DE1770839C3

DE1770839C3 - 7-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)- benzo [b] [13 eckige Klammer zu naphthyridon-5(10H) und dessen Salze, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie eine pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE1770839C3
Application number: DE19681770839
Authority: DE
Inventors: Alicja Dr.-Chem.; Piechaczek Janina; Warschau; Nantka-Namirski Pawel Prof. Dr.-Chem Swiercezewskiego; Swirska (Polen)
Original assignee: Instytut Farmaceutyczny, Warschau
Priority date: 1967-07-13
Filing date: 1968-07-10
Publication date: 1977-11-03

Description

und dessen Salze mit Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie eine pharmazeutische Zubereitung mit antidepressiver Wirkung, die eine dieser Verbindungen enthält.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, indem man in an sich bekannter Weise 7-Chlor-benzo[bXl,8]-naphthyridon-5(10H) mit einem 3-Dimcthy!arnino-l Halogenpropan in Gegenwart eines den Halogenwasserstoff bindenden Mittels in einem organischen Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

Die Kondensation wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol oder einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Xylol, durchgeführt in Anwesenheit Halogenwasserstoff bindender .s Mittel, wie Alkoholaten oder Hydroxyden von Alkali-Metallen.

Das Produkt wird durch Kristallisation des Rückstandes nach Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Zugabe von angesäuertem Wasser zum Reaktionsgemisch, Abtrennen der wässerigen Schicht, die das Salz enthält, aus der nach Alkalisieren das 7-Chlor-10-(3-di-

methylaminopropy!)-benzo[bll,8]-naphthyridon-5(10H) als freie Base auskristallisiert, isoliert.

Die Base wird dann gegebenenfalls in in Wasser lösliche Salze organischer und anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, überführt.

Pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, zeichnen sich durch eine antidepressive Wirkung aus.

Zum Nachweis der überlegenen pharmakologischen Wirkung dieser Zubereitungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Die Versuche wurden mit 7-Chlor-

10-(3-dimethylaminopropyI)-benzo[bIl,8]naphthyridon-5(10H)-hydrochlorid (nachfolgend kurz als A bezeichnet) durchgeführt.

Die antidepressive Wirkung dieser Verbindung zeigte sich durch folgende Tests:
(a^ Steigerung der Wirkung von Amphetamin;

(b) Antagonisierung der Wirkung von Reserpin und }o Tetrabenazin;

(c) anticholinergische Wirkung.

Außer den oben angeführten Tests, die auf den Nachweis der Direktwirkung abgestellt waren, wurden auch Untersuchungen durchgeführt, die Nebenwirkungen zeigen, und insbesondere einen nachteiligen Einfluß auf das kardiovaskuläre System verzeichnen. Solche Nebenwirkungen treten häufig bei Anwendung von tricyclischen, antidepressiv wirkenden Verbindungen auf.

Bei allen durchgeführten pharmakologischen Prüfungen wurde die Wirkung von A mit der des Imipramin-hydrochlorids verglichen. Die Prüfungen wurden an männlichen Mäusen (18 bis 22 g), männlichen Ratten (160 bis 180 g), männlichen Kaninchen (2,5 bis 3,5 kg) sowie an Katern (2,5 bis 3,0 kg) durchgeführt. Die Verbindungen wurden in Form wässeriger Lösungen in folgenden Dosen verabreicht: '/90, '/30 und ¹Ao LD50; Volumina: 0,1 ml/10 g bei Mäusen, 0,2m!/100g bei Ratten und 1 ml/1 kg bei den Katern.

I. Einfluß auf die Amphetaminwirkung:

1. Motilität von Mäusen nach Verabreichung von Amphetamin:

Amphetamin (3 mg/kg: i. p.) wurde 1 Stunde nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen verabreicht. Die Motilität der Tiere wurde über 4 Stunden hinweg alle 30 Minuten aufgezeichnet. Sowohl A als auch Imipramin-hydrochlorid verstärkten die Wir-

(10 kung von Amphetamin auf die Motilität der

Tiere etwa im gleichen Maße.

2. Toxizität von Amphetamin bei Mäusen im Gruppenversuch:

Amphetamin (25 mg/kg; i. p.) wurde 1 Stunde fts nach Verabreichung der zu untersuchenden

Verbindungen verabreicht. Die Mäuse wurden in Gruppen zu je 10 Stück zusammengefaßt und 24 Stunden bei einer Temperatur von

35

40

45

⁵⁰

24°C±0,5°C gehalten. Dann wurde die Anzahl der gefallenen Tiere bestimmt. Beid·; Verbindungen verstärkten die toxische Wirkung von Amphetamin bei den Tiergruppen, wobei A eine stärkere Wirkung als Imipramin-hydi ' .rid zeigte.

3. Amphetamin-Stereotypie:

Es wurde 1 Stunde nach der Einnahme der zu untersuchenden Verbindungen Amphetamin in einer Dosis von 6 mg/kg i. p, die ein kurzdauerndes Stereotypie-Verhalten bei nur 10 bis 30% der Tiere verursacht, verabreicht. Bei der Beurteilung der Wirkung wurde das Auftreten von Stereotypie und deren Dauer in Betracht gezogen. Nach Verabreichung von A und lmiprarnirihydrochlorid trat bei allen Tieren eine etwa 2 Stunden dauernde Stereotypie auf. Bei der Kontrollgruppe trat eine kurzzeitige Stereotypie nur bei 4 von 12 geprüften Tieren auf.

4. Amphetamin-Hyperthermie:

A und Imipraminhydrochlorid wurden an Mäuse einmalig in Dosen von ^l/io LD₅₀ i. p. und an Ratten einmal täglich 18 Tage lang in Dosen von Vio LD50 p. o. verabreicht.
Amphetamin (7,5 mg/kg i. p.) wurde 30 oder 60 Minuten nach der letzten Gabe der zu untersuchenden Verbindungen verabreicht. Die Körpertemperaturen der Tiere wurde rektal elektrothermometrisch gemessen. Die Prüfung wurde bei einer Temperatur von 20° C ±0,5° C durchgeführt.

A hemmte die Amphetamin-Hyperthermie bei Mäusen in geringerem Maße. Ein statistisch wesentlicher Unterschied, der lediglich 1,5⁰C betrug, trat nur 2 Stunden nach Verabreichung von Amphetamin auf. Imipraminhydrochlorid setzte den hyperthermischen Effekt von Amphetamin nachdrücklich und langdauernd herab. A steigerte nach mehrmaliger Verabreichung an Ratten in unbedeutendem Maße den hyperthermischen Effekt von Amphetamin, wobei der statistisch wesentliche Unterschied nach Ablauf von 5 bis 6 Stunden ab Verabreichung von Amphetamin zu verzeichnen war. Das imipraminhydrochlorid verringerte die Amphetamin-Hyperthermie, wobei ein statistisch wesentlicher Unterschied nach 0,5, 1 und 2 Stunden ab Verabreichung von Amphetamin festgestellt wurde.

H. Einfluß auf die Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin:

1. Reserpin-Hyperthermie: >5 An Mäuse wurde nach vorheriger Messung der Körpertemperatur Reserpin (5 mg/kg i. p.) verabreicht. Nach 17 Stunden wurde die Körpertemperatur wiederum gemessen und dann A und Imipraminhydrochlorid verabreicht. Nach Ablauf von 30 Minuten sowie nach i, 2,3 und 4 Stunden wurden die Körpertemperaturen erneut gemessen. Es wurde gefunden, daß A den hypertheniiischen Effekt vor·. Reserpin in geringerem Maße als Imipraminhydrochlorid d> verringert.

2. Äthanol-Narkose-Verstärkung:

(a) mit Reserpin, (b) mit Tetrabenazin.

(a) A und Imipraminhydrochlorid wurden Mäusen

peroral eingeführt und danach in lstündigen Abständen Reserpin (2 mg/kg i. p.) und Äthanol (3 g/kg i. p.) verabreicht.

(b) A und Imipraminhydrochlorid wurden Mäusen

intraperitoneal eingeführt und dann in Abständen von 30 Minuten Tetrabenazin (20 mg/kg i. p.) und Äthanol (3 g/kg i. p.) verabreicht. Die Dauer der Narkosen wurde beurteilt. A und Imipraminhydrochlorid verkürzten in ähnlichem Umfang die Dauer der durch Reserpin und Tetrabenazin gesteigerten Äthanol-Narkose, jedoch wirkte A stärker als Imipraminhydrochlorid (Tabelle 1).

3. Verengung der Augenlidspalte (Ptosis) durch Reserpin:

An Kaninchen wurde Reserpin (2,5 mg/kg i. v.) verabreicht. Nach dem Auftreten von Ptosis wurde in ununterbrochener Infusion (Geschwindigkeit 0,3 bis 0,4 ml/Minute) in die Vene A und Imipraminhydrochlorid in einer Konzentration von 1 mg/ml eingeführt. Bei der Beurteilung wurde die Dosis in Betracht gezogen, die das Nachlassen der Ptosis bewirkte.

A und Imipraminhydrochlorid zeigten eine Antireserpinwirkung von ähnlichem Ausmaß.

III. Prüfung der anticholinergischen Wirkung:

Physostigmin-Toxizität:

Physostygmin (1,5 mg/kg i. p.) wurde an Mäuse 30 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen verabreicht. Die abschwächende Wirkung wurde durch Kontrolle der Überlebenszeit und der Zahl der gefallenen Mäuse während einer 1 stündigen Beobachtungsdauer beurteilt.

A beugte der toxischen Wirkung von Physostygmin vor, jedoch in bedeutend geringerem Umfang als Imipraminhydrochlorid.

IV. Wirkung auf den allgemeinen Pulsaderblutdruck und EKG bei Katzen:

A und Imipraminhydrochlorid wurden an Katzen in Urethan-Narkose verabreicht. Blutdruck und Atmung wurden aufgezeichnet. Die Elektrotätigkeit des Herzens wurde an klassischen Ableitungen aufgezeichnet.

A wirkte schwächer hypotensiv als Imipraminhydrochlorid. In kleinen Dosen übte es keinen Einfluß auf die Frequenz der Herzarbeit und auf die EKG-Kurve aus. Nach Anwendung einer Dosis von 1/10 LD50 wurde nur in 2 von 10 Fällen das Flachwerden der T-Faite festgestellt. Dagegen rief Imipraminhydrochlorid Störungen im Reizleitungssystem und Veränderungen der Repolarisationszeit hervor.

V. AkuteToxizität:

Die Bestimmung der LD50 von A und Imipraminhydrochlorid wurde an Mäusen, Ratten und Kaninchen nach der Lichfieid-Wiicoxoii-Methode bei 5-(i. v, i. p.) und 7- (p. o.) -tägiger Beobachtung durchgeführt. A zeigte annähernd eine ähnliche Toxizität wie Imipraminhydrochlorid.

VI. Die halbchronische Toxizität wurde an Ratten und Hunden bei täglicher Verabreichung während der 3 Monate langen Versuchsdauer bestimmt. Als Ergebnis der durchgeführten Prüfungen der halbchronischen Toxizität wurde festgestellt, daß bei Hunden subkutane Dosen von 1 und 3 mg/kg A über 3 Monate hinweg keine wesentlichen Veränderungen des Allgemeinbefindens und des Verhaltens der Tiere verursachten. Auch bei der Sektion konnten keine wesentlichen Veränderungen der inneren Organe festgestellt werden.

Das den Ratten peroral in Dosen von 12,5, 25, 50 und 75 mg/kg während der 3 Monate langen Versuchsdauer verabreichte A bewirkte keine pathologischen Veränderungen, die durch morphologische und biochemische Prüfungen, Sektionsund histologische Organprüfungen und aufgrund des Allgemeinbefindens festgestellt werden konnten.

Die folgende Tabelle enthält die Ergebnisse der Durchgeführten Untersuchungen.

Tabelle

Ergebnisse der Prüfungen von 7-Chlor-10-(3.dimothylan_lllK._Pro_Pyl)-ben_Zo[bp,8]na_Ph_ihyrido^5(10ll)-hydrochlond (A) und Imipraminhydrochlorid

Dosis: Vcrab- Anzahl Kon- A

Bruchteil reichungs- der Tiere iroJJe
von LD;» art

I. Einfluß auf die Amphetaminwirkung

1. Motilität nach Verabreichung von Amphet- 1/10 amin; Anzahl von Schlägen des Zählers in
Prüfgruppe : Anzahl von Schlägen des Zählers

in Kontrollgruppe

2. Amphetamin-Sammeltoxizität/Sterblichkeitsprozentsatz im Vergleich zur Kontrolle

3. Amphetamin-Stereolypie (Dauer in Minuten)

4. Amphetamin-Hyperthermie (/IfC im Vergleich zur Kontrolle):

(a) nach einmaliger Verabreichung (nach
2 Stunden)

(b)nach mehrmaliger Verabreichung (nach
6 Stunden)

II. Einfluß auf die Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin

1. Reserpin-Hyperthermie (ΔΡ<2 nach 3 Stunden)l/10

2. Verkürzung von verstärkter Äthanol-Narkose:

(a)mit Reserpin 1/30

(b) mit Tetrabenazin in Minuten 1/30

3. Ptosis infolge des Reserpins; Effektive Dosis
zur Beseitigung der Ptosis (mg/kg)

III.Anticholiriergische Wirkung LD50 in mg/kg
IV.Einfluß auf Blutdruck und EKG

(a) Prozentsatz des Druckabfalls (Wirkungsdauer 1/10 in Minuten)

(b) Prozentsatz der Bradykardie 1/10 V. Akute Toxizität LD50 mg/kg

(a) bei Mäusen
(b)bei Mäusen

(c) bei Mäusen
(d)bei Ratten

(e) bei Ratten

(f) bei Kaninchen

1. p.

90

30

2,65

Imipramin-hydrochlorid

2,67

1/30 1/10 1/10	p.o. p.o. p.o.	90 90 36	100 100 22,5	200 350 112,5	183 175 142,5
1/10	i. p.	30		1,0	-2,1
1/10	p.o.	30		+ 1,1	-0,6

+ 2,5 +4,1

p.o.	30	70	25
i. p.	30	47	37
	20	4,15	5,17
	60	35	10
i. v.	20	44/10	66/180
i. v.	20	15	30
i. v.		33,1	35
i. p.		106,3	115,0
p.o.		200,0	400,0
i. p.		105,0
p.o.		500,0	625,0
i. v.		12,0	18,0

Aus den pharmakologischen Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung die für antidepressive Arzneimittel charakteristischen Eigenschaften besitzt und insbesondere die Wirkungsweise von Amphetamin verstärkt. Es ruft eine nachdrückliche Antireserpin- und Antitetrabenazin-Wirkung sowie eine schwache anticholinergische Wirkung hervor. Die Verbindung wirkt auf ähnliche Weise wie Imipramin und ihr nachteiliger Einfluß auf den Organismus ist in mehreren Fällen wesentlich geringer. Die Verbindung zeigt eine geringere Wirkung auf das kardiovaskuläre System und besitzt eine erheblich schwächere anticholinergische Komponente. Die stark cholinolitisch wirkenden Arzneimittel können bei kranken Tieren einen Komplex von psychopathologischen Symptomen, den sogenannten zentralen anticholinergischen Komplex, hervorrufen.

In klinischen Versuchen wurde die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung in Fällen von schweren endogenen Depressionen bestätigt

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel

500 g Polyphosphorsäure wurden mit 50 g (0,2 Mol) 2-(4-Chloranilino)-nikotinsäure versetzt und bei 180-190⁰C 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf 100⁰C wurden 1500 ml Wasser hinzugefügt und der Niederschlag abgesaugt. Der getrocknete Niederschlag wurde durch Kristallisation aus Essigsäure gereinigt. Die Ausbeute an kristallisiertem 7-Chlorbenzo[bJl,8]naphthyridon-5(10H) mit einem Schmelzpunkt von 353 -355° betrug 90%.

o,5 g Natrium wurden in 15 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst. Zur Lösung wurden 100 ml Xylol hinzugefügt, 30 ml eines Gemisches Äthylalkohol-Xylol abdestilliert, mit 5 g (0,022 Mol) 7-Chlorbenzo[bIl,8]naphthyridon-5(10H) versetzt und, nachdem zum Sieden erwärmt worden war, 4 g (0,033 Mol) 3-Dimethylamino-l-chlorpropan in 15 ml Xylol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Siedetemperatur 5 Stunden erwärmt, abgekühlt, mit 100 ml Wasser und 5 ml Salzsäure versetzt, nicht umgesetztes 7-Chlorbenzo[bXl,8]naphthyridon-5(10H) abgesaugt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde alkalisiert und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Das rohe 7-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-benzo[bIl,8]naphthyridon-5(10H) wurde durch Kristallisation aus Methylalkohol gereinigt (Schmelzpunkt 162 bis 164°C); Ausbeute 60%. Das Hydrochlorid, das durch Versetzen einer heißen Lösung der Base in Methylalkohol mit einer berechneten Menge Salzsäure erhalten wurde, schmilzt bei 268 bis 270° C (unter Zersetzung).

Claims

Patentansprüche:

1. 7-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-ben-

zo[bIl,8]-naphthyridon-5(10H) der Formel

(D

CH₂ CH₃

CH,-N

CH₃

und dessen Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Chlor-benzo[bXl,8]naphthyridon-5(10H) mit einem 3-Dimethylamino-1-halogenpropan in Gegenwart eines den Halogenwasserstoff bindenden Mittels in einem organischen Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitung mit antidepressiver Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft 7-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-benzo[bll,8]naphthyridon-5(lOH)der Formel

(D