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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], Seiten 444-454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel
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worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxyreste und -Z-Z'- eine 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Man erhält die Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung, indem man l-Benzolsulfonyl-3-alkyleniminoparabansäuren herstellt und diese zu den gewünschten Verfahrensprodukten hydrolytisch spaltet.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von 4- (3', 4'- Dichlor-benzol-sulfonyl)-l, l-hexamethylen-semicarbazid bzw. 4- (2- Methoxy-S'-Chlor-benzolsulfonyl) - 1, 1-hexamethylen-semicarbazid in Mengen von 100 mg/kg beim Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet.
Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn-Jensen bestimmt.
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<tb>
4- <SEP> (3',4'-Dichlor-benzol-sulfonyl)- <SEP> 4-(2'-Methoxy-5'-Chlorbenzolsul-
<tb> 1,1-hexamethylensemicarbazid <SEP> fonyl) <SEP> -1,1-hexamethylensemicarbazid
<tb> Blutzucker- <SEP> BlutzuckerZeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> senkung <SEP> in <SEP> % <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> senkung <SEP> in <SEP> %
<tb> 1 <SEP> -14 <SEP> 1 <SEP> -26 <SEP>
<tb> 2-25 <SEP> 2-31 <SEP>
<tb> 3-28 <SEP> 3-33 <SEP>
<tb> 4-36 <SEP> 4-37 <SEP>
<tb> 5-39 <SEP> 5-31 <SEP>
<tb> 6-40 <SEP> 6-26 <SEP>
<tb> 24-30
<tb>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht.
Auf Grund ihrer geringen Toxizität - die peroral an der Maus ermittelte LDso beträgt für 4- (3', 4'-Dichlorbenzol- sulfonyl)-l, l-hexamethylen-semicarbazid 7 g/kg, für 4-(2'-Methoxy-5'-Chlorbenzoblsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid 10 g/kg-besitzen die erfindungsgemäss dargestellten Benzolsulfonylsemicarbazide eine sehr gute Verträglichkeit.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen,
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die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel : 4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazid : 19, 7 g Pentamethylen-iminoparabansäure (hergestellt aus 1, 1-Pentamethylen-semicarbazid und Oxalylchlorid, Schmelzpunkt 191-193 C) werden in 250 ml Benzol suspendiert. Man setzt 10 g Triäthylamin zu, wobei Lösung eintritt. Nun gibt man 20, 5 g 3, 4-Dimethyl-benzolsuIfonsäurechlorid zu und erhitzt 2 h unter Rückfluss zum Sieden. Man saugt vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid ab, engt ein und erhitzt den erhaltenen Rückstand von 1- (3, 4-DimethylbenzolsuIfonyl) -3-pentamethylenimino-paraban- säure (eine Probe schmilzt nach dem Umlösen aus Benzol bei 192-193 C) mit verdünnter Natronlauge auf dem Dampfbad.
Die erhaltene Lösung wird mit Kohle geklärt und angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Ammoniak gelöst und durch Ansäuern mit Essigsäure wieder ausgefällt. Man erhält so
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