AT240367B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen For-   mel I :    
 EMI1.1 
 worin   1\   einen   nied.-Alkylrest,   X eine direkte Bindung zum Pyrimidinkern oder ein Sauerstoffatom, und R2 einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeuten, und von deren Salzen. 



   Aus der belgischen Patentschrift Nr. 609. 270 ist bekannt, dass unter anderem Sulfonamide der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin   R die Methyl-oder Äthyl-und R   die Methoxyäthoxy-,   n-Propoxy-oder   Methylgruppe bedeuten, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. Nachteilig ist jedoch, dass die nach oraler Applikation erzielte gute Wirksamkeit nur von relativ kurzer Dauer ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass die neuen Sulfonamide der allgemeinen Formel I neben den guten blutzuckersenkenden Eigenschaften überraschenderweise zusätzlich noch eine ausgezeichnete protrahierte Wirkung besitzen, die gerade für ein Dauertherapeutikum wünschenswert ist. 



   In der folgenden Tabelle sind die Blutzuckersenkungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen 1 und 2 und einiger bereits bekannter Verbindungen 3 - 5 aufgeführt. Die Blutzuckersenkung wurde am   nüchternen   Kaninchen nach oraler Applikation der angegebenen Substanzmenge bestimmt. Die Blutzuckersenkung ist in Prozent der Blutzuckerkonzentration vor der Applikation (Initialkonzentration) angegeben. 

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 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Blutzuckersenkung
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> InitialDosis <SEP> konzentration
<tb> Nr. <SEP> : <SEP> Substanz <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> nach
<tb> 4h <SEP> : <SEP> 16h <SEP> : <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 2- <SEP> (4-Methylmercaptobenzol- <SEP> 31-21 <SEP> 
<tb> sulfonamido)-5-methoxy-62 <SEP> 27 <SEP> 41
<tb> äthoxy <SEP> - <SEP> pyrimidin <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 58 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4-Methylmercaptobenzolsulfcmamido)-5-äthoxy-125-38
<tb> pyrimidin
<tb> 3 <SEP> 2- <SEP> (4-Methoxybenzolsulfonamido) <SEP> -5-methoxyäthoxy- <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 0
<tb> pyrimidin
<tb> 4 <SEP> 2-Benzolsulfonamido-5 <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> methoxyäthoxypyrimidin <SEP> 62 <SEP> 32 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> Nl- <SEP> (Methylbenzolsulfonyl)-
<tb> - <SEP> N <SEP> -n-butylhamstoff <SEP> 62 <SEP> 24 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Wie aus der Tabelle hervorgeht,

   sind die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen den bekannten Verbindungen erheblich überlegen. Dies zeigt sich besonders deutlich beim Vergleich der Wir- 
 EMI2.2 
 die erfindungsgemäss hergestellten und die bekannten Verbindungen in den ersten Stunden nach derApplikation, wie der 4-Stunden-Wert zeigt, nahezu gleich stark wirken, wird die protrahierte Wirksamkeit nur bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beobachtet. Dabei ist besonders bemerkenswert, dass der Betrag der Blutzuckersenkung durch die neuen Verbindungen nach 16 h sogar noch beträchtlich grösser ist als der 4-Stunden-Wert von 5 und der aus der belgischen Patentschrift Nr. 609. 270 bekannten Verbindung 4. 



   Die Konfektionierung der neuen Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien   u. ähnl.   erfolgen,   u. zw.   beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. 



   Die Herstellung der neuen Substanzen erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man eine Verbindung. der allgemeinen Formel II : 
 EMI2.3 
 worin Rl die oben bezeichnete Bedeutung hat, in freier Form oder als Alkalisalz mit einem   2-Z-5-X-R-   Pyrimidin, worin X und   R, die   oben genannte Bedeutung haben und Z ein   Halogenatom,-N. (nied.-Al-     kyl),-NH. NO, oder-NH.   CN darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt, das entstandene Sulfonamid isoliert   oder gewünschtenfalls   dieses mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 



   Beispiel 1 : Ein Gemisch von 21 g 4-Methylmercaptobenzolsulfonamid-natrium und 14, 5 g 

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 2-Chlor-5-methoxypyrimidin wird geschmolzen und unter Rühren   4 h auf 1400C   erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in 300 cms Wasser gelöst und über Kohle filtriert. Durch anschliessendes Fällen mit Salzsäure werden 29 g   2- (4-Methylmercaptobenzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin   vom Schmelzpunkt   161 - 1620C   erhalten. 



   Beispiel   2 :   21g   4-Methylmercaptobenzolsulfonamid-natrium   und 31 g 2-Dimethylamino-5-äthoxypyrimidin-jodmethylat (hergestellt durch Quatemierung von 2-Dimethylamino-5-äthoxypyrimidin mit Methyljodid in   Äther ;   Fp.   1200C   unter Zersetzung) werden in 200   cm3   Toluol 8 h unter Rückflusskühlung und Rühren erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, der nach Trocknen an der Luft in 300 cm   In-Natronlauge gelost   wird. Die alkalische Lösung wird über Kohle filtriert und das   Filtrat mit Salzsäure   angesäuert. Es werden so 30 g   2- (4-Methylmercaptoben-     zolsulfonamido)-5-äthoxypyrimidin vom   Schmelzpunkt 159 - 1600C erhalten. 



     Beispiel 3 : 18 g   2-Cyanamido-5-n-propoxypyrimidin (hergestellt durch Kondensation von Dicyandiamid und   ss-Dimethylamino-ct-n-propoxyacrolein ;   nicht destillierbares Öl ; Analyse :
Berechnet : C = 54,   gogo,   N = 31,   4%,  
Gefunden : C = 53,7%, N = 31,   9%,   und 23 g 4-Mercaptobenzolsulfonamid-natrium werden in 300 cms Dimethylformamid 3 h auf   1500C   erhitzt. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand mit Wasser gewaschen und zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und die Substanz mit Salzsäure gefällt. Es werden so 25 g 2- (4-Methylmercaptobenzolsulfonamido)-5- - n-propoxypyrimidin vom Schmelzpunkt   192 - 1930C   erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 :R, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For- mel n : EMI3.4 worin Rl die oben bezeichnete Bedeutung hat, in freier Form oder als Alkalisalz mit einem 2-Z-5-X-R- Pyrimidin, worin X und R, die oben genannte Bedeutung haben und Z ein Halogenatom,"N. (nied.-Al- kyl),,'NH.

   NO, oder-NH. CN darstellt, umsetzt, das entstandene Sulfonamid isoliert oder gewünschtenfalls dieses mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.