AT240368B

AT240368B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Info

Publication number: AT240368B
Application number: AT102964A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1962-10-19
Filing date: 1963-10-14
Publication date: 1965-05-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
   worin R einen nied.-Alkylrest, X eine direkte Bindung zum Pyrimidinkern oder ein Sauerstoffatom, und R, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlen-   wasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen. 



   Aus der belgischen Patentschrift   Nr. 609 270   ist bekannt, dass unter anderem Sulfonamide der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 worin   R 1   die   Methyl-oder Äthyl-und R die   Methoxyäthoxy-,   n-Propoxy-oder   Methylgruppe bedeuten, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. Nachteilig ist jedoch, dass die nach oraler Applikation erzielte gute Wirksamkeit nur von relativ kurzer Dauer ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass die neuen Sulfonamide der allgemeinen Formel I neben den guten blutzuckersenkenden Eigenschaften überraschenderweise zusätzlich noch eine ausgezeichnete protrahierte Wirkung besitzen, die gerade für ein Dauertherapeutikum wünschenswert ist. 



   In der folgenden Tabelle sind die Blutzuckersenkungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen 1 und 2 und einiger bereits bekannter Verbindungen   3-5 aufgeführt.   Die Blutzuckersenkung wurde am nüchternen Kaninchen nach oraler Applikation der angegebenen Substanzmengen bestimmt. Die Blutzuckersenkung ist in Prozent der Blutzuckerkonzentration vor der Applikation (Initialkonzentration) angegeben. 

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 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Nr. <SEP> : <SEP> Substanz <SEP> : <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung
<tb> mg/kg <SEP> : <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration
<tb> nach
<tb> 4 <SEP> h <SEP> : <SEP> 16 <SEP> h <SEP> :
<tb> 1 <SEP> 2- <SEP> (4-Methylmercaptobenzolsulfon- <SEP> 31-21 <SEP> 
<tb> amido)-5-methoxy-äthoxy-pyrimidin <SEP> 62 <SEP> 27 <SEP> 41
<tb> 125 <SEP> - <SEP> 58
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4- <SEP> Methylmercaptobenzol- <SEP> 
<tb> sulfonamido)-5-äthoxy-pyrimidin <SEP> 125-38 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 2- <SEP> (4- <SEP> Methoxybenzolsulfon <SEP> - <SEP> 
<tb> amido) <SEP> -5-methoxyäthoxy-pyrimidin <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 0
<tb> 4 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Benzolsulfonamido <SEP> -5 <SEP> - <SEP> 
<tb> methoxyäthoxy-pyrimidin <SEP> 62 <SEP> 32 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> N1- <SEP> (Methylbenzolsulfonyl)-
<tb> 5 <SEP> N1- <SEP> (Methylbenzolsulfonyl)

  - <SEP> 62 <SEP> 24 <SEP> 0
<tb> N2-n-butylhamstoff
<tb> 
 
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen den bekannten Verbindungen erheblich überlegen. Dies zeigt sich besonders deutlich beim Vergleich der Wirkung gleicher Dosen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung 1 der Tabelle und dem in der medizinischen Praxis am meisten verwendeten N1-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N2-n-butylharnstoff-(5). Während die erfindungsgemäss hergestellten und die bekannten Verbindungen in den ersten Stunden nach der Applikation, wie der   4 h-Wert zeigt, nahezu gleich stark wirken, wird die protrahierte Wirksamkeit nur   bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beobachtet.

   Dabei ist besonders bemerkenswert, dass der Betrag der Blutzuckersenkung durch die neuen Verbindungen nach 16 h sogar noch beträchtlich grösser ist als der 4   h-Wert   von 5 und der aus der belgischen Patentschrift   Nr. 609 270   bekannten Verbindung 4. 



   Die Konfektionierung der neuen Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen,   Trägersubstanzen,   Geschmackskorrigentien u. ähnl. erfolgen,   u. zw.   beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. 



   Die Herstellung der neuen Substanzen erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI2.2 
 worin Rl die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
Roxygruppen bedeuten, und im Falle, dass Aldehyde vorliegen, diese funktionell abgewandelt sein können, in an sich bekannter Weise ringschliessend kondensiert und gegebenenfalls entstandene Hydroxylgrup- 

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 pen in 4-und bzw. oder 6-Stellung des Pyrimidinringes in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt und die erhaltenen Sulfonamide gewünschtenfalls mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 



     Beispiel : 26g 4-Äthylmercaptobenzolsulfoguanidin,   F.   =180-183 C (hergestellt aus 4-Äthyl-   mercaptobenzolsulfochlorid und Guanidin), 12 g Natriummethylat und 17, 5 g Methylmalonsäurediäthyl- 
 EMI3.1 
 ten. Dieses Produkt wird mit 150 cm3 Phosphoroxychlorid 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt, danach das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird auf Eis gegossen und 1 h gerührt. Der so erhaltenen Lösung wird Natriumacetat bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 4 bis 5 zugesetzt, wobei   25 g 2 - (4- Äthylrnercaptobenzolsulfonamido) -5-methyl-4,   6-dichlorpyrimidin ausfallen. 



  Dieses Zwischenprodukt wird in 300 cm3 In-Natronlauge gelöst und in Gegenwart von 20 g Zinkstaub 2 h bei   900C   gerührt. Die Zinksalze werden anschliessend heiss abfiltriert und das Filtrat wird mit Salzsäure gefällt.   Es.   werden so 20 g   2     (4-Äthylmercaptobenzolsulfonamido)-5-methylpyrimidin   vom F. 174 bis 1750C erhalten. Die Reduktion der Dichlorverbindung kann auch in Methanol in Gegenwart säurebindender Basen, wie Kalziumcarbonat durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium ausgeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 derwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI3.5 worin Rl die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III. :

EMI3.6 worin X und R die oben genannte Bedeutung haben und Z und Z'Wasserstoffatome und bzw. oder Alkoxygruppen bedeuten, und im Falle, dass Aldehyde vorliegen, diese funktionell abgewandelt sein können, ringschliessend kondensiert und gegebenenfalls entstandene Hydroxylgruppen in 4-und bzw. oder 6-Stellung des Pyrimidinringes durch Wasserstoff ersetzt und die erhaltenen Sulfonamide gewünschtenfalls mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.