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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamido-pyrimidinderivaten und von deren
Salzen
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substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfonamide der allgemeinen Formel I :
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in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise Chlor, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, R'ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren aliphatischen Carbonsäure, insbesondere Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeuten, bei peroraler Verabreichung eine hervorragende, überlegene blutzuckersenkende Wirkung zeigen.
Die blutzuckersenkende Wirkung zeigt sich bereits kurze Zeit nach der oralen Applikation und ist bei vielen der neuen Verbindungen stärker als bei den eingangs erwähnten, früher beschriebenen Verbindungen. Die Toxizität vieler der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide ist überraschend niedrig. Diese niedrige Toxizität ist besonders bedeutsam, da die blutzuckersenkenden Substanzen Dauertherapeutika darstellen, die Jahre hindurch täglich eingenommen werden müssen.
Die mittlere tödliche Dosis (LD5o in g/kg Körpergewicht) wurde an Ratten nach intravenöser Applikation der Natriumsalze der betreffenden erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide getestet und nach Litchefield und Wilcoxon (I. Pharmacol. Exp. Ther. 96, Seite 99 ; 1949) berechnet.
Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde am Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzentration) gemessen und anschliessend die wässerige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert.
In der folgenden Tabelle ist in den beiden letzten Spalten die Senkung des Blutzuckerspiegels der Versuchstiere 2 bzw. 6 h nach der Applikation der Natriumsalze einiger erfindungsgemäss herstellbarer Substanzen sowie ihre LD 50 angegeben.
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<tb>
<tb>
Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> InitialVerbindung-LDfio <SEP> E/ <SEP> E <SEP> Dosis <SEP> konzentration <SEP> beim
<tb> e. <SEP> Ratte <SEP> i. <SEP> v. <SEP> mg/kg <SEP> Kaninchen, <SEP> nach
<tb> 2h <SEP> I <SEP> 6h <SEP>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e)
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-α-methyl-n- <SEP> 4,3 <SEP> 125 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> propoxy)-pyrimidin <SEP> 62 <SEP> 40 <SEP> 39
<tb> 31 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5-(γ
-hydroxy-n-butoxy)- <SEP> 1,7 <SEP> 125 <SEP> 47 <SEP> 33
<tb> pyrimidin <SEP> 62 <SEP> 25 <SEP> 30
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-n-propoxy)- <SEP> 3,4 <SEP> 125 <SEP> 43 <SEP> 48
<tb> pyrimidin <SEP> 62 <SEP> 29 <SEP> 48
<tb>
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<tb>
<tb> a) <SEP> I <SEP> b) <SEP> I <SEP> c) <SEP> I <SEP> d) <SEP> e)
<tb> t
<tb> 2- <SEP> Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hydroxyisopropoxy) <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 125 <SEP> I <SEP> 34 <SEP> 35
<tb> pyrimidin
<tb> 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(γ-hydroxy-n- <SEP> 1,1 <SEP> 125 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> butoxy)-pyrimidin'
<tb> 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-n- <SEP> 2,0 <SEP> 62 <SEP> 22 <SEP> 30
<tb> propoxy)-pyrimidin
<tb> 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-α
<SEP> 1,7 <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 43
<tb> methyl-n-propoxy)-pyrimidin <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 29
<tb> 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(γ-hydroxy-n- <SEP> 0,9 <SEP> 125 <SEP> 15 <SEP> 29
<tb> butoxy)-pyrimidin
<tb> 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-n- <SEP> 0,9 <SEP> 125 <SEP> 26 <SEP> 37
<tb> propoxy) <SEP> -pyrimidin <SEP> I <SEP> 62 <SEP> I <SEP> 28 <SEP> 37
<tb> I <SEP> 31 <SEP> 21 <SEP> I <SEP> 30 <SEP>
<tb> 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxy-α- <SEP> 0,9 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 38
<tb> methyl-n-propoxy)-pyrimidin
<tb>
Dass die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide zum Teil durch eine besonders lang anhaltende Wirksamkeit ausgezeichnet sind, geht z.
B. aus den folgenden Werten hervor (Versuchstier Kaninchen, Dosis 125 mg/kg) :
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<tb>
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels <SEP> in <SEP> %
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> der <SEP> Initialkonzentration, <SEP> nach
<tb> 16h <SEP> 20h <SEP> 30h <SEP>
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hydroxy-isopropoxy)-pyrimidin <SEP> 26 <SEP> - <SEP> -
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin <SEP> 42 <SEP> 32 <SEP> 20
<tb>
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide als freie Verbindungen, als Salze mit pharmakologisch verwendbaren anorganischen und/oder organischen Basen, z. B.
Natrium-, Lithium-, Kalzium- und Ammoniumhydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibicarbonat bzw. -carbonat, verabreicht werden.
Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II :
EMI2.3
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, n die Zahlen 0, 1 oder 2 und Q ein Halogenatom bedeuten, mit Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel III :
EMI2.4
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y, falls n = 2 ist, dasselbe wie R', oder, falls n = 0 oder 1 ist, den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeutet, umsetzt und die danach erhaltenen Produkte erforderlichenfalls zu den Sulfonsäurederivaten oxydiert und, falls R'ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert, oder, falls in den erhaltenen Produkten R'einen organischen Säure-
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rest darstellt,
diese Estergruppe in an sich bekannter Weise verseift und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Die als Ausgangsstoffe beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel III können erhalten werden, indem man a) Hydroxyalkoxy-acetale der allgemeinen Formel
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
worin R" einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, Y'einen niederen oder mittleren Alkylrest und Z einen niederen oder mittleren Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, nach der Methode von Vilsmeier oder, im Falle der 1, 4-Dioxa-cyc1oalkene- (2), auch durch Addition von Orthoameisensäureestern an die Doppelbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie BFa oder anderer Lewissäuren, formyliert und die erhaltenen Produkte mit Guanidin ringschliessend kondensiert, oder indem man b)
eine Verbindung der Formel
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mit Alkalialkoholaten der allgemeinen Formel MO-R-OH, in der M ein Alkalimetallkation symbolisiert und R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Kupfer oder Kupferverbindungen bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder indem man c) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R-R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und Rs für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringförmigen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, einer Ätherspaltungsreaktion, wie z. B. aus dem Handbuch "Methoden der organischen Chemie" von Houben-Weyl bekannt, unterwirft.
Die vorstehend unter a) angeführte Vilsmeiermethode besteht in der Formylierung der genannten Verbindungen mit N, N-disubstituierten Formamiden in Gegenwart anorganischer Säurechloride, wie Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid. Es ist nicht erforderlich, die bei dieser Reaktion
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zunächst entstandenen Zwischenprodukte zuerst nach Arnold und Serm (Chem. listy 51, Seite 1082 ; 1957) durch alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Acroleine umzuwandeln, bevor die Kondensation mit dem Guanidin erfolgt. Vielmehr können die Zwischenprodukte direkt mit dem Guanidin kondensiert werden.
Mit dem Verfahren a) gelingt die Herstellung der Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel III in technisch brauchbarer Ausbeute überraschend einfach. Überraschend ist der Verlauf der Reaktion vor allem auch deshalb, weil nicht zu erwarten war, dass die notwendigerweise anzuwendenden Reagenzien, z. B. BF3 und insbesondere die anorganischen Säurechloride es erlauben würden, Produkte zu gewinnen, die erwünschterweise in der in 5-Stellung des Pyrimidinringes befindlichen Seitenkette eine freie Hydroxylgruppe enthalten.
Als Ätherabspaltungsreaktionen (Methode c), wie sie z. B. aus dem Handbuch "Methoden der organischen Chemie"von Houben-Weyl bekannt sind, seien beispielsweise genannt : Kochen mit Mineralsäure, Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid oder auch bei bestimmten Äthern (z. B. Benzyläther) eine katalytische Hydrogenolyse. Bei allen diesen Methoden kann durch einen Handversuch die für einen bestimmten Äther günstigste Methode ermittelt werden ; bei Verwendung der allgemein bekannten und üblichen Ätherabspaltungsreaktionen kann z. B. die Umsetzung nicht nur in gewünschter Richtung ablaufen, weil insbesondere durch überschüssigen Halogenwasserstoff in vorher nicht abschätzbarem Umfang nicht nur die mit dem Pyrimidinring direkt verknüpfte Ätherbrücke angegriffen wird, sondern auch das Gesamtmolekül in Mitleidenschaft gezogen wird.
Überraschend glatt verläuft die gewünschte Ätherspaltung jedoch, wenn man die Umsetzung in einer nicht oxydierenden starken anorganischen Säure, vorzugsweise Phosphorsäure, durch Zugabe vorzugsweise der berechneten Menge Alkalijodid, zweckmässigerweise bei 80-1500 C bis zur Beendigung der Alkyljodidbildung durchführt. Diese Ausführungsform ist deshalb bevorzugt, weil die so durchgeführte Ätherspaltung überraschenderweise vorwiegend in der gewünschten Richtung verläuft, d. h. also, dass die mit dem Pyrimidinring direkt verknüpfte Ätherbrücke kaum angegriffen wird.
Beispiel I : a) 15, 5 g 2-Amino-5- (ss-hydroxyäthoxy) -pyrimidin werden in 60 ml Pyridin gelöst und mit 18 g Benzolsulfochlorid versetzt. Das Gemisch wird 5 h bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene Produkt wird lufttrocken aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 20 g 2-BenzolsuIfonamido-5- (ss-hydroxyäthoxy) -pyrimidin vom F. 147-149 C. b) 29, 5 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin werden in 250 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 g p-Toluol-sulfonsäure 2 h unter Rückfluss erhitzt.
Danach wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 29 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-acetoxyäthoxy)-pyrimidin vom F. 130 C. c) Analog Beispiel b) erhält man aus 29, 5 g 2-Benzolsulfonamido-5- (ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin durch Umsetzung mit n-Buttersäure 31 g 2-Benzolsulfonamido-5- (ss-butyroxyäthoxy)-pyrimidin vom F. 1200 C.
Beispiel 2 : 19, 7 g 2-Amino-5- (ss-acetoxyäthoxy) -pyrimidin (F. = 930 C) werden in 60 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 18 g Benzolsulfochlorid 2 h bei 50 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die dabei erhaltene Fällung wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 27 g 2-Benzolsulfbnamido-5- (ss-acetoxyäthoxy)- pyrimidin, F. 130 C.
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