AT258301B

AT258301B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamido-pyrimidinderivaten und von deren Salzen

Info

Publication number: AT258301B
Application number: AT1171366A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1964-03-19
Filing date: 1965-03-18
Publication date: 1967-11-27

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Sulfonamido-pyrimidinderivaten   und von deren Salzen 
Aus der belgischen Patentschrift Nr.   609270   ist bekannt, dass unter anderem 2-Benzolsulfonamido-   - 5 - nieder- alkoxy äthoxypyrimidine, die im Phenylrest   durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. 



   Es wurde nun gefunden, dass Sulfonamide der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, Rt ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren aliphatischen Carbonsäure, insbesondere   Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen   oder   araliphatischen Carbonsäure   bedeuten, bei peroraler Verabreichung eine hervorragende, überlegene blutzuckersenkende Wirkung zeigen. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung zeigt sich bereits kurze Zeit nach der oralen Applikation und ist bei vielen der neuen Verbindungen stärker als bei den eingangs erwähnten, früher beschriebenen Verbindungen. Die Toxizität vieler der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide ist überraschend niedrig. Diese niedrige Toxizität ist besonders bedeutsam, da die blutzuckersenkenden Substanzen Dauertherapeutika darstellen, die Jahre hindurch täglich eingenommen werden müssen. 



   Die mittlere tödliche Dosis   (LDso in   g/kg Körpergewicht) wurde an Ratten nach intravenöser Applikation der Natriumsalze der betreffenden erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide getestet und nach Litchefield und Wilcoxon (I. Pharmacol. Exp. Ther. 96 [1949], S. 99) berechnet. 



   Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde am Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger   Nüchternheit   wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzentration) gemessen und   anschliessend die wäs-   serige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert. 



   In der folgenden Tabelle ist in den beiden letzten Spalten die Senkung des Blutzuckerspiegels der   Versuchstiere   2 bzw. 6 h nach der Applikation der Natriumsalze einiger erfindungsgemäss herstellbarer Substanzen sowie ihre LD angegeben. 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  LD50 <SEP> g/kg <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> BlutzuckerVerbindung: <SEP> Ratte <SEP> mg/kg: <SEP> spiegels <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initial- <SEP> 
<tb> i. <SEP> v. <SEP> : <SEP> konzentration <SEP> beim <SEP> Kaninchen, <SEP> nach
<tb> 2h <SEP> 6h <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e) <SEP> 
<tb> 2-Benzolsulfon-4, <SEP> 3 <SEP> 125 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> amido-5- <SEP> (ss-hy- <SEP> 62 <SEP> 40 <SEP> 39
<tb> droxy- <SEP> a-methyl- <SEP> 31 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> -n-propoxy)-pyrimidin
<tb> 2-Benzolsulfon-1, <SEP> 7 <SEP> 125 <SEP> 47 <SEP> 33
<tb> amido-5- <SEP> (y-hy- <SEP> 62 <SEP> 25 <SEP> 30
<tb> droxy-n-butoxy)pyrimidin
<tb> 2-Benzolsulfon-3, <SEP> 4 <SEP> 125 <SEP> 43 <SEP> 48
<tb> amido-5- <SEP> (ss-hy- <SEP> 62 <SEP> 29 <SEP> 48
<tb> droxy-n-propoxy)pyrimidin
<tb> 2-Benzolsulfon- <SEP> 3,

   <SEP> 0 <SEP> 125 <SEP> 34 <SEP> 35
<tb> amido-5- <SEP> (ss-hydroxyisopropoxy) <SEP> pyrimidin
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzol- <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 125 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> sulfonamido)-5- <SEP> (y- <SEP> 
<tb> hydroxy-n-butoxy) <SEP> pyrimidin
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzol- <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 62 <SEP> 22 <SEP> 30
<tb> sulfonamido)-5- <SEP> (ss- <SEP> 
<tb> hydroxy-n-propoxy)pyrimidin
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzol- <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 43
<tb> sulfonamido)-5- <SEP> (ss- <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 29
<tb> hydroxy-&alpha;

  -methyl-
<tb> - <SEP> n-propoxy)-pyrimi- <SEP> 
<tb> din
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorbenzol- <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 125 <SEP> 15 <SEP> 29
<tb> sulfonamido)-5- <SEP> (y- <SEP> 
<tb> hydroxy-n-butoxy)pyrimidin
<tb> 2-(4-cholorbenzol- <SEP> 0,9 <SEP> 125 <SEP> 26 <SEP> 37
<tb> sulfonamido)-5-(ss- <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 37
<tb> hydroxy-n-propoxy) <SEP> - <SEP> 31 <SEP> 21 <SEP> 30
<tb> pyrimidin
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> lez <SEP> g/kg <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> BlutzuckerRatte <SEP> mg/kg <SEP> spiegels <SEP> in <SEP> %der <SEP> Initiali. <SEP> v. <SEP> :

   <SEP> konzentration <SEP> beim <SEP> Kaninchen, <SEP> nach
<tb> 2h <SEP> 6h <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e)
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorbenzol- <SEP> 0,9 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 38
<tb> sulfonamido)-5- <SEP> (ss- <SEP> 
<tb> hydroxy-a-methyl-
<tb> -n-propoxy)-pyrimidin
<tb> 
 
Dass die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide zum Teil durch eine besonders lang anhaltende Wirksamkeit ausgezeichnet sind, geht z.

   B. aus den folgenden Werten hervor (Versuchstier Kaninchen, Dosis 125   mg/kg) :   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration,
<tb> nach
<tb> 16 <SEP> h <SEP> 20 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> h <SEP> 
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hy- <SEP> 26-- <SEP> 
<tb> droxy-isopropoxy)-pyrimidin
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hy- <SEP> 42 <SEP> 32 <SEP> 20
<tb> droxy-n-propoxy)-pyrimidin
<tb> 
 
Zum therapeutischen Gebrauch können die   erfindungsgemäss   erhältlichen Sulfonamide als freie Verbindungen, als Salze mit pharmakologisch verwendbaren anorganischen und/oder organischen Basen, z. B.

   Natrium-, Lithium-, Kalzium- und Ammoniumhydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u. a. oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibicarbonat bzw. -carbonat, verabreicht werden. 



   Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in dergalenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, in freier Form oder als Alkalisalze mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 worin Rund RI die oben angegebene Bedeutung haben und L ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- atom, eine Trialkylammoniumgruppe, die   Gruppe-NH.

   NO ,-NH-CN   oder Alkyl-SO 2-bedeutet, umsetzt und falls RI ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxyli gruppe mit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen   Mono- oder Dicarbonsäure,   einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, in an 
 EMI4.2 
 
Beispiel 1: 17,5g 2-Chlor-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin und 18g Benzolsulfonamid-natrium werden in 250 ml Dimethylformamid 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wird das Dimethyl- formamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die dabei erhaltene Fällung wird nach dem Abtrennen aus verdünntem Ammoniak mit Essigsäure umgefällt. Das isolierte Rohproi dukt wird aus Äthanol umkristallisiert.

   Man erhält so 20 g   2-Benzolsulfonamido-5- (ss-hydroxyäthoxy)-     - pyrimidin ;   F. = 147-1490C. 



   Beispiel 2: 20g p-Toluolsulfonamid-natrium und 32g 2-dimethylamino-5-(ss-hydroxyäthoxy)- 
 EMI4.3 
 pyrimidinjodmethylat- pyrimidin werden in 250 ml Methylglykol 3   h unter Rückflusskühlung   erhitzt. Das Methylglykol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelöst und mit Essigsäure gefällt. Nach   UmkristallisationderFäl-   lung aus Äthanol erhält man 21 g 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom
F. =   179-180OC.   



   Beispiel4 :18gBenzolsulfonamid-natriumund26g2-Methylsulfonyl-5-(ss-acetoxyäthoxy)-py- rimidin werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 2, 5 h auf 1500C erhitzt. Danach wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zur Abspaltung der Acetylgruppe in
150 ml   5%iger   Natronlauge gelöst und 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird dann mitKoh- le geklärt und das Sulfonamid durch Fällen mit Salzsäure erhalten. Zur Reinigung wird das Produkt aus verdünntem Ammoniak mit Salzsäure umgefällt. Man erhält   so24g2-Benzolsulfonamido-5-ss-hydro-   xyäthoxypyrimidin vom Fp. = 147-1490C. 



    Beispiel 5: 29,5   g 2-Benzolsulfonamuido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin werden in 250 ml
Eisessig gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 g p-Toluolsulfosäure 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so   29g 2-Benzolsulfonamido-5- (ss-acetoxyäthoxy)-pyrimidin   vom F. 



   130 C. 



  Beispiel 6 : Analog Beispiel 5 erhält man aus 29, 5 g   2-Benzolsulfonamido-5-(ss- hydroxy-   äthoxy)-pyrimidin durch Umsetzung mit n-Buttersäure 31 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-butyroxyäth-   oxy)-pyrimidin   vom F.   1200C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamido-pyrimidinderivaten der allgemeinen For- mel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest und RI ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren aliphatischen Carbonsäure, insbesondere Mono- oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin X die oben angegebene Bedeutung hat,

in freier Form oder als Alkalisalze mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben und L ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, eine Trialkylammoniumgruppe, die Gruppe-NH.

NO ,-NH-CN oderAlkyl-SO -bedeutet, umsetzt und falls RI ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert oder falls in den erhaltenen Produkten RI einen organischen Säurerest darstellt, diese Estergruppe verseift und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der allgemeinen Formel III solche einsetzt, in welchen R einen Äthylenrest bedeutet, L ein Halogenatom, eine Trialkylaminogruppe, die Gruppe-NH. NO oder-NH-CN symbolisiert und R'die oben angegebene Bedeutung hat.