AT260937B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten und von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten und von deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten und von deren Salzen
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 609270 ist bekannt, dass u. a. 2-Benzolsulfonamido-5-nieder- alkoxyäthoxypyrimidine, die 1m Phenylrest durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass neue Pyrirnidinderivate der allgemeine Formel :
EMI1.1
in der A den Rest
EMI1.2
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, Reinen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatomeunterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, RI ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren ali- phatischen Carbonsäure, insbesondere Mono- oder Dicarboosäure. einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeuten, pharmakologisch verwendbar sind. So sind z. B.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A den Rest
EMI1.3
bedeutet, bei peroraler Verabreichung Produkte, die eine hervorragende, überlegene blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Die blutzuckersenkende Wirkung zeigt sich bereits kurze Zeit nach der oralen Applikation und ist bei vielen der neuen Verbindungen stärker als bei den eingangs erwähnten, früher beschriebenen Verbindungen. Die Toxizität vieler der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide ist überraschend niedrig. Diese niedrige Toxizität ist besonders bedeutsam, da die blutzuckersenkenden Substanzen Dauertherapeutika darstellen, die Jahre hindurch täglich eingenommen werden müssen.
Die mittlere tödliche Dosis (LD in g/kg Körpergewicht) wurde an Ratten nach intravenöser Applikation derNatriumsalze der betreffenden erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide getestet und nach Litchfield und Wilcoxon (I. Pharmacol. Exp. Ther. 96 [1949], S. 99) berechnet.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde am Kaninchen bestimmt. Nach 24-stündiger Nüchternheit wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzentration) gemessen und anschliessend die wässerige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert.
In der folgenden Tabelle ist in den beiden letzten Spalten die Senkung des Blutzuckerspiegels der Versuchstiere 2 bzw. 6 h nach der Applikation der Natriumsalze einiger erfindungsgemäss herstellbarer Substanzen sowie ihre LD angegeben.
EMI2.1
<tb>
<tb>
Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> beim <SEP> Kaninchen, <SEP> nach
<tb> LD50 <SEP> g/kg <SEP> Dosis
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Ratte <SEP> i.v.: <SEP> mg/kg: <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 6 <SEP> h
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e)
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hydroxy- <SEP> 125 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> - <SEP> < t-methyl-n-propoxy)-62 <SEP> 40 <SEP> 39
<tb> pyrimidin <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 31 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> - <SEP> 5- <SEP> y-hydroxy-n-bu- <SEP> 125 <SEP> 47 <SEP> 33
<tb> toxy)-pyrimidin <SEP> 1,7 <SEP> 62 <SEP> 25 <SEP> 30
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> - <SEP> 5- <SEP> (ss-hydroxy-n-pro- <SEP> 125 <SEP> 43 <SEP> 48
<tb> poxy)-pyrimidin <SEP> 3,4 <SEP> 62 <SEP> 29 <SEP> 48
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> - <SEP> 5- <SEP> (ss-hydroxyisopro- <SEP>
<tb> poxy)
-pyrimidin <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 125 <SEP> 34 <SEP> 35
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzolsulfonamido)-5- <SEP> (y- <SEP>
<tb> hydroxy-n-butoxy)pyrimidin <SEP> 1,1 <SEP> 125 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzol- <SEP>
<tb> sulfonamido) <SEP> -5- <SEP> (B-hy- <SEP>
<tb> droxy-n-propoxy)-pyrimidin <SEP> 2,0 <SEP> 62 <SEP> 22 <SEP> 30
<tb> 2- <SEP> (4- <SEP> Me1hylbenzolsul- <SEP>
<tb> fonamido)-5- <SEP> (ss-hydro- <SEP>
<tb> xy-γ-methyl-a-propy- <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 43
<tb> xy)-pyrimidin <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 29
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorbenzolsul- <SEP>
<tb> fonamido)-5-(γ
-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin <SEP> 0,9 <SEP> 125 <SEP> 15 <SEP> 29
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorbenzolsul- <SEP> 125 <SEP> 26 <SEP> 37
<tb> fonamido)-5-(ss-hydroxy- <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 37
<tb> -n-propoxy)-pyrimidin <SEP> 0,9 <SEP> 31 <SEP> 21 <SEP> 30
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle (Fortsetzung) :
EMI3.1
<tb>
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentratim, <SEP> beim <SEP> Kaninchen, <SEP> nach
<tb> LD50 <SEP> g/kg <SEP> Dosis
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Ratte <SEP> i.v.: <SEP> mg/kg:
<SEP> 2 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e)
<tb> 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido) <SEP> -5- <SEP> (ss-hy- <SEP>
<tb> droxy-ct-methyl-np]-opoxy)-pynmidin <SEP> 0,9 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 38
<tb>
Dass die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide zum Teil durch eine besonders lang anhaltende Wirksamkeit ausgezeichnet sind, geht z.
B. aus den folgenden Werten hervor (Versuchstier Kaninchen, Dosis 125 mg/kg) :
EMI3.2
<tb>
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> lnitialkOl1zentration,
<tb> nach <SEP> : <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> 16 <SEP> h <SEP> 20 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> h
<tb> 2- <SEP> Benzolsulfonamido- <SEP>
<tb> 5- <SEP> (8-hydroxy-isopropoxy) <SEP> -pyrimidin <SEP> 26 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> 5- <SEP> (ss-hydroxy-n-propoxy) <SEP> -pyrimidin <SEP> 42 <SEP> 32 <SEP> 20
<tb>
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X Wasserstoff bedeutet, besitzen eine gute Leberschutzwirkung in Verbindung mit einer hohen LD50.
Die Bestimmung der Leberschutzwirkung kann wie folgt durchgeführt werden : Reinrassige, mann- liche Spargue-Dawley-Ratten (Gewicht 150 - 200 g) werden mit 5 ml CCI./kg Körpergewicht i. p. vergiftet. 17 h nach der CCl-Injektion wird das Ausmass des dadamh ausgelösten Leberschadens mittels Bestimmung der Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität (SGPT) ermittelt. Die SGPT wird bestimmt an gesunden Tieren, an CCl-vergifteten Tieren und an solchen Tieren, die 1 h vor der CCl- Vergiftung 300 mg/kg Körpergewicht p. o. 2-Aminopyrimidine erhielten. Dabei zeigt sich, dass die nur mit CCl behandeltenTiere eine 4- bis 5-fach höhere SGPT aufweisen als diejenigen, die vor der Vergiftung 2-Aminopyrimidine erhielten.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Wasserstoff bedeutet, wirkungsvolle Inhibitoren bei der elektrochemischen Abscheidung von Metallen aus wässerigen Elektrolytlösungen.
Ausserdem können sie als Beschleuniger bei der Aminhärtung von Epoxyharzen dienen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Wasserstoff bedeutet, sind schliesslich auch Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln.
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide als freie Verbindungen, als Salze mit pharmakologisch verwendbaren anorganischen und/oder organischen Basen,
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pholin, Piperazin, Äthanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibicarbonat bzw.-carbonat, verabreicht werden.
Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pul- verform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss da-
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durch, dass man Guanidine der allgemeinen Formel :
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worin A die oben angegebene Bedeutung hat, mit Dialdehyden der allgemeinen Formel :
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worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, in der die Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, ringschliessend kondensiert und, falls ' ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppemit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugswei-
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Säurerest darstellt, diese Estergruppe verseift und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Mit dem erfindungsgemässenVerfahren gelingt die Herstellung der neuenPyrimidinderivateintech- nisch brauchbarer Ausbeute überraschend einfach. Die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Dialdehyde der allgemeinen Formel III können beispielsweise aus Hydroxyalkoxy-acetalen der allgemeinen Formel
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bzw. 2-Halogen-1, 4-dioxll-cyc1oalkananensensäureestem an die Doppelbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie BF 3 oder anderer Lewissäuren, erhalten werden.
Die vorstehend angeführte Vilsmeier-Methode besteht in der Formylierung der genannten Verbindungen mit N. N-disubstituierten Formamiden in Gegenwart anorganischer Säurechloride, wie Phosgen, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid. Es ist nicht erforderlich, die bei dieser Reaktion zunächst
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1082)stallisiert bei 147-149 C schmilzt.
Beispiel 5 : In 132 g 2-Äthoxydioxan-l, 4 werden unter Rühren bei 0 C 208 g PCI und dann 200 ml Dimethylformamid eingetragen. Anschliessend wird das Gemisch langsam auf 600C erwärmt und 3/4 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf 200c und Verdünnen mit 11 Methanol werden 200 g Guanidinnitrat eingetragen. Die erhaltene Lösung wird durch Zutropfen von Natriummethylatlösung neutralisiert. Schliesslich werden noch weitere 90 g Natriummethylat eingetragen und dieses Gemisch wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die anorganischen Salze werden von der heissen Lösung abfiltriert. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisieren etwa 100 g 2-Amino-5-(ss-hydroxyäthoxy)pyrimidin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 126 - 1270C schmilzt.
Beispiel 6 : In eine Lösung von 150 g Dimethylformamid in 1, 5 1 CHCL"werden bei-50c 100 g Phosgen eingeleitet. Anschliessend werden 122 g 2-Chlordioxan-1, 4 zugetropft. Das Gemisch wird auf 600C erwärmt, wobei das Methylidenchlorid abdestilliert. Nach dem Vertreiben des Methylenchlorids wird noch 3/4 h bei 600 ( ; gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf 200C abgekühlt, mit 11 Methanol verdünnt und unter Kühlung mit Natriummethylatlösung neutralisiett, Dann werden 350 g 4-Chlor- benzolsulfoguanidin und 56 g Natriummethylat eingetragen und das Gemisch wird 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wird das Methanol unter Rühren abdestilliert und der Rückstand mit 2 l Wasser versetzt.
Dabei fällt das überschüssige Chlorbenzolsulfoguanidin aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird nach Klären mit Kohle mit Salzsäure angesäuert. Man erhält eine Fällung von etwa 190 g 2- (4Chlorbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin, das nach dem Umkristallisieren aus Methylglykol bei 179-180 C schmilzt.
In analoger Weise erhält man aus 178 g ss-Hydroxyäthoxy-acetaldehyddiäthyl-acetal und 300 g 4-Methylbenzolsulfoguanidin 185 g 2- (4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin vom F. 183-1850C.
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eisp iel 7 : a) 12 g I, 4-Dioxan-3-aldehyd vom F. 43Oc (hergestellt durch Addition von Ortho-xy-1, 4-dioxan-3-aldehyddiäthyl-acetals) werden in 200 ml Äthanol gelöst. Dann werden 25 g Benzolsulfoguanidin zugegeben und das Gemisch wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 h wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt.
Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen und abgetrennten Niederschlages aus Äthanol erhält man 22 g 2-Benzolsulfonamido-5- (ss-hydroxyätho- xy)-pyrimidin vom F. 147-149 C. b) Aus 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin und Pivalinsäure erhält man analog Beispiel lb) nach 2 hKochen unter Rückflusskühlung das 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-pivaloyloxyäthoxy)pyrimidin vom F. 158 C.
Aus 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidin und Benzoesäure erhält man in analoger Weise das 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-benzoyyloxyäthoxy)-pyrimidin vom F. 184-185 C.
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und mit einer Lösung von 4 g NaOH in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 16 g 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyäthoxy)-pyrimidinnatriumsalz vom F. 238-240C.
Beispiel 8 : In eine Lösung von 19 g ss-Hydroxy-n-propoxy-acetaldehyd-diäthylacetal (Kp 12 = 111-1150C) in 100-ml Methylenchlorid werden bei 20-250C 30 g Phosgen eingeleitet. Dann werden unter Kühlung bei Temperaturen unterhalb 0 C 22 g Dimethylformamid zugetropft. Anschliessend wird das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand 3/4 h auf 600C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Methanol verdünnt und es werden unter Kühlung 25 g Benzolsulfoguanidin und eine Lösung aus 17 g Natrium in Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 8 h unter Rückflusskählung gekocht. Danach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstandmit Wasser versetzt. Das ausgefallene Benzolsulfoguanidin wird abfiltriert und aus dem Filtrat das Rohprodukt durch Ansäuern gefällt.
Daraus erhält
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Kristallisation aus Äthanoldo-5- (ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin vom F. 1810C. Verwendet man p-Chlorbenzolsulfoguanidin, so erhält man 10 g 2-p-Chlorbenzolsulfonamido-5-(ss-hydroxy-n-propoxy)-pyrimidin mit dem F. 160 bis 162 C. Aus 20 g γ-Methyl-ss-hydroxy-n-propoxy-acetaldehyd-diäthyl-acetal (Kp = 115-119 C) er- hält man gemäss vorstehender Arbeitsweise bei Verwendung von Benzolsulfoguanidin 20 g 2-Benzolsul- fonamido-5-(ss-hydroxy-γ-methyl-n-propoxy)-pyrimidin mit dem F. 160-165 C. Die Substanz besteht
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aus zwei Racematen und hat deshalb einen unscharfen Schmelzpunkt.
Bei Verwendung von Toluolsulfoguanidin und a-Methyl-ss-hydroxy-n-propoxyacetaldehyd-diäthyl- acetal erhält man bei gleicher Arbeitsweise wie vorstehend angegeben das Racematgemisch des 2-p-
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entsteht in analoger Weise das 2-p-Chlorbenzolsulfonamido-5- (ss-hydroxy-ct-methyl-n-propoxy)-pyri- midin vom F. 161-162 C.
Setzt man 22 g 4-ydroxy-n-butoxyacetaldehyd-diäthyl-acetal(Kp15 = 140-145 C) und 25 g Benzolsulfoguanidin ein, so erhält man 20 g 2-Benzolsulfonamido-5-(4-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidin mit demF. 144 C.
In analoger Weise erhält man aus 22 g 3-Hydroxy-n-butoxy-acetaldehyd-diäthyl-acetal (Kp15 =
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hyd-diäthyl-acetal erhält man das 2-p-Chlorbenzolsulfonamido-5-(γ-hydroxy-u-butoxy)-pyrimidin mit dem F. 175 C. Geht man von p-Toluolsulfoguanidin und 3-Hydroxy-n-butoxyacetaldehyd-diäthyl-acetal aus, so erhält man das 2-p-Toluolsulfonamido-5- (y-hydroxy-n-butoxy)-pyrimidlnmit dem F. 165't..
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel : EMI7.3 in der A ein Wasserstoffatom oder den Rest EMI7.4 worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlen wasserstoffrest und R" ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure., vorzugsweise den Rst einer niederen oder mittleren allphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidine der allgemeinen Formel :EMI7.5 worin A die oben angegebene Bedeutung hat, mit Dialdehyden der allgemeinen Formel : EMI7.6 worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, in der die Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, ringschliessend kondensiert und, falls R* ein Wasserstoffatom bedeutet, gewtlnschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono-oder Dicarbonsäure, einer aromati- <Desc/Clms Page number 8> schen oder araliphatischen Carbonsäure verestert, oder, falls in den erhaltenen Produkten RI einen organischen Säurerest darstellt,diese Estergruppe verseift und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I, worin A den Rest EMI8.1 R Äthylen bedeuten und X und R'die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin A den Rest EMI8.2 bedeutet, und Dialdehyde der allgemeinen Formel in, worin R die vorstehend angegebene und R'die oben angegebene Bedeutung haben und wobei die Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, einsetzt.
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1965
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