CH558376A - Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxide. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxide.Info
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyclopentenyl-2H-1,2,4-benzothiazin-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin A zusammen mit der eingezeichneten C-C-Doppelbindung einen in einer der Stellungen 6 und 7 durch Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Methyl und in der anderen durch Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierten Phenylenrest und R 2'- oder 3'-Cyclopentenyl bedeuten und ihrer Tautomeren und ungiftigen Salzen, besonders ihren Alkalimetallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin A wie oben definiert ist und Rl 2'- oder 3'-Cyclopente- nyl oder 1'-halogeniertes 2'- oder 3/-Cyclopentenyl durch Dehydrierung oder Dehydrohalogenierung eine Doppelbindung zwischen die Atome der Stellungen 3 und 4 einführt.
Die so erhaltenen Verbindungen führt man, falls gewünscht, in ein ungiftiges Salz, vorzugsweise in ein Alkalimetallsalz, über.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben schwach sauren Charakter, und ihre Salze können daher nach für die Herstellung von Salzen starker Basen mit schwachen Säuren wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Obwohl die Alkalisalze durch Eindampfen alkalischer Lösungen erfindungsgemässer Verbindungen erhalten werden können, wird es vorgezogen, nicht-wässrige Medien zu verwenden. Z.B. wird durch Zusammenmischen einer alkoholischen Lösung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einer alkoholischen Lösung, welche eine stöchiometrische Menge eines Alkalialkoxids enthält, nach Abdampfen des Lösungsmittels das entsprechende Alkalisalz erhalten.
Die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach bekannten Methoden durch Behandlung mit einem entsprechenden Dehydrierungsmittel, vorzugsweise Kaliumpermanganat, erreicht werden. Die Dehydrohalogenierung kann ebenfalls durch Behandlung mit bekannten Dehydrohalogenierungsmitteln durchgeführt werden.
Der Ausdruck Cyclopentenyl , so wie er in dieser Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen gebraucht wird, bedeutet solche Cyclopentenyl-Radikale, deren Doppelbindung nicht in Konjugation mit derjenigen des 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxid-kernes ist, d.h. ein 2'-Cyclopentenyloder ein 3'-Cyclopentenyl-Radikal. Abgesehen vom Cyclopentenyl-Radikal in Stellung 3 sind die hier beschriebenen Verbindungen im heterocyclischen Teil des Kernes vorzugsweise unsubstituiert.
Unter den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind jene bevorzugt, welche in den Stellungen 5 und 8 Wasserstoff tragen, besonders 3-(3'-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor-2H- 1 ,2,4-benzothia- diazin- 1,1 -dioxid,3-(3-Cyclopentenyl)-6-trifluor- methyl-7-chior-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin- 1,1 1-dioxid und 3-(3'-Cyclopentenyl)-6-chlor-7-trifluormethyl 2H- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid.
Es ist bekannt, dass ein 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxid in zwei tautomeren Formen vorkommen kann: In der einen Form ist die Doppelbindung zwischen den Atomen der Stellungen 3 und 4, in der anderen zwischen den Stellungen 2 und 3. Die vorliegende Erfindung umfasst beide tautomeren Strukturen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von zu hohem Blutdruck verwendet werden.
Sie sind hochschmelzende, weisse kristalline Festkörper, die in Wasser praktisch unlöslich sind. Sie sind jedoch in wässrigem Alkali und in anderen polaren Lösungsmitteln löslich, so in niedrig aliphatischen Alkoholen.
Es ist bekannt, dass gewisse 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1dioxide auf das periphere Gefässystem im Sinne eines ausgeprägten anti-hypertensiven Effektes wirken. Man hatte erwartet, dass solche Verbindungen sich eines weiten Anwendungsbereiches in der Linderung und Bekämpfung der essentiellen Hypertonie, der malignen Hypertonie, der Bürgerschen Krankheit, der Raynaudschen Krankheit und dergleichen erfreuen würden. Unglücklicherweise jedoch zeigten die bisher untersuchten Verbindungen auch Elektrolytretention und hyperglykämische Eigenschaften, die ihre allgemeine Verwendbarkeit bei der Linderung und Bekämpfung der Hypertonie ernstlich schmälerten. Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen noch stärkere antihypertensive Wirkung ohne gleichzeitige Elektrolytretention und hyperglykämische Nebenwirkungen.
Zur Ermittlung der hypotensiven und hyperglykämischen Eigenschaften sowie der Elektrolytretention der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden verschiedene pharmakologische Verfahren durchgeführt. So wurde zunächst die hypotensive Stärke dieser Verbindungen ermittelt, indem Gruppen hypertensiver Ratten (präpariert durch Einpflanzung von Desoxycorticosteronacetat-Pillen und Ernährung auf Salzbasis) stark variierte Dosen verabreicht wurden. Mittels statistischer Auswertung der Wirkungen dieser Dosenreihe hat man die minimale wirksame Dosis für antihypertensive Wirksamkeit bestimmt. Auf der Grundlage dieses Testes und anderer Standard-Auswertungsverfahren, wie des Standard-in-vitro-Aorten-Streifentests, hat man festgestellt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Verbindungen grössere Wirksamkeitswerte zeigen.
In ähnlicher Weise hat man auch bei der Auswertung nach geeigneten pharmakologischen Methoden festgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen im Vergleich zu bekannten 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxiden wesentlich geringere Elektrolytretention und hyperglykämische Eigenschaften zeigen. So sieht man bei der Analyse der pharmakologischen Testergebnisse, dass die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen eine wesentliche Verbesserung bei der Linderung und Bekämpfung der Hypertonie bedeuten.
Ganz unerwartet hat man auch gefunden, dass die blutdrucksenkende Wirkung der genannten 3-Cyclopentenyl
1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxide erheblich länger anhält und stärker ist als die der entsprechenden 3-Cyclopentyl-1,2,4 benzothiadiazin- ,l-dioxide.
Es wurde festgestellt, dass 3-Cyclopentenyl-1,2, 4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxide, welche einen Nitrooder einen Methyl-Substituenten anstelle eines 6oder 7-ständigen Chlor-, Brom- oder Trifluormethyl- substituenten haben, Verbindungen ergeben, deren Pharmakologie nicht wesentlich beeinträchtigt ist.
Zur Erfindung gehört also auch die Herstellung von Verbindungen, wie z.B. 3-(3'-Cyclopentenyl)-6-chlor-7 methyl- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid und 3-(3' Cyclopentenyl)-6-nitro-7-chlor- 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid.
Die wirksame Dosierung erfindungsgemässer Verbindungen hängt von der Schwere, dem Stadium und den Einzelheiten eines jeden Falles ab und wird von dem die Diagnose stellenden und behandelnden Arzt festgelegt. Im allgemeinen stellt eine Gabe von 0,03 bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag den Dosierungsbereich für die vorliegende Verbindungsklasse dar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, die das aktive Ingredienz in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, wie er für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Solche Zubereitungen können in fester, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen, vorliegen.
Für die Rezeptur pharmazeutischer Zubereitungen kann man Stoffe zusetzen, die mit den aktiven Ingredienzien nicht reagieren, so z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglycole oder Vaseline. Das betreffende aktive Ingredienz liegt in der Zubereitung zweckmässig in einem Gewichtsanteil von 0,1 bis 50% vor.
Beispiel 1
Herstellung von 3-(3'-Cyclopentenyl)-6,7-dichloro
2H-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid
3,36 g 3-(3'-Cyclopentenyl)-6,7-dichloro-3,4-dihy dro-2H- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid werden in einer Lösung von 3,6 g Silbernitrat in 1 ml Ethanol und 10 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter Rühren eine Lösung von 1,6 g NaOH in 10 ml Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird die Mischung mit verdünnter Salpetersäure angesäuert und die Feststoffe abfiltriert. Die Feststoffe werden mit Aceton extrahiert und die Extrakte eingedampft. Durch Abkühlen erhält man die gewünschte Verbindung (Schmp. 344-346 C).
Beispiel 2
Herstellung von 3-(3'-Cyclopentenyl)-6,7-dichloro
2H-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid
Eine Lösung von 6,5 g 3-(1'-Chlor-3'-cyclopentenyl) 6,7-dichlor-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid und 1,4 g Kaliumzyanid wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat abgekühlt. Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus und kann durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Cyclopentenyl-2H 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxiden der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin A zusammen mit der eingezeichneten C - C-Doppelbindung einen in einer der Stellungen 6 und 7 durch Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Methyl und in der anderen durch Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierten Phenylenrest und R 2'- oder 3'-Cyclopentenyl bedeuten, und ihrer Tautomeren und ungiftigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in 3,4-Dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxiden der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin A wie oben definiert ist und R1 2'- oder 3'-Cyclopente- nyl oder 1'-halogeniertes 2'- oder 3'-Cyclopentenyl bedeutet,
durch Dehydrierung oder Dehydrohalogenierung eine Doppelbindung zwischen die Atome der Stellungen 3 und 4 einführt, und gegebenenfalls, so erhaltene Verbindungen in entsprechende ungiftige Salze überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel II, in der A wie in dem Patentanspruch definiert ist und Rl 2'- oder 3 '-Cyclopentenyl bedeutet, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in dem Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel II, in der A wie im Patentanspruch I definiert ist und Rl ein 1'-halogeniertes 2- oder 3/- Cyclopentenyl bedeutet, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt.
3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Kaliumpermanganat als Dehydrierungsmittel verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der For mehl 1 herstellt.
PATENTANSPRUCH II
Eine nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. methyl- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid und 3-(3' Cyclopentenyl)-6-nitro-7-chlor- 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid.Die wirksame Dosierung erfindungsgemässer Verbindungen hängt von der Schwere, dem Stadium und den Einzelheiten eines jeden Falles ab und wird von dem die Diagnose stellenden und behandelnden Arzt festgelegt. Im allgemeinen stellt eine Gabe von 0,03 bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag den Dosierungsbereich für die vorliegende Verbindungsklasse dar.Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, die das aktive Ingredienz in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, wie er für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Solche Zubereitungen können in fester, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen, vorliegen.Für die Rezeptur pharmazeutischer Zubereitungen kann man Stoffe zusetzen, die mit den aktiven Ingredienzien nicht reagieren, so z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglycole oder Vaseline. Das betreffende aktive Ingredienz liegt in der Zubereitung zweckmässig in einem Gewichtsanteil von 0,1 bis 50% vor.Beispiel 1 Herstellung von 3-(3'-Cyclopentenyl)-6,7-dichloro 2H-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid 3,36 g 3-(3'-Cyclopentenyl)-6,7-dichloro-3,4-dihy dro-2H- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid werden in einer Lösung von 3,6 g Silbernitrat in 1 ml Ethanol und 10 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter Rühren eine Lösung von 1,6 g NaOH in 10 ml Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird die Mischung mit verdünnter Salpetersäure angesäuert und die Feststoffe abfiltriert. Die Feststoffe werden mit Aceton extrahiert und die Extrakte eingedampft. Durch Abkühlen erhält man die gewünschte Verbindung (Schmp. 344-346 C).Beispiel 2 Herstellung von 3-(3'-Cyclopentenyl)-6,7-dichloro 2H-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid Eine Lösung von 6,5 g 3-(1'-Chlor-3'-cyclopentenyl) 6,7-dichlor-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid und 1,4 g Kaliumzyanid wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat abgekühlt. Die gewünschte Verbindung kristallisiert aus und kann durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Cyclopentenyl-2H 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxiden der allgemeinen Formel EMI2.1 worin A zusammen mit der eingezeichneten C - C-Doppelbindung einen in einer der Stellungen 6 und 7 durch Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Methyl und in der anderen durch Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierten Phenylenrest und R 2'- oder 3'-Cyclopentenyl bedeuten, und ihrer Tautomeren und ungiftigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in 3,4-Dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxiden der allgemeinen Formel EMI2.2 worin A wie oben definiert ist und R1 2'- oder 3'-Cyclopente- nyl oder 1'-halogeniertes 2'- oder 3'-Cyclopentenyl bedeutet,durch Dehydrierung oder Dehydrohalogenierung eine Doppelbindung zwischen die Atome der Stellungen 3 und 4 einführt, und gegebenenfalls, so erhaltene Verbindungen in entsprechende ungiftige Salze überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel II, in der A wie in dem Patentanspruch definiert ist und Rl 2'- oder 3 '-Cyclopentenyl bedeutet, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in dem Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel II, in der A wie im Patentanspruch I definiert ist und Rl ein 1'-halogeniertes 2- oder 3/- Cyclopentenyl bedeutet, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt.3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Kaliumpermanganat als Dehydrierungsmittel verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der For mehl 1 herstellt.PATENTANSPRUCH II Eine nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1888369A CH558376A (de) | 1967-02-08 | 1967-02-08 | Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxide. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1888369A CH558376A (de) | 1967-02-08 | 1967-02-08 | Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxide. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH558376A true CH558376A (de) | 1975-01-31 |
Family
ID=4435882
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH1888369A CH558376A (de) | 1967-02-08 | 1967-02-08 | Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxide. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH558376A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0222670A1 (de) * | 1985-11-15 | 1987-05-20 | Shiseido Company Limited | Gelöste (Benzo-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid enthaltende Zusammensetzung |
-
1967
- 1967-02-08 CH CH1888369A patent/CH558376A/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0222670A1 (de) * | 1985-11-15 | 1987-05-20 | Shiseido Company Limited | Gelöste (Benzo-1,2,4-thiadiazin)-1,1-dioxid enthaltende Zusammensetzung |
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| PL | Patent ceased |