-

dung der Formel HIa N-alkyhert und die Amino- halt, gekocht Die heiße wäßrige Losung wird von

gruppe freisetzt ungelöstem öl am Boden des Gefäßes abdekantiert

Durch Reduktion oder Hydrolyse in eine Amino- 15 Aus der Losung kristallisiert nach Abkühlen das

gruppe uberfuhrbare Gruppen sind ζ B Nitro, Reaktionsprodukt aus Das ungelöste öl wird mit

Nitroso, Azo, Hydrazo, Hydrazido, Carbalkoxy- heißem angesäuertem Wasser in gleicher Weise

amino, Carbobenzyloxyamino und Benzylammo Als extrahiert und der Vorgang wiederholt, bis keine

Beispiel einer Acylammogruppe können Acetammo, weiteren Knstalhsate aus dem Extrakt erhalten

Propionylamino, Benzammo und substituiertes Benz- 20 werden können Das gesamte kristallisierte Produkt

amino, das auch durch Substituenten wie Alkyl oder wird aus Isopropanol umknstalhsiert Man erhalt

Halogen substituiert sein kann, genannt werden 17 g N,N'-(Immoditrimethylen)-di-p-toluolsulfon-

Die erfindungsgemaße Kondensation wird zweck- amid-hydrochlond vom Schmelzpunkt 183,5 bis

maßig bei einer Temperatui zwischen etwa 60 und 184,5⁰C

150⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten 25 Die freie Base kristallisiert aus verdünntem Alkohol

Losungsmittels, ζ B eines niederen Alkanols wie mit dem Schmelzpunkt 116° C

Methanol oder Äthanol, eines aromatischen Kohlen- Die Ausgangsverbindung kann durch Umsetzung

Wasserstoffes wie Benzol oder Toluol oder eines von 3-Aminopropanol mit p-Toluolsulfochlond und

halogenierten Kohlenwassei stoffes mit einem Siede- Behandlung des erhaltenen 3-p-Toluolsulfonamido-

punkt über 60°C, wie Tetrachlorkohlenstoff, durch- 30 propanols mit Thionylchlorid erhalten werden

gefuhrt Aus einer im Reaktionsprodukt enthaltenen Schmelzpunkt 54 bis 55°C (aus Toluol—Heptan)

Acylammogruppe oder einer durch Reduktion oder . „

Hydrolyse in eine Aminogruppe uberfuhrbare Gruppe Beispiel

der obengenannten Art wird sodann die Amino- 20 g (0,072 Mol) N-4-Aminobutyl-p-toluolsulfon-

gruppe freigesetzt So kann man die Acylgruppe 35 amid-hydrochlond werden zu 24,4 g 3-p-Toluolsul-

emer Acylammogruppe durch Erhitzen in einem fonamidopi opyljodid und Natrmmathoxyd gegeben,

wäßrigen alkalischen oder sauren Medium entfernen welches man aus 1,65 g Natrium m 50 ml Äthanol

Eine N-Benzylgruppe kann in Gegenwart einer erhalt Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden zum

Mineralsaure, ζ B Chlorwasserstoff, und eines Palla- Ruckfluß erhitzt und sodann in 100 ml Eiswasser

diumkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Aktiv- 40 gegossen Man stellt mit 10 ml konzentriertem

kohle, abhydriert werden Ammoniak leicht alkalisch Das ausgeschiedene öl

Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie wird mit 100 ml Athylacetat extrahiert Die Athyl-

nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Weise acetatschicht wird zweimal mit je 50 ml Wasser

hergestellt werden gewaschen Man fallt ein Oxalat des Reaktionspro-

Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Saure- 45 duktes durch Zusatz von 8 g Oxalsäure (wasserfrei),

additionssalze besitzen cardioaktive Eigenschaften gelost in 200 ml Athylacetat, aus Das Oxalat knstalli-

und können zur Verhinderung der myocardiale siert allmählich in voluminösen, nadelformigen

Necrose und der durch Sauerstoffmangel verursachten Kristallen Nach dem Stehenlassen in einem Kuhl-

Veranderungen im Herzmuskel verwendet werden schrank wahrend 24 Stunden wird das Reaktions-

Zusatzhch sind sie gegen Tachycardie und Arhythmie 50 produkt abgenutscht und aus 65 ml Äthanol umkn-

sowohl auncularer als auch ventncularer Genese stalhsiert (20 g) Um es in das Hydrochlond uber-

wirksam Sie können oral m Dosen zwischen etwa zufuhren, wird es mit 100 ml 3 n-Salzsaure erhitzt

2,5 und etwa 400 mg pro Kilogramm Korpergewicht Das Ν,Ν'-Iminotetramethylentnmethylen-bis-p-to-

und parenteral in Dosen zwischen etwa 1 und 50 mg luolsulfonamid-hydrochlond, welches sich zuerst

pro Kilogramm Korpergewicht unter Anpassung 55 als öl abscheidet, kristallisiert im Verlaufe von

an die Art des zu behandelnden Lebewesens und der 24 Stunden Es wird abgenutscht und zeigt einen

individuellen Erfordernisse verabreicht werden Die Schmelzpunkt von 132 bis 134°C (14 g, 40%) Der

Verbindungen sind mit üblichen pharmazeutischen Schmelzpunkt der freien Base betragt 93 bis 95⁰C

Excipienüen kompatibel und können oral oder auf Das Ausgangsmatenal kann wie folgt hergestellt

dem Injektionswege, ζ B intravenös, m Kombination 60 werden Aus 84 g Natriumiodid, 124 g 3-p-Toluol-

mit üblichen bekannten Arzneunitteltragern ver- sulfonamidopropylchlond und 500 ml Aceton wird

abreicht werden durch lOstundiges Erhitzen 3-p-Toluolsulfonamid-

_D propyljodid als braungefarbtes kristallisiertes Pulver

Beispiel 1 vom Schmelzpunkt 49 bis 54°C erhalten Durch

100 g (0,4 Mol) S-p-Toluolsulfonamidopropyl- 65 20stundiges Erhitzen mit Kaliumcyanid in Äthanol

chlond werden mit 1100 ml Alkohol, welcher 68 g wird daraus 4-p-Toluolsulfonamidobutyronitril vom

Ammoniak enthalt, in einem Autoklav 5 Stunden Schmelzpunkt 47 bis 50⁰C erhalten Das Nitnl

auf 150⁰C erhitzt Man laßt sodann abkühlen und wird mit Raney-Kobalt in Gegenwart von Tnathyl-

amm bei 5 Atm und 70 bis 8O⁰C 5 Stunden hydriert und hefeit N-4-Aminobutyl-p-toluolsulfonamid-hydrochlond vom Schmelzpunkt 107 bis 108°C

B e ι s ρ ι e 1 3

6,0 g Athylendiamin (wasserfrei) werden zu 68 g p-Toluolsulfonamidopropyljodid gegeben Die Temperatur steigt sofort auf 85⁰C, wobei eine homogene Mischung resultiert Man erhitzt auf einem Dampfbad 30 Minuten auf 95 bis 100°C und erhitzt den dicken Snup sodann mit 100 ml Wasser und 20 ml konzentriertem Ammoniak Die waßnge Schicht wird von dem Ol abdekantiert und das letztere dieimal mit je 100 ml Wasser gewaschen Es wird sodann in 50 ml Alkohol gelost und die erhaltene Losung mit alkoholischer Salzsaure angesäuert Das erhaltene N,N' - Dimethylendiiminoditnmethylenbis - ρ - toluotsulfonamid - dihydrochlond kristallisiert langsam nach dem Stehen in der Kalte über Nacht Es wird abgenutscht (22 g, Schmelzpunkt 225 bis 228' C) und aus etwa 1 1 Wasser umkristalhsiert Sodann schmilzt die Verbindung bei 243^riC (Ausbeute 15 g, 27%) Die freie Base (aus Isopropanol) schmilzt bei 128° C

Beispiel 4

68 g p-Toluolsulfonamidopropyljodid werden allmählich zu 7,4 g 1,3-Diammopropan gegeben Die Temperatur steigt auf 100 bis 105"C Man halt die Temperatur wahrend 30 Minuten auf einem Dampfbad auf 100 ^JC und schlämmt das harzartige Produkt bei 70 bis 80"C mit 100 ml Wasser, 10 ml wäßrigem konzentriertem Ammoniak und 150 ml Äthylacetat und 5 ml Äthanol auf Die organische Schicht wird abgetrennt und das Reaktionsprodukt als Oxalat ausgefallt Dazu versetzt man mit einer Losung von 20 g wasserfreier Oxalsauie in 270 ml Athylacetat Das Oxalat kristallisiert in voluminösen nadelformigen Kristallen Es wird abgenutscht und aus 600 bis 700 ml Wassei umkristalhsiert Zur Überführung in das Hydrochlorid wird es in 10 ml konzentrierter Salzsaure und 20 ml Wasser aufgeschlammt, bis es abermals zu kiistalhsieren beginnt Schließlich kiistalhsiert man aus 100 ml Methanol um, welches eine kleine Menge Chlorwasserstoff enthalt Das Ν,Ν'-Trimethylendiiminoditnmethylen-bis-p-toluolsulfonamid-dihydrochlond schmilzt bei 215 bis 216°C (Ausbeule 14 g, 24%) Die freie Base schmilzt nach Umknstallisieren aus Alkohol bei 170 bis 171 ° C

Beispiel 5

Entsprechend den Angaben im Beispiel 4 setzt man 68 g p-Toluolsulfonamidopropyljodid und 8,6 g Putrescm um Das Oxalat des Reaktionsproduktes kristallisiert aus Methanol (Ausbeute 44 g) Es liefert mit 15 ml Wasser und 30 ml konzentnerter Salzsaure 18 g reines Ν,Ν'-Tetramethylenduminoditrimethylenbis-p-toluolsulfonamid-dihydrochlond vom Schmelzpunkt 268 bis 270° C (31 %) <>o

Beispiel 6

52 g (0,2 Mol) 2^Toluolsulfonamido-2-methylpropylchlond werden portionsweise zu 6,0 g (0,1 Mol) Athylendiamin gegeben Man erhitzt die Reaktionsmischung 45 Minuten auf einem Dampfbad auf 95 bis 100⁰C und sodann 10 Minuten auf 140 bis 155°C Nach dem Abkühlen auf 100⁰C setzt man zum dicken Sirup 100 ml Wasser, 20 ml wäßriges 25%iges Ammoniak und 200 ml Athyla|cetat zu Die wa3nge Schicht wird abgetrennt und verworfen Die Athylacetatschicht wird dreimal mitjje 50 ml Wassei gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet

Durch den Zusatz emei Losung von 20 g wasserfreier Oxalsäure in 250 ml Athylacetat und nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5⁰C erhalt man das Oxalat des Reaktionsprodukte, das abgenutscht wird Zur Reinigung schlämmt n|\an in 100 ml Wassei und 25 ml Alkohol bei 7O⁰C auf. laßt abkühlen jnd nutscht ab Der Filterkuchen wird auf dem Filter mit 100 ml Alkohol gewaschen

um das kristallisierte Hydrophlond zu erhallen, wird das Reaktionsprodukt in !90 ml 3 n-Salzsaure gelost Nach dem Kuhlen kristallisiert das N,N'-[Anylendumino-bis-(2,2-dimethylathylen)]-bis-(p-toluolsulfonamid)-dihydrochlond aus JEs wird aus 200 ml Wasser umkristalhsiert und schmilzt bei 160 3is 261°C (Ausbeute 4,3 g, 7,4%)

Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden Man setzt 2-Ammo-2-methyl-l-propan öl nut p-Toluolsulfochlond zu 2-(p-Toluolsulfonamido)-2-methyl-propanol, Schmelzpunkt 95 bis 96° C, um Mit Thionylchlorid wird daraus 2-(p-Toluolsulfonamido)-2-methylpropylchlond erhalten Schmelzpunkt 98 bis 99°C (aus Isopropaniol)

Beispiel 7

52 g (0,2 Mol) 2-p-Toluolsulfomamido-2-methy piopylchlond werden portionsweise^ zu 7,4 g (0,1 Mol) 1,3-Diaminopropan zugesetzt Die Temperatur steigt auf 130⁰C Man halt die Temperatur wahrend 10 Minuten bei 130⁰C und sodann üuf einem Dampfbad eine weitere Stunde bei 100^u(j Die Reaktions mischung wird mit verdünntem Ajmmomak behandelt und die erhaltene freie Base in !insgesamt 200 ml Athylacetat aufgenommen Der Extrakt wird dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, k|urz über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch eine Schiebt Aktivkohle filtriert Main fallt em Oxalat durch Zusatz einer Losung von $0 g wasserfreier Oxalsäure, gelost in 250 ml Athylacetat

Das kristallisierte Hydrochlorid erhalt man durch Losen des Oxalats in 100 ml n-Salzs|aure Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Salzsäure scheidet das N,N' - [Trimethylendiimmo -^D1S - (2,2 - dimetbylathylen)] - bis - ρ - toluolsulfonamid - dihydrochlond in Form eines Hydrats ab, welches dap Kristallwasser beim azeotropen Trocknen in Tolupl verliert Die Verbindung schmilzt sodann bei 247°iC (Zersetzung) (Ausbeute 7,5 g, 12,5%)

Beispiel 8

Man setzt zu 6 g (0,1 Mol) Athylendiamin 76 g (0,2 Mol) p-tert Butylbenzolsulfonamjidopropyljodid zu Die Reduktionsmischung wird JV2 Stunde auf 100⁰C erhitzt, wobei man em homogerjes siruparti£c:> Pi odukt erhalt Nach dem Erhitzen mit Ϊ00 ml Wasser und 30 ml waßngem Ammoniak erhaltl man die freie Base als rötliches dickel öl Es wird eifrige Male mit warmem Wasser verneben, in 100 ml ,Äthanol aufgenommen und als Hydrochlond durcjh Zusatz von alkoholischer Salzsaure zur Losung gefällt Nach dem Umkristallisieren aus Wasser pchmilzt das N,N'-Athylendiiminoditnmethylen-bisi-p-tertbutylbenzolsulfonamid-dibydrochlond bei 2?0 bis 271⁰C (Ausbeute 19 g)

Die Ausgangsverbmdung kann wie folgt erhalten werden Man setzt 3-Aminopropanol mit p-tert Butylbenzolsulfochlond um und behandelt das Reaktionsprodukt mit Thionylchlorid Aus dem so erhaltenen ρ - tert Butylbenzolsulfonamidopropylchlorid (Schmelzpunkt 83 bis 84° C aus Benzol—Heptan) gewinnt man das Jodid durch Umsetzung mit Natnumjodid in Aceton Schmelzpunkt 113°C (aus Heptan)

Beispiel 9

Man lost 2,3 g (0,1 g Atom) Natrium m 100 ml absolutem Alkohol Die erhaltene Losung wird sodann mit 26,5 g (0,1 Mol) N-(3-Ammopropyl)-p-toluolsulfonamid-hydrochlond und anschließend mit 38 g (0,1 Mol) p-tert Butylbenzolsulfonamidopropyljodid versetzt Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden am Ruckfluß erhitzt Nach dem Kuhlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung m 1000 ml Wasser gegossen und die Losung durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt Die freie Base, welche sich als dickes öl abscheidet, wird in 450 ml Athylacetat aufgenommen Der Extrakt wnd zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und kurz über Natriumsulfat getrocknet

Das Oxalat wird durch Zusatz von 10 g (0,11 Mol) wasserfreier Oxalsäure, gelost in 125 ml Athylacetat, zur Losung der Base in Athylacetat gefallt Der weiße voluminöse Niederschlag wird abgetrennt und aus 100 ml Wasser umkristalhsiert

Das Hydrobronud der Base erhalt man durch Behandeln des Oxalats mit 20 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsaure m Form eines braunhchgefarbten kristallisierten Produktes Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das 4-tert Butyl-N,N'-(iminoditrimethylen) - 4/ - methyldibenzolsulfonamid - hydrobromid bei 171 bis 172⁰C (Ausbeute 10 g)

Beispiel 10

Zu 27 g (0,124MoI) rohem N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-benzylamin, gelost in 300 ml Methylenchlond, gibt man im Verlaufe von 30 Minuten bei 20 bis 25⁰C gleichzeitig 47 g (0,248 Mol) p-Toluolsulfonylchlond, gelost in 200 ml Methylenchlond, und 120 ml lO°/oige Natronlauge Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt Die organische Schicht wird sodann abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 200 ml Methylenchlond extrahiert Die vereinigten Methylenchlondextrakte werden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 71g (0,124MoI) rohe, freie Base erhalt Zu dem m 100 ml heißem Äthanol gelosten öl setzt man eine Losung von 23,6 g (0,124 Mol) p-Toluolsulfonsaure-monohydrat in 40 ml heißem Äthanol zu Nach dem Auflosen wird auf Raumtemperatui abgekühlt und mit Äther (50 ml) versetzt, bis eine schwache Trübung auftntt Nach dem Kristallisieren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt Das feste Produkt wird abfiltnert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 80⁰C getrocknet Man erhalt N,N'-(Benzyhminoditnmethylen)-bis-p-toluolsulfonamid-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 168 bis 17O⁰C (Ausbeute 48 g, 60%)

48 g (0,069 Mol) Ν,Ν'-Benzyliminoditrimethylenbis-p-toluolsulfonamid-p-toluolsulfonat werden in einer Mischung von 300 ml Methylenchlorid, 50 ml 10%iger Natronlauge und 100 ml Wasser verteilt Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 20OmI Methylen-Chlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht Der Ruckstand wird in 100 ml Äthanol gelost, mit

ίο 20 ml 8,5normaler methanohscher Salzsaure angesäuert und mit Äther (20 ml) versetzt, bis eine schwache Trübung auftntt Man laßt bei Raumtemperatur kiistalhsieren, kühlt die Reaktionsmischung in einem Eiswasserbad, filtriert, wascht m Äther und trocknet im Vakuum bei 8O⁰C Man erhalt N,N' - Benzy hminoditrimethylen - bis - ρ - toluolsulfonamid-hydrochlond vom Schmelzpunkt 155 bis 156⁰C (Ausbeute 39 g, 100%)

95 g (0,168 Mol) Ν,Ν'-Benzyliminoditrimethylenbis-p-toluolsulfonamid-hydrochlond werden in 600 ml heißem Äthanol und 20 ml Wasser gelost Die Losung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bei Raumtemperatur in einem Autoklav von 1200 ml mit 30 g 10%igem Palladium an Kohle und einem Anfangsdruck \on 3,4 atu hydriert Die Wasserstoffaufnahme betragt 1,9 Atm Der Katalysator wird abfiltnert und mit Äthanol gewaschen Die Losung wird im Vakuum eingeengt, bis sich Knstalle zu bilden beginnen Nach dem Kuhlen werden die Knstalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und m einem Vakuumofen bei 8O⁰C getrocknet Man erhalt N,N'-(Iminoditnmethylen)-di-p-toluolsulfonamid-hydrochlond vom Schmelzpunkt 183 bis 185⁰C (Ausbeute 56 g, 70%) Durch Einengen der Mutterlauge erhalt man zusätzlich 5 g eines etwas unreineren Produktes vom Schmelzpunkt 180 bis 182 ⁰C

Die Ausgangsverbmdung kann wie folgt erhalten werden Man setzt 3,3'-Iminodipropionitnl mit Benzylchlond in Gegenwart von Kahumkarbonat in athanohscher Losung um Das Reaktionsprodukt, 3,3'-Benzyhminodipropionitril, wird über das p-Toluolsulfonat gereinigt und in Gegenwart von Tnathylamin und Raney-Kobalt m Äthanol bei 90 bis 100⁰C unter Druck hydriert und liefert Ν,Ν'-bis-(3-Aminopropyl)-benzylamm

Beispiel 11

Nach der im Beispiel 10 angegebenen Vorschnft werden 48 g (0,217 Mol) rohes N,N'-bis-(3-Ammopropyl)-benzylamm in 350 ml Methylenchlond mit 96 g (0,343 Mol) p-Nitrobenzolsulfonsaurechlond m 300 ml Methylenchlond in Gegenwart von 174 ml 10%iger Natriumhydroxydlosung umgesetzt Man erhalt 136 g (0,217 Mol) der rohen Base Zur rohen Base, gelost in 150 ml Äthylacetat, werden 40 g (0,217 Mol) p-Toluolsulfonsaure-monohydrat, gelost in 150 ml Athylacetat, hinzugegeben Nach Abkühlen im Eisbad wird das feste, ausgefallene N,N'-Benzyllmmoditnmethylen - bis - ρ - nitrobenzolsulfonamidp-toluolsulfonat abfiltnert Die Ausbeute betragt 55 g (40% der Theorie) Das Produkt schmilzt bei 100 bis 102⁰C

Zu 15 g (0,197 Mol) N.N'-Benzyhminoditnmethylen - bis - ρ - nitrobenzolsulfonamid - ρ - toluolsulfonat werden 150 ml Äthanol, 8 ml 8,5normale methanolische Salzsaure und 5 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle hinzugegeben Das Gemisch wird debenzyhert und die Nitrogruppe bei Zimmertempe-

ratur in einer Niederdruckhydrierapparatur bei einem Anfangsdruck von 3,5 Atm reduziert Die Wasserstoffaufnahme, die ungefähr nach einer Siunde aufhört, betragt 90% der Theone Der Katalysator wird abfiltnert und das Losungsmittel eingedampft Der Ruckstand wird in Wasser gelost und mit 10%iger Natnumhydioxydlosung alkalisch gestellt Die wäßrige Schicht wird vom ausgefallenen öl abdekantiert, das danach zweimal mit 150 ml Wasser gewaschen wird Das öl wird m Acetonitril gelost und mit 70 ml 8,5normaler methanohscher Salzsaure angesäuert Man erhalt 9 g (83%) Ν,Ν'-Iminoditrimethylen-disulfanilamid-tnhydrochlond, das bei 237 bis 239 ⁰C unter Zersetzung schmilzt

Beispiel 12

Nach der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift werden 29 g (0,131 Mol) rohes N,N'-bis-(3-Ammopropyl)-benzylamin in 100 ml Methylenchlond mit 55,5 g (0,262MoI) p-Chlorbenzolsulfonylchlond in 200 ml Methylenchlond in Gegenwart von 115 ml 10%iger Natronlauge umgesetzt Man erhalt 77 g (0,131 Mol) dei rohen Base

Die rohe Base wird in das p-Toluolsulfonat gemäß der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift umgewandelt Aus 77 g (0,131 Mol) der freien Base m 200 ml Äthanol und 25,6 g (0,131 Mol) p-Toluolsulfonsauremonohydrat in 40 ml Äthanol erhalt man 48,2 g (50% der Theone) N^'-Benzyhminoditnmethylenbis - ρ - chlorbenzolsulfonam id - ρ - toluolsulfonat, das bei 156 bis 159'C schmilzt

Ν,Ν'-Benzyliminoditrimethylen bis-p-chlorbenzolsulfonamid-p-toluolsulfonat (34 g 0,046 Mol) wird nach der im Beispiel 10 angegebenen V01 schrift m die freie Base (25 g, 0,046 Mol) umgewandelt

Die Debenzylierung der Base wird in der im Beispiel 10 angegebenen Art und Weise durchgeführt Aus 25 g (0,046MoI) der Base, gelost m 100 ml Äthanol, 15 ml 8,5normaler methanohscher Salzsäure (60% der Theone) Ν,Ν'-Immoditrimethylen-bisp-chlorbenzolsulfonamid-hydrochlond, das bei 181 bis 182' C schmilzt

Beispiel 13

45

Nach der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift weiden 48 g (0,217MoI) rohes N,N'-bis-(3-Aminopropyl)-benzylamin in 350 ml Methylenchlond mit 88 g (0,434 Mol) Benzolsulfonsaurechlond in 300 ml Methylenchlond in Gegenwart von 200 ml 10%igei Natronlauge umgesetzt Man erhalt 128 g (0,248 Mol) der rohen Base

Die rohe Base wird in das p-Toluolsulfonat nach der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift umgewandelt Aus 128 g (0,248 Mol) der rohen Base m 200 ml Äthanol und 47 g (0,248 Mol) p-Toluolsulfonsaure in 100 ml Äthanol erhalt man 66,6 g (41% der Theone) N₁N '-Benzylimmoditnmethylen-bis-benzolsulfonamid-p-toluolsulfonat, das bei 150 bis 155 "C schmilzt

N,N' - Benzyhmiηoditrimethylen - bis - benzolsulfonamid-p-toluolsulfonat (29 g, 0,043 Mol) wird in 21,5 g (0,043 Mol) der Base nach der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift umgewandelt

Die Debenzylierung dei rohen Base wnd nach der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift durchgeführt Aus 21,5 g (0,043 Mol) Base, gelost in 100 ml Äthanol, 15 ml 8,5normaler methanohscher Salzsaure und 4 g eines 10%igen Balladium-auf-Aktivkohle-Katalysators, erhalt man 10 g (52% der Theone) N,N' - Iminoditnmethylen - bis - benzolsulfonamid - hydrochlond, das bei 160 bis 165⁰C schmilzt

Beispiel 14

Ν,Ν'-Benzyhminoditnmethylen-bis-p-toluolsulfonamid-hydrochlond (22,6 g, 0,040 Mol) wird in 70 ml einer 10%igen Natnumhydroxydlosung gelobt Man gibt tropfenweise 11,1 g (0,φ88 Mol) Dimethylsulfat über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 20 bis 25° C hinzu und rührt dann die Losung weitere 17 Stunden bei Zimmertemperatur Das sich b ldende Ol wird in 150 ml Methylenchlond gelost und die wäßrige Schicht abgetrennt und zweimal mit 100 ml Methylenchlond extrahiert l£)ie vereinten Meinylenchlondauszuge werden zwenjnal mit jeweils tOOml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft Man erhalt 22,3 g der rohen B₁ ase

Die 22,3 g der rohen Ba|se werden m 100 ml Äthanol, 5 ml 8,5normaler methanohscher Sah saure und in Gegenwart von 4 g eirnfs 10%igen Palladiumauf-Aktivkohle-Katalysators nlach der im Beispiel 11 angegebenen Vorschrift debe|nzyliert Man erhalt 9 g N,N'-Iminoditnmethylen-1j)is-N-methyl-p-toluolsulfonamid)-hydrochlond, das! bei 160 bis 166"C schmilzt

Ν,Ν'-Iminoditnmethylen-bis-N-methyl-p-toluolsulfonamid)-hydrochlorid (5 g, ,0,01 Mol) wird nach der im Beispiel 10 angegebene^ Vorschrift in 4,7 g der freien Base umgewandelt Zu einer Losung von 4,7 g Base m 50 ml Äthanol werden 10 ml 1 n-Salpetersaurelosung hinzugegeben! Das Gemisch wird mit 10 ml Äther bis zum Auftreten einer schwachen Trübung versetzt Die Kristalle, die sich nach Abkühlen abscheiden, werden abfiltnert, und man ei halt 4 g (75% dei Theone) Ν,Ν'-Imjnoditnmethylenois-(N-methyl-p-toluolsulfonamid)-mtrat, das bei 152 bis 153° C schmilzt

Beispiel \5

Em Gemisch aus 27,5 g (0,077 Mol) rohen N-3-Jodpropyl-p-chlorbenzolsulfonamid, 20,2 g (0,077 Mol) N-3-Aminopropyl-p-toluolsulfonamid-hydrochlond, 21 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat und 200 ml Äthanol wird 14 Stunden am Ruckfluß erhitzt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt) und filtriert Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 100 ml Methylenchlond verteilt und die wäßrige Schicht zweimal mit 100 ml Methylenchlond extrahiert Die vereinigten Methylenchlondauszuge werden zweimal, mit jeweils 75 rr 1 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltnert und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird in 100 ml Athajnol aufgenommen und mit 15 ml einer 8,5normalei|i methanohscher Salzsaure angesäuert 25 ml Athe-r werden hinzu gefugt, bis eine schwache Trübung auftritt Nach Abkühlen erhalt man 20 g (53%) 4j-Chlor-4'-methyl-N,N' - iminoditnmethylen - benzolsuäfonamid - hydrochlond, das bei 189 bis 190^cC schmelzt

Das N-3-Jodpropyl-p-chlorbenzollsulfonamid kann wie folgt hergestellt werden 3-Piqpanolamin wird mit p-Chlorbenzolsulfochlond koindensiert Man erhalt 3 - Hydroxypi opyl - ρ - chlorbenzolsulfonamid, Schmelzpunkt 88 bis 90' C, das mit Thionylchloria

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11 12

N-S-Chlorpropyl-p-chlorbenzolsulfonamid liefert sprechende Jodverbindung erhalten, Schmelzpunkt Mit Natriumiodid in Aceton wird daraus die ent- 60 bis 63 ⁰C (als Rohprodukt)

Claims (1)

1. Patentanspruch
   Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel

   R₂ R₃ R₃ R₂

   Ri —/ V- SO₂N — C — (CH₂)„NH(CH₂)m(NH)₃(CH2)_P — C — N — SO₂ —/ V- Ri (I)

   N=/ j I \=/

   R₃ Ra

   in der Ri Wasserstoff, Q-Cv-Alkyl, Halogen oder Amino und R₂ Wasserstoff oder Ci-O?-Alkyl bedeutet und R₃ Wasserstoff darstellt, wobei m und q jeweils O, « und ρ 2 oder 3 sind oder R₃ C1-C7-Alkyl darstellt, wobei m 2, 3 oder 4 und η, ρ und q jeweils 1 sind, dadurch gekennzeichnet, daß man m an sich bekannter Weise

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R₂ R₃

   SO₂ — N-C- (CH₂)„ — Halogen (II)

   R₃

   in der R₁' Wasserstoff, Halogen, Q-Cv-Alkyl, eine Acylammogruppe oder eine durch Reduktion oder Hydrolyse in eine Aminogruppe uberfuhrbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₃ R₂
   H₂N - (CH₂)_m — (NH), — (CH₂)^ — C — N — SO₂ ~^^^~ ^Ri (^m>

   R₃

   oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R₃ R₃

   X-C- (CH₂)„ — N — (CH₂)_m — (N)₈ — (CH₂)_P — C — X (Ha)

   R₃ R₄ Ri R3

   in der Rj eine Acyl- oder Benzylgruppe und X eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Ri'-/ V-SO₂-Y (IHa)

   in der Y em Halogenatom bedeutet, falls X eine Aminogruppe darstellt oder eine Aminogruppe bedeutet, falls X em Halogenatom darstellt,

   umsetzt, das Reaktionsprodukt erwunschtenfalls N-alkyliert und die Ammogruppe freisetzt

   709 612/573 7 67 Q Bundesdrucketet Berlin