DE2714953A1

DE2714953A1 - Arzneimittel, darin enthaltene alkenylxanthine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2714953A1
Application number: DE19772714953
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Furrer; Heinjoachim Dr Hinz; Jaromir Dr Komarek; Gerhard Muench; Alfons Dr Soeder
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-04-02
Filing date: 1977-04-02
Publication date: 1979-02-01
Also published as: AU523125B2; FR2420346B1; IT1094052B; NL7803504A; JPS5649886B2; JPS53149998A; ZA781876B; IT7821900A0; NL188620B; AU3467278A; GB1580782A; NL188620C; BE865601A; CH639849A5; DE2714953C2; FR2420346A1; CA1123435A

Description

27U953

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 62JO Frankfurt/Main-80

Zustelladresse: Hoechst Aktiengesellschaft, Werk Albert Postfach 12 9101, 6200 Wiesbaden 12

Patentanmeldung

Arzneimittel, darin enthaltene Alkenylxanthine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es ist bekannt, ( ω-D-Alkenylxanthine der allgemeinen Formel

durch Anlagerung vcn Wasser in Gegenwart eines Katalysators in die entsprechenden ( ω-l)-Hydroxyalkylxanthine umzuwandeln. In dieser

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Formel ist einer der Reste R , R und R ein ( ü>-l)-Alkenylrest ndt k bis 8 C-Atomen, und die beiden anderen sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen; R und/oder R können

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aber auch Wasserstoff sein und mindestens einer der Reste R , R und R·⁵ hat minces tens 5 C-Atome. Die (ω -1)-Hydrcxyalkylxanthine sind als Arzneimittel, insbesondere für die Durchblutung des Gehirns, geeignet.

Es wurde nun gefunden, daß sich auch die Alkenylxanthine, besonders die ( ω-D-Alkenylxanthine, durch eine durchblutungsfördemde Wirkung, insbesondere auch im cerebrovaskulären Bereich, auszeichnen.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die Verbindungen der Formel (I)

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enthalten, worin einer bis drei der Reste R , R und P ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen ist, der geradkettig oder verzweigt sein kann, und in der die etwaigen übrigen Reste geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen oder Wasserstoff sind. Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens ein ( w-l)-Alkenylrest enthalten ist. Erfindungsgemäße Arzneimittel sind ferner solche, die Verbin-

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düngen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R , R und R·⁵ ein (ω -1)-Alkenylrest mit H bis 8 C-Atomen, vorzugsweise ein unverzweigter (ω -1)-Alkenylrest mit 5 bis 8 C-Atomen ist. in der die Doppelbindung vom

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Xanthinrest durch mindestens ein C-Atom getrennt ist und die beiden

2 anderen Reste Methyl oder Wasserstoff sind, jedoch ist R stets Methyl oder die Alkenylgruppe.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Alkeny!xanthine der Formel (I),

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in denen R , R und R die oben angegebenen Reste sxnd, zusammen aber eine andere Bedeutung haben als l-O'-Butenyl)-, l-(V-Pentenyl)-, l-(5'~ Hexenyl)-, l-(2^l-Methyl-3^t~butenyl)-3,7-dimethyi; l-(5'-Hexenyl)-3-methyl-7-äthyl, -7-propyl, -7-butyl, -7-isobutyl, -7-decyl; l,3-Dimethyl-7-(2'-methyl-3'-butenyl), -7-(3'-butenyl), ^-(M'-pentenyl), ^-(S'-hexenyl), -7-(6'-heptenyl); 3-Methyl-7-(5'-hexenyl); 1-Propyl-, 1-Isöbutyl-,

1-Pentyl-, l-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl) und l,7-Di-(5'-hexenyl)-3-methyl.

2 Geeignete Verbindungen sind auch solche, in denen R Wasserstoff, ein Allcenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen

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ist, wobei, wenn R Methyl und R oder R ein in ( ω-l)-Stellung unverzweigter ( cü-D-Alkenylrest ist, die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten R^ und ΊΓ jedoch eine andere als 2 bis 7 und die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten R und R^ eine andere als 2 bis 11 ist.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser neuen Alkeny !xanthine. Nach einem Verfahren stellt man diese Xanthinderivate her, indem man ein entsprechendes Xanthin, in dem jedoch min-

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destens einer der Reste R , R und R^ Wasserstoff ist und bis zu zwei dieser Reste Alkyl und/oder Alkenyl sein können, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X umsetzt, in der X Halogen oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureestergruppe darstellt und R zur Einführung von Alkeny 1-gruppen ein Alkeny !rest mit 4 bis 8 C-Atomen und zur Einführung einer Alkylgruppe ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist. Mit anderen Worten setzt man unsubstituiertes Xanthin, 1-, 3- oder 7-Monoalkylxanthine oder -monoalkenylxanthine oder 1,3-, 1,7- bzw. 3>7-Dialkyl- oder Dialkenylxanthine oder entsprechende monoalkylierte Mono-Alkenylxanthine, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, bevorzugt der Alkalimetallsalze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X um, in der R einen Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, und X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphcrsäureestergruppe darstellt, oder man setzt 1-, 3- oder 7-Monoalkenyl-

xanthin,

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Ij3-, 1,7" bzw. 3,7-Dialkenylxanthin oder entsprechende monoalkylierte Monoalkenylxanthine, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, bevorzugt der Alkalimetallsalze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X um, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann, und X Kalogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureestergruppe darstellt.

Die Xanthinderivate werden in dem Verfahren bevorzugt als Alkali- oder Erdalkalimetallsalze eingesetzt.

Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 16O°C, vorzugsweise von 35 bis 125°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt, .wobei die einzelnen Ausgangsstoffe in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden können. Die Reaktionsdauer ist natürlich von der Temperatur abhängig. Die Reaktionen können bereits nach einer Stunde beendet sein, meistens beträgt die Reaktionsdauer jedoch mehr als sechs Stunden.

Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßig in Gegenwart von anorganischen oder organischen basischen Verbindungen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyd,

-carbonat, -hydrid, -alkoholat oder organischen Easen wie Triäthylamin oder Tributylamin. Die Alkali- oder ErdaUcalisalze der Xanthine erzeugt man vorteilhaft im Reaktionsgemisch.

Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßig auch in Lösungsmitteln. Als geeignete Lösungsmittel kommen im allgemeinen mit Wasser mischbare Verbindungen, zum

-ι n, · , Wasser,
Teil als Gemisch mit i_n Frage, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther, ebenso aprotische dipolare Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetranethy!harnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Es können aber auch Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel, soweit sie miteinander mischbar sind, verwendet werden.

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Bei dem Verfahren können entweder nacheinander gleiche oder verschiedene Alkenyl- und/oder Alkylsubstituenten eingeführt oder auch mehrere gleichartige Substi-

tuenten ohne Isolierung des Zwischenproduktes in einer Eintopfreaktion mit dem Xanthingerüst verknüpft werden.

Die neuen Alkenylxanthine können aber auch aus in den Seitenketten Keto- oder Hydroxylgruppen enthaltenden Xanthinen hergestellt werden, indem man a) Oxoalkylxanthine mit Olefinierungsmitteln umsetzt, wobei die Zahl der C-Atome in der Oxoalkylgruppe und in dem mit dem Olefinierungsmittel eingeführten Rest insgesamt 4 bis 8 C-Atome beträgt, oder b) Hydroxyalkylxanthine, in denen die Hydroxyalkylgruppe 4 bis 8 C-Atome besitzt, dehydratisiert.

Für die Verfahrensvariante a) kommen die bekannten Olefinierungsreaktionen, beispielsweise nach Wittig-Horner (Houben-Weyl, Bd. 5/1 b (1972), 383 ff), in Frage. Dabei werden Oxoalkylxanthine in Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und l60°C, vorzugsweise zwischen 20 und 80°C, durch Umsetzung, beispielsweise mit Phosphinalkylenen, in die entsprechenden Alkenylxanthine übergeführt. Hierbei können auch verzweigtkettige Xanthine erhalten werden.

Die Dehydratisierung der Hydroxyalkylxanthine zu AUcenylxanthinen kann

beispielsweise
nach bekannten VerfahrenVin Gegenwart saurer Katalysatoren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden.

Bei Einsatz von 1,3,7-trisubstituierten Hydroxyalkylxanthinen arbeitet man vorteilhaft nach der Tschugaeff¹ sehen Xanthogenatmethode, indem man die Hydroxyalkylxanthine vorzugsweise in Benzol, Äther oder Toluol über ihre Alkalisalze, vorzugsweise Natriumsalze durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in Xanthogensäureniethylester überführt, welche bereits bei Temperaturen von 110 bis 23O°C in die entsprechenden Alkenylxanthine übergehen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl solche Alkenylxanthine erhalten werden, in denen die ^C =C<^-Gruppierung direkt am Stickstoffatom gebunden ist als auch solche, in denen die ^>C=C^-Gruppierung durch mindestens ein, vorzugsweise 2 bis 6 C-Atome vom Xanthingerüst getrennt ist.

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Als spezielle Stoffe, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sind, seien genannt: l-(5'-Hexenyl)-3,7-cLircethyI-xanthin, 1,3-Dimethy1-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3,7-dimethy1-xanthin, l-(4'-Penteny I)-3 j 7-d ire thy 1-xanthin, 1,3-Dir.ethy 1-7- (^' -penteny 1) -xanthin, 1,3-Dimethy 1-7-(;.'-h-:.-:-.or_:yl)- >:anthin, l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-prcpy1-xanthin,

l-n-Propyl-3-inethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-n-Decyl-3-nethyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3-methyl-7-n-hexy1-xanthin, l-n-Hexyl-3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin, 1-fithy1-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 3-Methyl-7-(3¹ -butenyD-xanthin, l-Methyl-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 1-Methyl-3-n-buty1-7-(7'-octeny1)-xanthin, 3-Äthy1-7-(5'-hexeny1)-xanthin, 3,7-Di-(4'-penteny1)-xanthin, 3-MethyI-7-(4'-penteny1)-xanthin, 3~(5'-Hexenyl)-xanthin, lj3,7-Tri-(V-pentenyl)-xanthin, l-n-Propyl-3-(5'-hexenyl)-7-nhexy1-xanthin, l-Methyl-3-äthyl-7-(6'-heptenyl)-xanthin, 1,7-Dimethyl-3-(V-penteny1)-xanthin, l-n-Hexyl-3-methyl-7-(^'-pentenyl)-xanthin, 1,3-Di-(n-hexyl)-7-(3'-butenyl)-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3-inethyl-7-n-propy 1-xanthin, l-(5'-Hexenyl)-3--Tiethy 1-7-n-hexy 1-xanthin, l-(5'-Hexenyi)-3-raethyl-7-ndecy1-xanthin, l,3-Di-(n-butyl)-7-(3'-butenyl)-xanthin, l,3-Di-(n-butyl)-7-(5'-hexeny1)-xanthin, l,7~Di-(3'-butenyl)-3-äthy1-xanthin, l-(3'-Butenyl)-3-äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin, l,3-Diäthyl-7-(4'-penteny1)-xanthin,

1,3-Diäthyl-7- (5' -hexeny 1) -xanthin_; 3~Äthyl-7-( 3' -butenyD-xanthin,

1,3-Dimethy 1-7-(5 '-methy 1-5 '-hexenyl)-xanthin und 1,3-Dimethy 1-7-(k¹ -hexenyl)-

xanthin. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen interessante therapeutische Wirkungen auf und können oral und rektal verabreicht werden, z.B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Soweit die erfindungsgemäßen Xanthinderivate in Wasser gut löslich sind, können sie auch parenteral verabreicht werden.

Eine Kobination der erfindungsgemäßen Xanthinderivate mit weiteren pharmakodynarnisch wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen in den Arzneimitteln ist möglich. Pie galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Mikrokapseln, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfo/gt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür 'üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschrrackstoffe, 1

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Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z.B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet vrerden kennen, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.

Die Arzneimittel können in Form von Injekticnslösungen der Verbindungen der Formel (I) in sterilem Wasser erhalten werden, z.B. in bi-destilliertem Wasser. Es ist auch möglich, die Arzneimittel in einer festen Dosierungseinheit anzubieten, eventuell auch mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Jede Dosierungseinheit kann eine bestijnmte Menge der aktiven Substanz der

und zwar in Abhängigkeit von der Wirksamkeit, Formel (I) enthalten^z.B. lo bis ICOO mg, im allgemeinen bis MOO mg und insbesondere bis 200 mg. Die mittlere Anwendungsmenge der Verbindungen der Formel (I) liegt innerhalb 0,2 bis 20 mg pro kg Körpergewicht.

Die Dosierungseinheit kann einmal oder mehrere Male am Tage angewandt werden, die Applikationsanzahl ist abhängig von dem Gehalt an aktiver Substanz und von der Art der Darreichung. Es empfiehlt sich eine häufigere Gabe, wenn z.B. die Dosierungseinheit nur einen geringen Gehalt an aktiver Substanz besitzt; ist der Gehalt verhältnismäßig hoch, kann das Medikament nur einmal am Tag verabreicht werden. Wird ferner z.B.das Arzneimittel in Depotform angewandt, kann sich die Verabreichung auch auf mindestens einmal am Tag beschränken. Die Anwendungsdauer während der Behandlung kann sich von einer bis auf mehrere Wochen erstrecken, jedoch können die Dosierungsformen auch über mehrere Jahre gegeben werden.

Die Arzneimittel zeichnen sich insbesonders durch eine durchblutungsfördernde Wirkung auch im cerebrovaskulären Bereich-bei geringer Toxizität der Wirkstoff e~aus, die vor allem in einer starken Zunahme der Gehimdurchblutung zum Ausdruck kommt.

Untersuchung der Hirndurchblutung an der Katze

Für die Messung der lokalen Gehimdurchblutung (Cortex) wurde die Wärmelfiitsonde angewandt. Die für die Wärmeleitmessung notwendige Methode lehnt man sich eng an die von Betz et al. beschriebenen Experimente an (1) Betz et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 288, 389 (1966),

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2) Priebe, L. et al.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 294, 3, 26 (1967),

3) Betz, E.: Symposium der Dtsch. Ges. f. Angiologie, 6. Jahrestagung, München (I968), 4) Betz, E.: Pflügers Arch. ges. Physiol. 284, 3, 278 (1965), 5) Betz, E.: Acta Neurol. Scand., Suppl. IU, 29 (1965),

6) Betz, E.: Physiological Rev. 52, 3 (1972)). Die Untersuchungen wurden an narkotisierten (Pentobarbital-Na 35 mg/kg Körpergewicht i.p.) Katzen vorgenommen. Der Blutdruck wurde aus einer Femcralarterie mittels Statham-Element gemessen.

In Tabelle 1 ist für einige der hergestellten Alkenylxanthine die Wirkungsdauer als Halbwertszeit (= HWZ) und die Wirkungsstärke als Änderung der Wärmetransport zahl λ (Δλ = λ . - λ ) im Vergleich zu entsprechenden Werten für das Vasotherapeutikum Aminophyllin angegeben. Hier zeigen die beanspruchten Substanzen beispielsweise bei fluvographischer Messung der Gehirndurchblutung an der Katze eine Überlegenheit sowohl in der Stärke des Effektes als auch in der Dauer der Wirkung.

Tabelle 1:

Wirkung verschiedener Alkenylxanthine und von Aminophyllin auf die Hirndurchblutung der Katze

Substanz	Dosis in mg/kg i.v.	Durchblutungsänderung Δ λ HWZ [min]]
Beispiel 1	2 5	+ 3 0,5 + 4,5 2
Beispiel 2	2 5	+ 4,5 2 + 4,2 4
Beispiel 3	2 5	+ 2,2 10 + 6 15
Beispiel 4	2 5	+ 7,3 5 + 7,5 3
Beispiel 5	2 5	+ 3,3 1 + 3,7 5
Aminophyllin (Vergleich)	1 2 5 10	+ 0,19 1,8 + 0,15 1,8 + 0,18 3,3 + 0,53 1,7

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In den nachstehenden Beispielen beziehen sich die Verhältniszahlen auf das Volumenverhältnis.

Beispiele

1) 1,3-Dimsthyl-7-(3'-butenyl)-xanthin: 13,9 g ^-Brom-buten-d) werden mit 2C,2 g Theophyllin-Natrium in 200 ml Dimethylformamid bei 120°C unter Rühren urgesetzt, bis im Dünnschichtchromatogramm die Eeenaigung der Umsetzung nach etwa 6 bis 8 Stunden erkennbar ist. Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 20⁰C gelöst, vom unlöslichen Natriumbromid -■ abgetrennt und zur Entfernung kleiner Mengen dunkel gefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.

Schmelzpunkt: 110 C (Aceton); Ausbeute: 21,6 g (91% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial). Nach Dünnschichtchrcmatographie an Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 Fp,-4 mit Benzol/Aceton (6:4) als Fließmittel hat das Produkt einen R„-Wert von 0,54 und mit Nitromethan/ Eenzol/Pyridin (20:10:3) als Fließmittel einen R_f-Wert von 0,65. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fließmittels wegen seiner fluores zen ζlös chendei
entfernt werden muß.

fluoreszenzlöschenden Eigenschaften jedoch bei 50 C unter vermindertem Druck

2) bis 5): Aus den entsprechenden Dimethy!verbindungen werden analog folgende Verbindungen hergestellt:

1,3-Dimethyl-7-(4^T-pentenyl)-xanthin

I₁3-Dinethy 1-7- (5' -hexenyp-xanthin

1-(3'-Buteny1)-3,7-dimethyl-xanthin

l-(4'-Pentenyl)-3,7-dimethyl-xanthin

Die physikalischen Daten dieser Verbindungen sind in Tabelle 2 angeführt.

6) 1-(3'-Butenyl)-3-methy1-7-n-propy1-xanthin: 20,8 g 3-Methyl-7-propylxanthin, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 13,5 g 4-Brombuten-(l) werden in 15Ο ml Dimethylformamid während 8 Stunden ar Rückfluß behandelt, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird; der Rückstand wird dann in I50 ml 1-n-Natronlauge aufgenommen und die alkalische Lesung mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Kethylenchlorids erhaltene Rückstand wird mit 100 ml. in Diisoprcpylather verrieben und nicht umgesetztes 3-Methyl-7-propy1-xanthin abgetrennt. Aus dem Filtrat werden 15,6 g (70% der Theorie), bezogen auf verbrauchtes 3~Methyl-7-propylxanthin vom Schmelzpunkt 48°C (aus n-Hexaa) erhalten.

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7) bis 10): Wie in Beispiel 6) werden aus den entsprechenden Dialkylxanthinverbindungen folgende Verbindungen hergestellt:

l-( 3' -Butenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin l-(5'-Hexenyl)-3-methy1-7-propyl-xanthin

1-(5'-Hexeny1)-3-methy1-7-hexy1-xanthin l-(5' -Hexenyl)-3~methy1-7-decyl-xanthin
Die physikalischen Daten der Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

11) 1-Äthy 1-3-methy 1-7-(5'-hexenyp-xanthin: 20 g 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (siehe Beispiel 22) werden in eine Lösung von etwa 3,3 g NaOH in 70 ml Methanol/Wasser (1:1) eingetragen und 9 g Äthylbromid zugegeben; der Ansatz wird 40 Stunden bei 40°C unter Stickstoff gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung von nicht umgesetzten 3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin mit wässeriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 13,5 eingestellt. Das aus der Ätherphase gewonnene 1-Äthy 1-3-methy 1-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird anschließend durch SäulenChromatographie an Kieselgel mit Msthylenchlorid/Aceton (8:2) als Laufmittel und eine Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck als farbloses öl erhalten. Ausbeute: 11,2 g (8l,3# der Theorie), bezogen auf umgesetztes Ausgangsprodukt, η _D = 1,5415·

12) 1-Propy1-3-methy1-7-(3'-buteny1)-xanthin: Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 11) aus 3~Methyl-7-(3'-buteny 1)-xanthin (siehe Beispiel 20), jedoch mit dem Unterschied, daß die Reaktionstemperatur 70 C beträgt.

13) und 14): 1-Hexy 1-3-methy 1-7-(3'-buteny 1)-xanthin und

1-Hexy 1-3-methy 1-7- (4' -penteny 1) -xanthin werden analog Beispiel 1) hergestellt.

15) 1-Decy 1-3-methy 1-7- (3' -buteny 1) -xanthin wird analog Beispiel 12)

hergestellt.

16) 1-Methy 1-3-äthy 1-7-(5' -hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 11) aus 3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (siehe Beispiel 24) hergestellt.

17) 1,3-Diäthyl-7- (4' -pentenyl) -xanthin wird analog Beispiel 12)

aus 1,3-Diäthy!xanthin und 5-Brompenten-(l) hergestellt,' Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 2).

18) 1,3-Diäthy1-7-(5'-hexeny1)-xanthin wird analog Beispiel 12)

aus 1,3-Diäthy !xanthin hergestellt; Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial (siehe Tabelle 2).

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19) 1,3-Di-n-Buty1-7-(3'-butenyl)-xanthin: In die Lösung von 3»4 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol werden 38,9 E 1,3-Di-n-butyl-xanthin bei 25°C eingetragen. Anschließend werden bei 50⁰C 20,5 g iJ-Brombuten-(l) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach iJö-stündigem Rühren unter Stickstoff bei 70⁰C auf 20°C abgekühlt, das ausgefallene Natriurbrcmid abgesaugt und das Filtrat anschließend unter verminderten Druck eingeengt. Der Rückstand wird zur Entfernung von 1,3-Di-n-butyl-xanthin mit Chloroform und 1-n-Natronlauge behandelt. Aus dem Chloroformextrakt wird ein gelber öliger Rückstand erhalten, der nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (8:2) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck 29,7 g (= 78,8% der Iheorie), bezogen auf ungesetztes 1,3-Di-n-butyl-xanthin mit einem Schmelzpunkt von ¹H bis Ü2°C ergibt.

20) 3-Methy1-7-(3'-butenyl)-xanthin: In die Lösung von 10,2 g NaOH in IJOO ml Methanol/Wasser (1:1) trägt man unter Rühren bei 70⁰C 4l,5 g 3-Methylxanthin ein. Nach Versetzen mit 35 >1 g M-Brombuten-(l) wird unter Stickstoff 27 Stunden bei 70⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20⁰C abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Durch Umfallen aus alkalischer Lösung (pH 13,5) und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure bis pH 10 W3rd(?iach dem Trocknen 29,6 g (89,756 der Theorie), bezogen auf umgesetztes 3-Methylxanthin vom Schmelzpunkt 2Ί5 bis 246°C erhalten.

21) 3-Methy 1-7-(¹^'-penteny 1)-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.

22) bis 24): 3-Methy1-7-(5'-hexenyl)-xanthin, 3-Äthyl-7~(3' -butenyl)-xanthin und

3-Äthy1-7-(5'-hexenyl)-xanthin werden analog Beispiel 20) aus den entsprechenden Alkylxanthinen hergestellt.

25) 3-(5'-Hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.

26) 1,7-Di-(3'-butenyl)-3-äthyl-xanthin wird analog Beispiel 12) hergestellt aus a) 1 McI 3-Äthyl-7~(3'-butenyl)-xanthin und 1 Mol 4-Brcnt)uten-(l) (Ausbeute: 8358 der Theorie, bezogen auf umgesetztes >Äthyl-7-(3'-butenyl)-xanthin) und b) 1 Mol 3-Äthy Lxanthin und 2 Mol 4-Bront>uten-(l) (Ausbeute: 39% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Äthylxanthin). ι

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27) l-(3'-Butenyl)-3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 12) aus 3-Äthyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin und 4-Brombuten-(l) hergestellt (Ausbeute: 71,6$ der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Äthy1-7-(5'-hexenyl)-xanthin).

28) l-I:o:r,-l-3-rethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.

29) 1,3-Dimethy 1-7-(5'-methyl-5'-hexenyl)-xanthin: In einer Stickstoffatmosphäre werden unter Rühren 0,5 g Natriumhydrid in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd bei 80⁰C zur Reaktion gebracht und nach 25 Minuten auf 15 C abgekühlt. Zur Herstellung von Triphenyl-methylen-phosphoran tropft man zu dieser Lösung 8,1 g Methyl-triphenylphosphoniumjodid in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 5j6 g l,3-Dimethyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin in 10 ml Dims thy lsulfoxyd in 10 Minuten eingetropft, wobei die Temperatur 20⁰C nicht übersteigen soll. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die Ätherphase über Na₂SO. getrocknet. Das nach dem Einengen bei vermindertem Druck gewonnene Produkt wird anschließend durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck als Öl erhalten. Ausbeute: 3,5 6 (63,3% der Theorie, bezogen auf) ingesetztes Ausgangsprodukt); Brechungsindex: n²⁰ _D 1,5445.

30) 1,3-Dimethy 1-7-(4'-hexenyl)-xanthin: 7g l,3-Dimethyl-7-(5'-hydroxyhexyl)-xanthin und 9>5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Toluol 12 Stunden bei kontinuierlicher Abtrennung des Reaktionswassers auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 100 ml Äther, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral und engt die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase bei vermindertem Druck ein. Aus dem Rückstand wird ein Produkt nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) als Laufmittel und Kugelrohrdestillation unter vermindertem Druck gewonnen, das noch einige Prozent an dem isomeren 1,3-Dimethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin enthält (Kernrescnanzspektrum). Ausbeute: 4,3 g (65,5% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsprodukt). Schmelzpunkt: 58-64⁰C.

3D 1-(5'-Hexenyl)-3,7-dimethy 1-xanthin wird analog Beispiel 1) hergestellt.

/12 Dr.K/me 809885/0009

31.3.1977 .

Tabelle

-AS- .

271485a

.■■piel Verbindung

³

C₂H₅ CH₃

7-Stelluiig

ip

Ur'cri3

■;. K?

L90/1.1

Rf

η τ-

i

1)0,51·

1,5310

Aus

Su.-Foirel

Λγ

56,1

H

'jT.c-0

rie

•

'·

1- 3-

CH₃ CH₃

Propyl CH,

3'-butenyl

⁰I-

in °C/-rbar

2)0,65

beute

Holfcvicht

II

56,3

H

&f-

id«·

23,9

1

CH CH

110

Aceton

1)0,66
2)0,52

91*

C H ^NO

C

53.1
56,1

H
H

6,0

;;

23,8

3'-butenyl CH

Hexyl CH₃

I'-pentenyl

L95/O.33

1)0,61

1,5265

231,3

C

59,5

H

6,0

22,6
22,7

2

I'-pentenyl CH,

5'-hexenyl

92

Hexan

2)0,67

92*

^C12^H16^N1°2
2^8,3

C
C

59,1

H

6,3

i;

21,1

3

3'-butenyl CH₃

12

Hexan

1)0,52
2)0,50

91*

CHNO

C

56,1
56,5

H
H

6,9

21,6.

3'-butenyl CH

CH₃

1)0,51
2)O,H6

262,3

C

53,1
C '- -
J -t —

H
H

6,9

H

23,9
21,0

it

5'-hexenyl CH₃

CH₃

U5

Aceton

1)0,77

1,5115

93*

231,3

C
C

55,5
59,7

K
H

6,0
5,9

H

22,6
22,6

_
5

5'rhexenyl CH₃

propyl

91

Kexan

1)0,68

91«

~₂ϊ3,3

C
C

63,1
63,0

H
H

5,5

21,1
21,3

6

5'-hexenyl CH,

hexyl

18

Hexan

1)0,67

70*

⁰I₃ ¹W₂
262,3

C
C

62,0

H

6,9

N
}}

18,1
18,5

7

j

propyl

80*

3OU, 4

C
C

62,2

H

7,9
8,1

K

19,3

8

++)

1)0,82

81*

C ,-H Jl₄O₂

C

65,0

H

7,6

N

19,7

hexyl

290,1

C

61,7

H

7,8

N

16,9

9

1)0,87

75*

C oH_?8N.O

C

68,0

K

8,5

N

17,1

decyl

332,5

C

68,3

H

8,6

N

11,1

39

++)

3)0,71

69*

C H JJ 0

C

6Ο.9

H

9,3

N

11,5

5'-hexenyl

388,6

C

60,6

H

9,5

20,3

11

81*

C ₄H *J 0

C

59,5

H

7,3

N

20,2

3'-butenyl

276,3

C

59,6

H

7,1

N

21,1

12

55-56

1)0,51
2)0,58

71*

C K ~\' 0

C

56,1
56,5

H

6,9

N

21,6

3'-butenyl

262,3

C

7,1

N

10.1 N 16,1
10,4 N 16,6

13

+) 92'

Äther

89*

C₁₆H₂₅CLM₄O₂
310,9

C
C

7,1
7,3

Cl
Cl

Hexyl CH₃ I'-pentenyl +) 9&

Decyl - CH₃ 3'-butenyl

CH₃ C₂H₅ 5'-hexenyl

C₂H₅ C₃H₅ I'-pentenyl

C₃H₅ C₂H₅ 5'-hexenyl

Butyl butyl 3'-butenyl I 11-12

CH, 3'-butenyl : ^ i -

Äther

71 !Petroli äther

CH

I, I'-pentenyl i 202 Methanol/ ³ H₂O

206

CH₃ 5'-hexenyl

3*-butenyl ί -

C₃H₅ 5'-hexenyl 5'-hexenyl

3'-butenyl

3'-butenyl

3'-butenyl C₂H₅ 5'-hexenyl

Hexyl CH₃

5'-hexenyl

130

Zersetz 63-

193/0/1

80

1)0,51;
2)O,6lj

3)O,8l!1,5100

3)0,9

3)0,91

1,5381

!32*

89*

81*

1)0,50
2)o,27

2)0,21

3)1,0

1,5315 I 79*

179* 90* 87* 83* 81*

85* 81*

1) 83*

b) 39*

72X

1,5350

351,9
360,5
276,3
276,3
290,1
318,1

220,2

°11^Η1ΐίΊ^Ο2
231,3

^C12^H16^N1°2
218,3

231,3

⁰I₃ ¹W₂
262,3

H₁₄N₄O₂
231,3

288,1

⁰IlV

5/0009

C 57,5
C 5\6

C 66,6
C 66,5

j C 60,8
! C 60,6

C 60,8
C 60,8

C 62,1
C 61,8

C 61,1
C 63,9

C 51,5
C 51,3

C 56,1
C 56,5

C 58,1
C 57,9

C 56,1
C 56,2

C 59,5
C 59,6

C 56,1
C 56,1

C 62,5
C 62,7

61,5
C 61,6

C fc.O
C f-i.7

K 7,7 Cl 10,0 M 15,6

H 7,7 Cl 10,2 K 15,7

K 9,0 N 15,5

H 9,0 N 15,3

H 7,3
H 7,1

H 7,3
K 7,1

H 7,6
H 7,7

K 8,2
H 8,1

H 5,5

H 5,1

H 6,0
H 5,9

H 6,5
H 6,6

H 6,0
H 6,0

H 6,9
H 6,9

H 6,0
H 6,2

H 7,0
H 7,1

K 7,7
H 7,8

H S.5
H 8,2

K 20,3 N 20,5

M 20,3 N 20,3

N 19,3 N 19,0

ri 17,6

N 17,5

K 25,1 « 25,1

a 23,9 N 23,8

N 22,6 N 22,5

N 23,9 N 21,1

N 21,1 N 21,6

N 23,9

M 21,0

N 19,1 N 19,5

N 17,7 N 17,9

N 16,Q K 16,9

/13

27H953

Fcrtsotru-y, der Tabelle CH, CH, 5'-CH -5'-hexenyi

pn rn

^'-hexenyl

76-77

Hexan

, y-H»xenyl CH Qi

Erläuterungen:

+ ) = Vterte als Hydrochlari< ++) = Diisopropy lather

Fliefriittel DürjTSChichtchronatographie

1) = Benzol/Aceton (6.-IJ)

2) = Nitrorethar./Benzol/Pyridin (20:10:3)

3) = Tcluol/Aceton (7=3)

(alle Werte bezogen auf Beispiel 27 = 1,0)

'4) = Chloroform/Benzol/Aceton (1:1:1)

),^
?)0,60

63*

65«

92Ϊ

276,3

"262,3

262,3.'

C 60,8 H 7,3 C 60,9 K 7,3

N 20,3 M 20,3

C 59,5 K 6,9 U 21,1 C 59,6 H 7,1 Η 21,5

C 59,5 H 6,9 C 59,6 K 7,1

H 21,1 N 21,2

/11

809885/0009

Claims

2-7H953

Patentansprüche

1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel Q

12 3 enthalten, worin einer bis drei der Reste R , R und R ein AUcenylrest mit ¹I bis 8 C-Atomen ist und in der die etwaigen übrigen Reste Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen oder Wasserstoff sind.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel (I) enthalten, in denen mindestens ein ( ω-1)-Alkenylrest enthalten ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R und R ein unverzweigter ( ω-lJ-Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen und der

ρ
andere Methyl, sowie R Methyl ist.

¹I. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ver—

1 2 bindungen der Formel (I) enthalten, worin einer der Reste R , R und

R* ein ( io-l)-Alkenylrest mit ¹J bis 8 C-Atomen ist, in der die Doppelbindung vom Xanthinrest durch mindestens ein C-Atom getrennt ist und die beiden anderen Reste Methyl oder Wasserstoff sind, jedoch ist R stets Methyl oder die Alkenylgruppe.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest ein - vorzugsweise - unverzweigter (ω -1)-Alkenylrest mit 5 bis 8 C-Atomen ist.

809885/0009 _/15

ORIGINAL INSPECTED

-μΤ-

27U953

6. Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß einer bis drei

12 3
der Reste R , R und R ein Alkenylrest mit *J bis 8 C-Atomen ist und in der die etwaigen übrigen Reste Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen oder

12 3

Wasserstoff sind, wobei R , R und R zusammen eine andere Bedeutung haben als l-(3'-Butenyl)-, l-(4^f-Pentenyl)-, l-(5'-Hexenyl)-, l-(2^f-Msthyl-3^l-butenyl)-3,7-direthyli l-(5'-Hexenyl)-3-nethyl-7-äthyl, -7-propyl, -7-butyl, -7-isobutyl, -7-decyl; l,3-Diirethyl-7-(2'-methyl-3'-butenyl), -7-(3'-butenyl), -7-(V-pentenyl), -7-(5'-hexenyl), -7-(6'-heptenyl); 3-Methyl-7-(5'-hexenyl); 1-Propyl-, 1-Iscbutyl-, 1-Pentyl-, 1-Hexyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl) und l,7-Di-(5'-hexenyl)-3-methyl.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Alkenyl oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist und daß wenn R" Methyl und R oder R ein in ( u>-l)-Stellung unverzweigter ( ω-l)-Alkenylrest ist, die Summe der C-Atome der Alkylsubstituenten

1 2
R und R jedoch eine andere als 2 bis 7 und die Summe der C-Atome der

2 3

Alkylsubstituenten R und R^ eine andere als 2 bis 11 ist.

8.J Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der Formel (I) gemäß den Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechen-

12 3

des Xanthin, in dem jedoch mindestens einer der Reste R , R und R Wasserstoff ist und bis zu zwei dieser Reste Alkyl und/oder Alkenyl sein können, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Mittel oder in Form ihrer Salze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-X umsetzt, in der X Halogen oder eine Sulfonsäureester— oder Phosphorsäureestergruppe darstellt und R zur- Einführung von Alkenylgruppen ein Alkenylrest mit 4 bis 8 C-Atomen und zur Einführung einer Alky!gruppe ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der Formel (I) gemäß den Ansprüchen 6 oder 7> dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende, in den Seitenketten keto- oder hydroxylgruppenhaltige Xanthine in Alkenylxanthine überführt, indem man a) Oxoalky!xanthine mit Olefinierungsmitteln umsetzt, wobei die Zahl der C-Atome in der.Oxoalky!gruppe und

insgesamt m dem mit dem Olefinierungsmittel eingeführten Restv'¹! bis ο C-Atome beträgt oder b) Hydroxyalkylxanthine, in denen die Hydroxyalkylgruppe k bis 3 C-Atome besitzt, dehydratisiert.

809885/0009

/16

2-7U953

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Xanthinderivate in Form der Alkali- oder Erdalkalimetallsalze eingesetzt werden.

11. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9a), dadurch gekennzeichnet, daß die Verfahren bei 20 bis 16O°C durchgeführt werden.

Dr. K/me 31.3.1977

809885/0009