Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 6-Chlor-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,1-dioxyds der Formel
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oder seiner Salze, insbesondere der Alkalimetall- salze.
Diese Verbindung zeigt eine hervorragende di- uretische und natriuretische Wirkung. Dies geht aus Vergleichsversuchen mit dem im Handel erhältlichen Chlorothiazid (6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadi- azin-1,1-dioxyd) hervor. Akute Versuche von sechs stündiger Dauer am Hund zeigen die nachstehenden Ergebnisse, wobei der neuen Verbindung die Be zeichnung Su-5879 zugeordnet wurde.
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<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Dosis <SEP> Su-5879 <SEP> Chlorothiazid
<tb> mg/kg <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K
<tb> oral <SEP> ml <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu.16 <SEP> Std. <SEP> ml/ <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu.
<SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std.
<tb> Kontrolle <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19 <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19
<tb> 1,25 <SEP> 126,33 <SEP> 25,45 <SEP> 6,99 <SEP> 96,58 <SEP> 19,87 <SEP> 5,82
<tb> 0,63 <SEP> 117,41 <SEP> 24,24 <SEP> 5,91 <SEP> 96,17 <SEP> 17,59 <SEP> 4,22
<tb> 0,31 <SEP> 105,11 <SEP> 19,34 <SEP> 6,25 <SEP> 87,75 <SEP> 15,16 <SEP> 4,33
<tb> 0,16 <SEP> 83,85 <SEP> 14.76 <SEP> 4,89 <SEP> 55,5 <SEP> 9,21 <SEP> 3,31
<tb> 0,08 <SEP> 77,91 <SEP> 13,53 <SEP> 4,34 <SEP> 48,83 <SEP> 9,68 <SEP> 3,75
<tb> 0,04 <SEP> 67,59 <SEP> 11,16 <SEP> 5,29 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,02 <SEP> 61,5 <SEP> 10,28 <SEP> 3,78 <SEP> - <SEP> - <SEP> - Durchschnittswerte aus Versuchen an 7 Hunden.
Aus dieser Tabelle ergibt sich, dass die diuretische Wirkung der neuen Verbindung am Hund we sentlich besser ist als diejenige von Chlorothiazid. Bei einem weiteren Vergleich der diuretischen Wirkung der neuen Verbindung mit Chlorothiazid erhielten Ratten, denen seit 18 Stunden die Nahrung entzogen war, 0,2o/oige Natriumchloridlösung in einer Menge, die<B>5019</B> ihres Körpergewichtes ent sprach. Unmittelbar anschliessend wurde ihnen je eine dieser Verbindungen, gelöst in 0,1 ems verdünn ter Natronlauge, oral gegeben.
Der spontan entleerte Urin wurde in graduierten Zylindern während der nächsten drei Stunden gesammelt, sein Volumen ge messen und in Prozenten der Flüssigkeitszufuhr um gerechnet. Die Konzentrationen von Natrium und Kalium wurden flammenphotometrisch bestimmt und die Gesamtausscheidung dieser Elektrolyse während der dreistündigen Versuchsperiode berechnet. Die in der folgenden Tabelle zusammengefassten Werte sind Durchschnittswerte von 8-12 Ratten pro Gruppe.
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<I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb> 5u-5879 <SEP> Chlorothiazid
<tb> Dosis <SEP> Wasseraus- <SEP> Wasseraus mgIkg <SEP> scheidg. <SEP> in <SEP> % <SEP> Na <SEP> K <SEP> scheidg. <SEP> in <SEP> % <SEP> Na <SEP> K
<tb> oral <SEP> der <SEP> Flüssig- <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> der <SEP> Flüssig- <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> mäqu.
<SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std,
<tb> keitszufuhr <SEP> x <SEP> 100 <SEP> x <SEP> 100 <SEP> keitszufuhr <SEP> x <SEP> 100 <SEP> x <SEP> 100
<tb> Kontrolle <SEP> 77 <SEP> 12,3 <SEP> 7,1 <SEP> 77 <SEP> 12,3 <SEP> 7,1
<tb> 5,0 <SEP> 115 <SEP> 72,2 <SEP> 20,0 <SEP> 85 <SEP> 33,1 <SEP> 12,5
<tb> 1,25 <SEP> 84 <SEP> 48,8 <SEP> 16,0 <SEP> 77 <SEP> 16,3 <SEP> 8,8
<tb> 0,3 <SEP> 87 <SEP> 36,5 <SEP> 12,4 <SEP> 77 <SEP> 12,9 <SEP> 6,9
<tb> 0,15 <SEP> 87 <SEP> 28,5 <SEP> <B>1</B>1,3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,08 <SEP> 80 <SEP> 24,2 <SEP> 11,4 <SEP> - <SEP> - <SEP> - Aus dieser Versuchsanordnung zeigt sich, dass die neue Verbindung an der Ratte stärker wirkt als Chlorothiazid.
Die neue Verbindung besitzt auch bei Anwen dung am Menschen eine starke diuretische und natri- uretische Wirkung, während die Kaliumausscheidung nicht in gleichem Masse gefördert wird.
Bei Patien ten mit Flüssigkeits- und Kochsalzretention infolge Erkrankung des Herzens, der Leber (Cirrhose) oder der Nieren (Nephrose) bewirkt die Verbindung eine therapeutisch erwünschte Förderung der Flüssig- keits- und Kochsalzausscheidung, ohne dass gleich zeitig Gefahr einer Kaliumverarmung besteht. Die für eine derartige Wirkung erforderlichen Dosen bei peroraler Applikation liegen durchschnittlich zwi schen 25 und 100 mg pro Tag.
Die neue Verbin dung ist auch in der Lage, den arteriellen Hoch druck zu senken, vor allem, wenn sie gleichzeitig mit einem andern blutdrucksenkenden Mittel gegeben wird.
Die neue Verbindung soll als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeich net, dass man 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin oder ein Salz davon mit Formaldehyd oder einem funk tionellen Derivat desselben umsetzt. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogen wasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasser stoffsäure, oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form, vor. Der Formaldehyd kann auch in Form eines seiner Polymeren, z.
B. als Paraform- aldehyd, Trioxan oder Hexamethylentriamin einge- setzt werden. Als funktionelle Derivate können Ace tale, z. B. Dimethoxymethan oder Diäthoxymethan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktions komponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden die Ausbeuten infolge einer Re aktion mit der Sulfamylgruppe in 4-Stellung ver mindert. Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z.
B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol- dimethyläther, oder eines Formamids, z. B. Dimethyl- formamid, bei Raum- oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durch führen.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können zum Bei spiel durch Reaktion mit wässrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Diese wie derum lässt sich in die Metallsalze, wie Alkalimetall- salze, überführen durch Behandeln zum Beispiel mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kalium hydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alka- nol, z. B.
Methanol oder Äthanol, oder Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels, oder durch Reagierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol- dimethyläther, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid oder -ainid.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel l</I> Man erhitzt eine Mischung von 2,9 g 5-Chlor- 2,4-dis,tilfamyl-anilin in 15 cm3 wasserfreiem Di- äthylenglykol-dimethyläther, 0,5 cm3 Essigsäureäthyl- ester, enthaltend 109,5 g Chlorwasserstoffsäure pro 1000 cm3, und 0,33 g Paraformaldehyd auf 80 bis 90 und hält eine Stunde bei dieser Temperatur.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab, engt die Reak tionsmischung unter vermindertem Druck auf ein Drittel ihres Volumens ein und verdünnt mit Was ser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 6 - Chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadi- azin-l,l-dioxyd, das bei 226-268 schmilzt.
Ersetzt man in obigem Beispiel den Paraform- aldehyd durch 0,84 g Dimethoxymethan und ver fährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man die nämliche Verbindung.
<I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 2,9 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl- anilin in 15 cm3 Diäthylenglykol - dimethyläther, 0,8 cm3 einer 37o/oigen wässrigen Formaldehyd lösung (0,3g Formaldehyd) und 0,5 cm3 einer ge sättigten Salzsäure-Essigsäureäthylesterlösung wird eine Stunde auf 80-90 erhitzt.
Nach dem Eindamp fen unter vermindertem Druck und Zufügen von Wasser kristallisiert das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di- hydro-1,2,4-benzothiazin-1,1-dioxyd. Es wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 271-275 . <I>Beispiel 3</I> Eine Mischung von 2,9 g 5-Chlor-2,4-disulf- amylanilin, 0,3 g Paraformaldehyd und 15 cm3 Di- äthylenglykol-dimethyläther wird eine Stunde auf 80 bis 90 erhitzt.
Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, fügt Wasser zu, wor auf das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd langsam kristallisiert. Es wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Eine Mischprobe mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt beginnt bei 263 zu schmelzen.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 5,9 g 5-Chlor-2,4-disulf- amylanilin in 40 cm3 Äthanol (90o/oig), enthaltend 1 Tablettchen festes. Natriumhydroxyd, wird mit 1,6 cm3 wässrigem Formaldehyd (37 %ig) behandelt und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach dem Kühlen und Neutralisieren mit 2-n. wässriger Salzsäure kristallisiert das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus. Es wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 272-275 .
Man engt die Mutterlaugen ein und fügt Wasser zu, worauf ein zweiter Anteil 6-Chlor-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd erhal ten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt es bei 272-275 . Eine Mischschmelz punktprobe mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Pro dukt zeigt keine Depression. An Stelle von Äthanol können auch andere nie dere Alkanole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, als Lösungsmittel verwendet werden.
Auch andere Alkalimetallhydroxyde, wie Lithium oder Kaliumhydroxyd, oder andere basische Kon densationsmittel lassen sich verwenden.
Das Natriumsalz dieser Verbindung erhält man durch Eindampfen einer 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di- hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und eine äquimolare Menge Natriumhydroxyd enthaltenden wässrigen Lösung.