AT260939B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten und von deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten und von deren Salzen 
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 609270 ist bekannt, dass unter anderem   2-Benzolsulfonamido-   -5-nieder-   5-nieder- alkoxyäthoxypyrimidine,   die im Phenylrest durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.

   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe steht,   R-R.   gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten und   Rt   ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren aliphatischen Carbonsäure, insbesondere   Mono- oder Dicarbonsäure,   einer aromatischen oder araliphatischen Car- 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 

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 Versuchstiere 2 bzw. 6 h nach der Applikation der Natriumsalze einiger erfindungsgemäss herstellbarer Substanzen sowie ihre LD angegeben. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  LD50 <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels
<tb> g/kg <SEP> mg/kg: <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Ratte <SEP> beim <SEP> Kaninchen, <SEP> nach
<tb> i. <SEP> v. <SEP> : <SEP> 2h <SEP> 6h <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e)
<tb> 2- <SEP> Benzolsulfonamido- <SEP> 125 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> - <SEP> 5- <SEP> (8 <SEP> -hydroxy-a <SEP> -methyl- <SEP> 62 <SEP> 40 <SEP> 39
<tb> -n-propoxy)-pyrimidin <SEP> 4,3 <SEP> 31 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> - <SEP> 5- <SEP> (y-hydroxy-n-butoxy)- <SEP> 125 <SEP> 47 <SEP> 33
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 1,7 <SEP> 62 <SEP> 25 <SEP> 30
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> -5-(ss-hydroxy-n-propoxy)- <SEP> 125 <SEP> 43 <SEP> 48
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 62 <SEP> 29 <SEP> 48
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> -5- <SEP> (ss-hydroxyisopropoxy)

  -
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 3,0 <SEP> 125 <SEP> 34 <SEP> 35
<tb> 2- <SEP> (4- <SEP> Methylbenzolsulfon- <SEP> 
<tb> amido)-5- <SEP> (y-hydroxy-n- <SEP> 
<tb> -butoxy)-pyrimidin <SEP> 1,1 <SEP> 125 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzolsulfon- <SEP> 
<tb> amido)-5- <SEP> (ss-hydroxy-n-
<tb> -propoxy)-pyrimidin <SEP> 2,0 <SEP> 62 <SEP> 22 <SEP> 30
<tb> 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-5- <SEP> (8-hydroxy-a- <SEP> 
<tb> -methyl-n-propoxy)- <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 43
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 1,7 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 29
<tb> 2- <SEP> (4- <SEP> Chlorbenzolsulfon- <SEP> 
<tb> amido)-5- <SEP> (Y <SEP> -hydroxy-n- <SEP> 
<tb> -butoxy)-pyrimidin <SEP> 0,9 <SEP> 125 <SEP> 15 <SEP> 29
<tb> 2- <SEP> (4- <SEP> Chlorbenzolsulfon- <SEP> 125 <SEP> 26 <SEP> 37
<tb> amido)-5-(ss-hydroxy-n- <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 37
<tb> -propoxy)-pyrimidin <SEP> 0,

  9 <SEP> 31 <SEP> 21 <SEP> 30
<tb> 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido) <SEP> -5- <SEP> (8 <SEP> -hydroxy-a <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> methyl-n-propoxy)- <SEP> 
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 0,9 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 38
<tb> 
 
Dass die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide zum Teil durch eine besonders lang anhaltende Wirksamkeit ausgezeichnet sind, geht z.

   B. aus den folgenden Werten hervor (Versuchstier Kaninchen, Dosis 125   mg/kg) :   

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> der <SEP> Initialkonzentration, <SEP> nach
<tb> 16 <SEP> h <SEP> 20 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> h <SEP> 
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> - <SEP> 5- <SEP> (8-hydroxyiropropoxy)- <SEP> 
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 26 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 2- <SEP> Benzolsulfonamido- <SEP> 
<tb> - <SEP> 5- <SEP> (ss-hydroxy-n-propoxy)- <SEP> 
<tb> - <SEP> pyrimidin <SEP> 42 <SEP> 32 <SEP> 20
<tb> 
 
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X Wasserstoff bedeutet, besitzen eine gute Leber- schutzwirkung in Verbindung mit einer hohen   Lu9|.   



   Die Bestimmung der Leberschutzwirkung kann wie folgt durchgeführt werden : Reinrassige, männliche Spargue-Dawley-Ratten (Gewicht   150 - 200   g) werden mit 5 ml   CC1Jkg   Körpergewicht i.p. ver- giftet. 17 h nach der   CCl-Injektion   wird das Ausmass des dadurch ausgelösten Leberschadens mittels Be- stimmung der   Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität   (SGPT) ermittelt. Die SGPT wird be- stimmt an gesunden Tieren, an   CCl-vergifteten   Tieren und an solchen Tieren, die 1 h vor der   CO-  
Vergiftung 300 mg/kg Körpergewicht p. o. 2-Aminopyrimidine erhielten. Dabei zeigt sich, dass die nur mit   CCl   behandelten Tiere eine 4- 5fach höhereSGPT aufweisen als diejenigen, die vor derVergiftung
2-Aminopyrimidine erhielten. 



   Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Wasserstoff bedeutet, wirkungsvolle
Inhibitoren bei der elektrochemischen Abscheidung von Metallen aus wässerigen   E1ektrolytlösungen.   



   Ausserdem können sie als Beschleuniger bei der Aminhärtung von Epoxyharzen dienen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Wasserstoff bedeutet, sind schliesslich auch Zwischenprodukte für die
Herstellung von Heilmitteln. 



   Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide als freie
Verbindungen, als Salze mit pharmakologisch verwendbaren anorganischen und/oder organischen Basen, z. B. Natrium-, Lithium-, Kalzium- und Ammoniumhydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Mor- pholin, Piperazin, Äthanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibicarbonat bzw. -carbonat, verabreicht werden. 



   Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in   dergalenischenPharmazie üblichen  
Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss da- durch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin A und   Ri-R   die oben angegebene Bedeutung haben und Rs einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet, einer Ätherspaltungsreaktion unterwirft und gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 



   Als Ätherspaltungsreaktionen, wie sie z. B. aus dem   Handbuch"Methoden   der organischen Chemie" von Houben-Weyl bekannt sind, seien beispielsweise genannt : Kochen mit Mineralsäure, Erhitzen mit   Pyridinhydrochlorid oder auch bei bestimmten Äthern (z. B. Benzylither) eine katalytische Hydrogenolyse. Bei allen diesen Methoden kann durch einen Handversuch die für einen bestimmten Äther   

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 günstigste Methode ermittelt werden ; bei Verwendung der allgemein bekannten und üblichen Ätherspaltungsreaktionen kann z.

   B. die Umsetzung nicht nur in gewünschter Richtung ablaufen, weil insbesondere durch überschüssigen Halogenwasserstoff in vorher nicht abschätzbarem Umfang nicht nur die mit dem Pyrimidinring direkt verknüpfte Ätherbrücke angegriffen wird, sondern auch das Gesamtmolekül in Mitleidenschaft gezogen wird. 



   Überraschend glatt verläuft die gewünschte Ätherspaltung jedoch, wenn man die Umsetzung in einer nicht oxydierenden starken anorganischen Säure, vorzugsweise Phosphorsäure, durch Zugabe vorzugsweise der berechneten Menge Alkalijodid, zweckmässigerweise bei 80-150 C, bis zur Beendigung der Alkyljodidbildung durchführt. Diese Ausführungsform ist deshalb bevorzugt, weil die so durchgeführte Ätherspaltung überraschenderweise vorwiegend in der gewünschten Richtung verläuft, d. h. also, dass die mit dem Pyrimidinring direkt verknüpfte Ätherbrücke kaum angegriffen wird. 



   Beispiel 1: 30,9 g 2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidin werden in   110 g 90%iger.   



  Phosphorsäure gelöst. Dann werden 17 g Kaliumjodid zugefügt. Dieses Gemisch wird 1 1/2 h auf 100 - 1200C erhitzt, wobei Methyljodid abdestilliert. Nach beendeter Methyljodidabspaltung wird die Reaktionslösung auf etwa 500 g Eis aufgetragen und 2 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen an der Luft aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 15 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom F. = 147-1490C. 



   Bei Verwendung von 32, 5 g   2-Benzolsulfonamido-5-äthoxyäthoxypyrimidin   (F. = 131-1330C) er- 
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 oxyäthoxypyrimidin (F. =165 C) nach Umkristallisation aus   Chlorbenzol16g 2- (4-Methylbenzolsulfon-     amido)-5- (ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin   vom F. = 183-1850C. 



   Beispiel 3 : Aus 35 g   2- (4-Chlorbenzolsulfonamido)-5-methoxyäthoxypyrimidin   (F. = 199 bis 2010C) erhält man analog Beispiel 1 nach Umkristallisation aus Chlorbenzol 17 g2-   (4-Chlorbenzolsul-     fonamido)-5- (ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidinvomF.   = 179-1800C. 



   Beispiel 4 : 29, 5g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin werden in 250 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 gp-Toluolsulfonsäure 2h unter Rückflusskühlung erhitzt. 



  Danach wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 29 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-acetoxyäthoxy)-pyrimidin vom F. = 1300C. 



   Beispiel 5 : 16, 9 g   2-Amino-5-methoxyäthoxy-pyrimidin   werden in 100 g 85%iger Phosphor-   säure gelöst   und mit   17gKaliumjodidversetzt. Das Gemisch   wird 2h bei   1000C   gerührtund anschliessend auf etwa 500 g Eis aufgetragen. Die erhaltene Lösung wird mit Kalilauge alkalisch gestellt und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingeengt, und der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 12 g 2-Amino-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vomF. = 124-126 C. In gleicher Weise erhält man aus 18,5 g 2-Amino-5-äthoxyäthoxy-pyrimidin 11 g   2-Amino-5- (ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin.   
 EMI4.2 
   :- pyrimidin vom F. = 1200C.    

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono-oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeuten, und von deren Salzen, EMI5.1 EMI5.2 worin A und R-R, die oben angegebene Bedeutung haben und Rs einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet, einer Ätherspaltungsreaktion unterwirft, z. B. durch Kochen mit Mineralsäure, Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid oder auch bei bestimmten Äthern (z. B.

   Benzyläther) durch katalytische Hydrogenolyse und gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch verwendbaren anorganischen oder organischen Base in die entsprechenden Salze überführt.

   EMI5.3 einer nicht oxydierenden, starken anorganischen Säure, vorzugsweise Phosphorsäure, unter Zugabe vorzugsweise der berechneten Menge Alkalijodid, zweckmässigerweise bei 80 - 150oC, durchführt und gewünschtenfalls anschliessend die entstandene freie Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einer organischen Säure, vorzugsweise mit einer niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder araliphatischen Carbonsäure, verestert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man der Ätherspaltungs- EMI5.4 EMI5.5