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Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I :-
EMI1.1
worin Rl einen nied.-Alkylrest, X eine direkte Bindung zum Pyrimidinkem oder ein Sauerstoffatom, und Ra einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeuten, und von deren Salzen.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 609270 ist bekannt, dass unter anderem Sulfonamide der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R, die Methyl-oder Äthyl-und R die Methoxyäthoxy-, n-Propoxy-oder Methylgruppe bedeuten, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. Nachteilig ist jedoch, dass die nach oraler Applikation erzielte gute Wirksamkeit nur von relativ kurzer Dauer ist.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen Sulfonamide der allgemeinen Formel I neben den guten blutzuckersenkenden Eigenschaften überraschenderweise zusätzlich noch eine ausgezeichnete protrahierte Wirkung besitzen, die gerade für ein Dauertherapeutikum wünschenswert ist.
In der folgenden Tabelle sind die Blutzuckersenkungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen 1 und 2 und einiger bereits bekannter Verbindungen 3 - 5 aufgeführt. Die Blutzuckersenkung wurde am nüchternen Kaninchen nach oraler Applikation der angegebenen Substanzmengen bestimmt. Die Blutzuckersenkung ist in Prozent der Blutzuckerkonzentration vor der Applikation (Initialkonzentration) angegeben.
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EMI2.1
<tb>
<tb>
Nr. <SEP> : <SEP> Substanz <SEP> : <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> mg/kg <SEP> : <SEP> der <SEP> Initialkonzentration
<tb> nach
<tb> 4 <SEP> h <SEP> : <SEP> 16 <SEP> h <SEP> : <SEP>
<tb> 2- <SEP> (4-Methylmercaptobenzol- <SEP> 31-21 <SEP>
<tb> sulfonamido)-5-methoxy-62 <SEP> 27 <SEP> 41
<tb> äthoxy-pyrimidin <SEP> 125-58
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4-Methylmercaptobenzolsulfonamido) <SEP> -5-äthoxy- <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 38
<tb> pyrimidin
<tb> 3 <SEP> 2- <SEP> (4-Methoxybenzolsulfon- <SEP>
<tb> amido) <SEP> -5-methoxyäthoxy- <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 0
<tb> pyrimidin
<tb> 4 <SEP> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> 62 <SEP> 32 <SEP> 0
<tb> -methoxyäthoxypyrimidin
<tb> 5 <SEP> N1-,(Methylbenzolsulfonyl)-
<tb> - <SEP> N-n-butylhamstoff
<tb>
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
die Dialkoxygruppen gleich R sein können,
wenn"'X-R-ebenfalls eine Alkoxygruppe bezeichnet, mil N, N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden, wie z. B. Phosphorpentachlorid oder
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bzw. deren Acetalen, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen Sulfonamide gewünschtenfalls mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden
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Salze überführt.
Beispiel l: In eine Lösung von 12 g Trimethoxyäthan in 100 cm3 Methylenchlorid werden bei 30 C 27, 5 g Phosgen eingeleitet. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und es werden bei, -SoC 22, 5 cm3 Dimethylformamid zugetropft. Danach wird noch 1 h bei gleicher Temperatur nachgerührt. Dann wird das Wasserbad auf 70 C erwärmt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert. Das Gemisch wird nun noch 3/4 h bei 65 C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 200C werden unter Eiskühlung nacheinander 150 cm3 Methanol, 30 g Natriumhydroxyd und 30 g 4-Methylmercaptobenzolsulfoguanidin eingetragen. Das Gemisch wird 8 h zum Sieden erhitzt und anschliessend das Methanol unter Rühren abdestilliert.
Der Destillationsrückstand wird mit 300 cm3 Wasser versetzt und das überschüssige Mercaptobenzolsulfoguanidin abfiltriert. Durch Ansäuern der Lösung mit Salzsäure werden 25 g rohes 2- (4-Methylmercaptobenzol- sulfonamido)-5-methoxypyrimidin erhalten. Das Produkt wird durch Lösen in verdünntem Ammoniak, Klären der Lösung mit Kohle und erneute Fällung mit Salzsäure gereinigt. Das Reinprodukt schmilzt bei Fp. 161-1620C.
Beispiel 2 : 25 g 4-Methylmercaptobenzolsulfoguanidin, Fp. 190 - 191 C (hergestellt aus 4-Methylmercaptobenzolsulfochlorid und Guanidin) und 11, 5 g ss-Dimethylamino-α-methylacrolein werden in 150 cm3 Methanol mit 5, 5 g Ätznatron 8 h unter Rückflusskühlung und Rühren erhitzt. Anschliessend wird das Methanol unter Rühren abdestilliert. Der Rückstand-wird in 300 cm3 In-Natronlauge gelöst und über Kohle filtriert. Durch Fällung mit Salzsäure werden aus dem Filtrat 26 g 2-(4-Methylmercaptobenzolsulfonamido)-5-methylpyrimidin vom Schmelzpunkt 2170C erhalten.