AT258925B

AT258925B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten

Info

Publication number: AT258925B
Application number: AT1171466A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1965-03-18
Filing date: 1965-03-18
Publication date: 1967-12-27

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten 
Aus der belgischen Patentschrift Nr.   609270   ist bekannt, dass unter anderem   2-Benzolsulfonamido-   5-nieder-alkoxyäthoxypyrimidine, die im Phenylrest durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. 



   Es wurde nun gefunden, dass neue Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der A ein Wasserstoffatom oder den Rest 
 EMI1.2 
 worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest,   R'ein   Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer   niederen oder mittleren ali-   phatischen Carbonsäure, insbesondere   Mono- oder Dicarbonsäure,   einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeuten, pharmakologisch verwendbar sind. So sind z. B.

   Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A den Rest 
 EMI1.3 
 bedeutet, bei peroraler Verabreichung Produkte,   die eine hervorragende, überlegene blutzuckersenken-   de Wirkung zeigen. Die blutzuckersenkende Wirkung zeigt sich bereits kurze Zeit nach der oralen Applikation und ist bei vielen der neuen Verbindungen stärker als bei den eingangs erwähnten, früher beschriebenen Verbindungen. Die Toxizität vieler der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide ist überraschend niedrig. Diese niedrige Toxizität ist besonders bedeutsam, da die blutzuckersenkenden Substanzen Dauertherapeutika darstellen, die Jahre hindurch täglich eingenommen werden müssen. 



   Die mittlere tödliche Dosis   (LDg   in g/kg Körpergewicht) wurde an   Ratten nach intravenöser Appli-   kation der Natriumsalze der betreffenden erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide getestet und nach Litchfield und Wilcoxon (I. Pharmacol. Exp. Ther. 96, S.   99 ; [1949])   berechnet. 



   Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde am Kaninchen bestimmt. Nach 24 stündiger Nüchternheit wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzentration) gemessen und anschliessend die 

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 wässerige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert. 



   In der folgenden Tabelle ist in den beiden letzten Spalten die Senkung des Blutzuckerspiegels der Versuchstiere 2 bzw. 6h nach der Applikation der Natriumsalze einiger erfindungsgemäss herstellbarer Substanzen sowie ihre   LD 50   angegeben. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Senkung <SEP> des <SEP> BlutLD50 <SEP> zuckerspiegels <SEP> in <SEP> lo
<tb> g/kg <SEP> der <SEP> InitialkonzenRatte <SEP> Dosis <SEP> tration <SEP> beim <SEP> KaVerbindung <SEP> i. <SEP> v.: <SEP> mg/kg: <SEP> ninchen, <SEP> nach
<tb> 2h <SEP> 6h <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e)
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hydr- <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 125 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> oxy-&alpha;

  -methyl-n <SEP> 62 <SEP> 40 <SEP> 39
<tb> propoxy)-pyri-31 <SEP> 25 <SEP> 28
<tb> midin
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (y-hydr- <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 125 <SEP> 47 <SEP> 33
<tb> oxy-n-butoxy)-62 <SEP> 25 <SEP> 30
<tb> pyrimidin
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5- <SEP> (ss-hydr- <SEP> 3,4 <SEP> 125 <SEP> 43 <SEP> 48
<tb> oxy <SEP> -n <SEP> -propoxy) <SEP> - <SEP> 62 <SEP> 29 <SEP> 48
<tb> pyrimidin
<tb> 2-Benzolsulfonamido-5-(ss-hydroxyisopropoxy) <SEP> - <SEP> 3,0 <SEP> 125 <SEP> 34 <SEP> 35
<tb> pyrimidin
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzolsulfonamido)-5- <SEP> (y- <SEP> 
<tb> hydroxy-n-butoxy)-1, <SEP> 1 <SEP> 125 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> pyrimidin
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzolsulfonamido)-5- <SEP> (ss- <SEP> 
<tb> hydroxy-n-propoxy)-2, <SEP> 0 <SEP> 62 <SEP> 22 <SEP> 30
<tb> pyrimidin
<tb> 2- <SEP> (4-Methylbenzolsulfonamido)-5-(ss- <SEP> 1,7 <SEP> 62 <SEP> 28 <SEP> 43
<tb> hydroxy-&alpha;

  -methyl- <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 29
<tb> n-propoxy) <SEP> -pyrimidin
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorbenzolsulfonamido)-5- <SEP> (y- <SEP> 
<tb> hydroxy-n-butoxy)-0, <SEP> 9 <SEP> 125 <SEP> 15 <SEP> 29
<tb> pyrimidin
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> BlutLD <SEP> zuckerspiegels <SEP> in <SEP> % <SEP> 
<tb> g/kg <SEP> der <SEP> InitialkonzenRatte <SEP> Dosis <SEP> tration <SEP> beim <SEP> Ka- <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> i. <SEP> V. <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> :

   <SEP> ninchen, <SEP> nach
<tb> 2h <SEP> 6h <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d) <SEP> e)
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorbenzolsulfonamido) <SEP> -5 <SEP> - <SEP> (ss- <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 125 <SEP> 26 <SEP> 37
<tb> hydroxy-n-propoxy)-62 <SEP> 28 <SEP> 37
<tb> pyrimidin <SEP> 31 <SEP> 21 <SEP> 30
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorbenzolsulfonamido)-5- <SEP> (ss- <SEP> 
<tb> hydroxy-a-methyl- <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 31 <SEP> 18 <SEP> 38
<tb> n-propoxy) <SEP> -pyrimidin
<tb> 
 
Dass die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide zum Teil durch eine besonders lang anhaltende Wirksamkeit ausgezeichnet sind, geht z.

   B. aus den folgenden Werten hervor (Versuchstier Kaninchen, Dosis 125 mg/kg): 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration,
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> : <SEP> 
<tb> 16 <SEP> h <SEP> 20 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> h <SEP> 
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> 5-(ss-hydroxy-isoprop- <SEP> 26 <SEP> - <SEP> oxy)-pyrimidin
<tb> 2-Benzolsulfonamido-
<tb> 5- <SEP> (ss-hydroxy-n-prop- <SEP> 42 <SEP> 32 <SEP> 20
<tb> oxy)-pyrimidin
<tb> 
 
 EMI3.3 
 stimmt an gesunden Tieren, an CCl4-vergifteten Tieren und an solchen Tieren, die 1 h   vorderCCI-Ver-   giftung 300 mg/kg Körpergewicht p. o. 2-Aminopyrimidine erhielten.

   Dabei zeigt sich, dass die nur mit   CCl   behandelten Tiere eine 4-bis 5fach höhere SGPT aufweisen als diejenigen, die vor der Vergiftung 2-Aminopyrimidine erhielten. 



   Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Wasserstoff bedeutet, wirkungsvolle Inhibitoren bei der elektrochemischen Abscheidung von Metallen aus wässerigen Elektrolytlösungen. 



  Ausserdem können sie als Beschleuniger bei der Aminhärtung von Epoxyharzen dienen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Wasserstoff bedeutet, sind schliesslich auch Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide als freie Verbindungen, als Salze mit pharmakologisch verwendbaren anorganischen und/oder organischen Basen, z. B. Natrium-, Lithium-, Kalzium- und Ammoniumhydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibicarbonat bzw. -carbonat, verabreicht werden. 



   Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie   oubli-   chen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 worin A die oben angegebene Bedeutung hat,   mit Alkalialkoholaten der allgemeinen Formel MO-R-OH,   in der M ein Alkalimetallkation und R dasselbe wie oben bedeutet, in Gegenwart von Kupfer oder Kupferverbindungen bei erhöhter Temperatur umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch vertretbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen   Mono- oder Dicarbonsäure,   einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch vertretbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 



   Beispiel : 76, 6 g trockenes Natriumsalz des   2-Benzolsulfonamido-5-jodpyrimidins   werden unter Stickstoff in 500   mi 1,   2-Propylenglykol eingerührt und erwärmt. Bei 1100C werden in die Lösung 16 g Natriumhydroxyd und bei 1300 C 3,0 g gepulvertes kristallisiertes Kupfersulfat eingetragen. Die Mischung wird   4 - 5   h bei 130 - 1500 C gerührt und anschliessend wird bei 5 Torr das überschüssige Propylenglykol abdestilliert. Der dunkle Rückstand wird in Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die Lösung erschöpfend mit Essigester ausgezogen. Nach Klärung mit Entfärbungskohle und Trocknen mit Natriumsulfat wird der Essigester abdestilliert und der Rückstand mit wenig Äther verrieben.

   Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt in Ammoniak unter Kohlezusatz gelöst, aus dem Fil- 
 EMI4.2 
 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.3 in der A ein Wasserstoffatom oder den Rest EMI4.4 worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest und R'ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise den Rest einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure oder einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin A die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Alkalialkoholaten der allgemeinen Formel MO-R-OH, in der M ein Alkalimetallkation und R dasselbe wie oben bedeuten, in Gegenwart von Kupfer oder Kupferverbindungen bei erhöhter Temperatur umsetzt und gewünschtenfalls anschliessend die freie Hydroxylgruppe mit einer physiologisch verwendbaren Säure, vorzugsweise mit einer niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure verestert und/oder die erhaltenen Produkte mit physiologisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.