AT239227B - Verfahren zur Herstellung des neuen 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyds - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen 
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di-   hydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1. 1-dioxyds   der Formel : 
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 und seiner Salze, insbesondere mit Alkalimetallen. 



   Diese Verbindung zeigt eine hervorragende diuretische und natriuretische Wirkung. Dies geht aus Vergleichsversuchen mit dem im   Handel erhältlichen 6-Chlor-7-sulfamyl-1,   2,   4-benzothiadiazin-1. 1-di-   
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 S. 2028-2029, wie auch in der USA-Patentschrift Nr. 2, 809, 194 ; für die Herstellung solcher 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l. l-dioxyde vgl. auch Theilheimer"Synthetic methods of organic chemistry" Band 7   [1953],   S. 182, Beispiel 467), hervor. Akute Versuche von 6stündiger Dauer am Hund zeigen die nachstehenden Ergebnisse, wobei der neuen Verbindung die Bezeichnung Su-5879 zugeordnet wurde. 



    Tabelle 1 :    
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<tb> 
<tb> Su-5879 <SEP> Verbindung <SEP> A
<tb> Dosis <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K
<tb> mg/kg <SEP> oral <SEP> ml/6 <SEP> h <SEP> mäqu. <SEP> /6 <SEP> h <SEP> mäqu./6 <SEP> h <SEP> ml/6 <SEP> h <SEP> mäqu./6 <SEP> h <SEP> mäqu./6 <SEP> h
<tb> Kontrolle <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19 <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> 126, <SEP> 33 <SEP> 25,45 <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> 96. <SEP> 58 <SEP> 19, <SEP> "87 <SEP> 5. <SEP> 82 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 63 <SEP> 117, <SEP> 41 <SEP> 24, <SEP> 24 <SEP> 5, <SEP> 91 <SEP> 96. <SEP> 17 <SEP> 17, <SEP> 59 <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 31 <SEP> 105, <SEP> 11 <SEP> 19, <SEP> 34 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 87, <SEP> 75 <SEP> 15, <SEP> 16 <SEP> 4, <SEP> 33 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 16 <SEP> 83, <SEP> 85 <SEP> 14, <SEP> 76 <SEP> 4, <SEP> 89 <SEP> 55.

   <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 21 <SEP> 3, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> 0,08 <SEP> 77,91 <SEP> 13,53 <SEP> 4,34 <SEP> 48,83 <SEP> 9,68 <SEP> 3,75
<tb> 0,04 <SEP> 67,59 <SEP> 11,16 <SEP> 5,29 <SEP> -- <SEP> - <SEP> -
<tb> 0, <SEP> 02 <SEP> 61, <SEP> 5 <SEP> 10, <SEP> 28 <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> 
 Durchschnittswerte aus Versuchen an 7 Hunden. 

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   Bei einem weiteren   Vergleich der c1iuretischen Wirkung   der neuen Verbindung mit Verbindung A erhielten Ratten, denen seit 18 h die Nahrung entzogen war, tige Natriumchloridlösung in einer Menge, die 5% ihres Körpergewichtes entsprach. Unmittelbar anschliessend wurden ihnen je eine dieser Verbindungen gelöst in   0, 1   ml verdünnter Natronlauge, oral gegeben. Der spontan entleerte Urin wurde in graduierten Zylindern während der nächsten 3 h gesammelt, sein Volumen gemessen und in Prozent der Flüssigkeitszufuhr umgerechnet. Die Konzentrationen von Natrium und Kalium wurden flammenphotometrisch bestimmt und   die Gesamtausscheidung   dieser Elektrolyte während der   Sstundigen Versuchsperiode   berechnet.

   Die in der folgenden Tabelle zusammengefassten Werte sind Durchschnittswerte von 8 bis 12 Ratten pro Gruppe. 



   Tabelle 2 : 
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<tb> 
<tb> Su-5879 <SEP> Verbindung <SEP> A
<tb> Dosis <SEP> Wasseraus-Na <SEP> K <SEP> Wasseraus-Na <SEP> K <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> oral <SEP> scheidung <SEP> mäqu./3 <SEP> h <SEP> mäqu./3 <SEP> h <SEP> scheidung <SEP> mäqu./3 <SEP> h <SEP> mäqu./3 <SEP> h <SEP> 
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> x <SEP> 100 <SEP> x <SEP> 100 <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> x <SEP> 100 <SEP> x <SEP> 100
<tb> Flüssigkeits-Flüssigkeitszufuhr <SEP> zufuhr
<tb> Kontrolle <SEP> 77 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 77 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 1
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> 115 <SEP> 72,2 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 85 <SEP> 33, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> 84 <SEP> 48. <SEP> 8 <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP> 77 <SEP> 16, <SEP> 3 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 87 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 77 <SEP> 12.

   <SEP> 9 <SEP> 6,9
<tb> 0, <SEP> 15 <SEP> 87 <SEP> 28, <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 0,08 <SEP> 80 <SEP> 24, <SEP> 2 <SEP> 11, <SEP> 4
<tb> 
 
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 gute Wirkung aufweist. 



   Die neue Verbindung besitzt auch bei Anwendung am Menschen eine starke diuretische und natriuretische Wirkung, während die Kaliumausscheidung nicht in gleichem Masse gefördert wird. Bei Patienten 
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 undKochsalzausscheidung, ohne dass gleichzeitig Gefahr einer Kaliumverarmung besteht. Die für eine derartige Wirkung erforderlichen Dosen bei peroraler Applikation liegen durchschnittlich zwischen 25 und 100 mg pro Tag. Die neue Verbindung ist auch in der Lage, den arteriellen Hochdruck zu senken, vor allem, wenn sie gleichzeitig mit einem andern blutdrucksenkenden Mittel gegeben wird. 



   Die neue Verbindung soll als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragées,   Kapseln oder in flüssiger   Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrumalkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, Germin oder Protoveratrin, synthetische hypotensive Mittel,   z. B.   1-Hy- 
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Die neue Verbindung wird erhalten, wenn man   5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin   oder ein Salz davon mit Formaldehyd umsetzt. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.

   Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form, vor. Der Formaldehyd kann auch in Form eines seiner Polymeren oder reaktionsfähigen funktionellen Derivate,   z. B.   Paraformaldehyd, Trioxan oder Hexamethylentetramin, oder eines Acetals, z. B. Dimethoxymethan oder   Diäthoxyrnethan,   verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden die Ausbeuten infolge einer Reaktion mit der Sulfamylgruppe in 4-Stellung vermindert. Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers,   z. B.   p-Dioxan oder   Diäthylenglykol- dimethyläther,   oder eines Formamids, z. B.

   Dimethylformamid, bei Raum- oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. 



   Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässerigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freie Verbindung   übergeführt   werden. Diese wieder lässt sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln   z. B.   mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels, oder durch Reagierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie 
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 z. B.trium-oder Kaliumhydrid oder-amid. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Man erhitzt eine Mischung von 2,9   g 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in 15 ml was-   serfreiem   Diäthylenglykol-dimethylämer,   0,5 ml Essigsäureäthylester, enthaltend 109,5 g Chlorwasserstoffsäure per 1000 ml, und 0,33 g Paraformaldehyd auf   80 - 900   und hält 1 h bei dieser Temperatur. 



  Man kühlt auf Raumtemperatur ab, engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf 1/3 ihres Volumens ein und verdünnt mit Wasser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das   6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd,   das bei 266 - 2680 schmilzt. 



   Ersetzt man in'obigem Beispiel den Paraformaldehyd durch 0,84 g   l, l-Dimethoxymethan   und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man die nämliche Verbindung. 



   Das Natriumsalz dieser Verbindung erhält man durch Eindampfen einer Lösung   von 6-Chlor-7-sulf-     amyl-3,     4-dihydro-l,   2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd in einer äquimolaren Menge einer wässerigen Na-   triumhydroxydlösung.   



   Beispiel 2 : Eine Mischung von   2, 9 g5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilininl5mlDiäthylenglykol-     -diethyläther,   0,8 ml einer   37loigen wässerigen Formaldehydlösung (0,   3 g Formaldehyd) und 0, 5 ml einer gesättigten Salzsäure-Essigsäureäthylesterlösung wird 1 h auf   80 - 900   erhitzt. Nach dem Eindampfen   unter vermindertemDruck und Zufügen   von Wasser kristallisiert das   6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-   
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    1,- benzothiadiazin -1, 1- dioxyd   langsam kristallisiert. Es wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Eine Mischprobe mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt beginnt bei 2630 zu schmelzen. 



     Beispiel-4 :   Eine Mischung von 5, 9 g   5-Chlor-2, 4-disulfamyl-anilin in 40 ml Äthanol (9010ig),   enthaltend 1 Tablettchen festes Natriumhydroxyd, wird mit 1, 6 ml wässerigem Formaldehyd   (37%ig)'be-   handelt und 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Kühlen und Neutralisieren mit 2n-wässeriger Salzsäure kristallisiert das   6-Chlor-7-sulfamyl-3,     4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd   aus. Es wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 272-2750. 



   Man engt die Mutterlaugen ein und fügt Wasser zu, worauf ein zweiter Anteil 6-Chlor-7-sulfamyl-   -3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd   erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt es bei 272-2750. Eine Mischschmelzpunktprobe mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt zeigt keine Depression. 



   An Stelle von Äthanol können auch andere niedere Alkanole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol 

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 oder   n-Butanol,   als Lösungsmittel verwendet werden. Auch andere Alkalimetallhydroxyde, wie Lithium oder Kaliumhydroxyd, oder andere basische Kondensationsmittel lassen sich verwenden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung des neuen   6-Chlor-7-sulfamyl-3. 4- dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-     - 1, 1-dioxyds   der Formel : 
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 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin oder ein Salz davon mit Formaldehyd umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freie Verbindung oder die freie Verbindung in ihre Salze überführt.-. 
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Claims (1)

1. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Formaldehyd in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Formaldehyd in Form eines seiner Polymeren verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Paraformaldehyd verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Formaldehyd in Form eines Acetals verwendet.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethoxymethan verwendet.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Diäthoxymethan verwendet.

   9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-Chlor-2, 4-di- sulfamyl-anilin in Gegenwart einer Säure mit Formaldehyd umsetzt.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Salzsäure arbeitet.