<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], S. 444 - 454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxyreste und Z-Z'- eine 3 - 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blutzuckersen- kende Eigenschaften besitzen.
Man erhält die Verfahrensprodukte aus den entsprechenden Benzolsulfonyl-thiosemicarbaziden durch Entschwefelung, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Säure.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung im Benzolkern zweifach substituierte Benzolsulfonyl-thioharnstoffe in Betracht. Als Substituenten des Benzolkernes, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod sowie Alkylund Alkoxyreste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentylund Hexylgruppen sowie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butyloxy-, Pentyloxy-und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.
EMI1.2
:
- 5-methoxy, 4-Methoxy-3-chlor, 3-Methoxy-4-chlor, 2-Methoxy-5-chlor, 4-Methoxy-3-fluor, 4-Methyl-3-fluor, 4-Methyl-3-brom, 4-Methoxy-3-brom, 4-Methyl-3-jod, 4-Methyl-3-äthoxy, 3-Methyl- - 4-äthoxy, 2-Methyl-S-äthoxy, 4-Methyl-3- (n)-propoxy, 4- (n)-Butoxy-3-methyl, 2-Methyl-S-isopro- pyl, 2-Methyl-5-tert.-butyl, 2-Methyl-5-tert.-amyl, 2-Methyl-5-hexyl.
Die Gruppe-Z-Z'-kann beispielsweise folgende Bedeutung haben :
EMI1.3
methylen, ex-Methyl-pentamethylen, 8-Methyl-pentamethylen, y-Methyl-pentamethylen, o a'-Dimethyl-pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, a-Methyl-hexamethylen.
<Desc/Clms Page number 2>
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Ver- fügung.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von
EMI2.1
senkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe, sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer, auszeichnet. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn-Jensen bestimmt.
EMI2.2
<tb>
<tb> 4- <SEP> (3', <SEP> 4' <SEP> -Dichlor-benzolsulfonyl)-4- <SEP> (2'-Methoxy-5'-Chlorbenzolsulfonyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 1-hexamethylen-semicarbazid-1, <SEP> l-hexamethylen-semicarbazid. <SEP>
<tb>
Zeit <SEP> in <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Blutzuckersenkung
<tb> Stunden <SEP> in. <SEP> vit <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> %
<tb> 1 <SEP> -14 <SEP> 1 <SEP> -26 <SEP>
<tb> 2 <SEP> -25 <SEP> 2 <SEP> -31 <SEP>
<tb> 3 <SEP> -28 <SEP> 3 <SEP> -33 <SEP>
<tb> 4 <SEP> -36 <SEP> 4 <SEP> -37 <SEP>
<tb> 5 <SEP> -39 <SEP> 5 <SEP> -31 <SEP>
<tb> 6 <SEP> -40 <SEP> 6 <SEP> -26 <SEP>
<tb> 24 <SEP> -30 <SEP>
<tb>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht.
Auf Grund ihrer geringen Toxizität - die peroral an der Maus ermittelte LD50 beträgt für 4- (3', 4'-Dichlor-benzol- sulfonyl) -l, l-hexamethylen-semicarbazid 7 g/kg, für 4- (2' -Methoxy-5'-Chlorbenzolsulfonyl) -l, l-he- xamethylen-semicarbazid10g/kg-besitzendieerfindungsgemässdargestelltenBenzolsulfonyl-semicarb- azide eine sehr gute Verträglichkeit.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypogylkämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semi- carbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stof- fen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0,05 bis 0,5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und
Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel : 4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazid.
8,6 g Quecksilberchlorid werden in 60 ml Wasser heiss gelöst. Unter Rühren tropft man 25 ml 2n Na- tronlauge zu. Man erhält eine feine Suspension von Quecksilberoxyd. Unter Rühren gibt man zu dieser
Suspension 6,6 g 4-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)1,1-pentamethylen-thiosemicarbazid, Schmelzpunkt 177 - 1790 C unter Zers., das man in der berechneten Menge verdünnter Natronlauge gelöst hat. Man rührt 3 h bei zirka 500C nach, saugt von dem gebildeten Quecksilbersulfid ab, klärt das Filtrat mit Koh- le und säuert mit Essigsäure an. Man erhält 4,8 g 4-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen- semicarbazid vom Schmelzpunkt 168-171 C nach Umkristallisieren aus Methanol.