AT214446B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxydverbindungen bzw. deren Lactimtautomeren - Google Patents

Description

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 und Harnstoff angegeben. Die in der eigenen Veröffentlichung in J. Am. Chem. Soc. 79, 2028-29 (1957) beschriebenen Benzothiadiazin-1, 1-dioxydverbindungen werden aus den entsprechenden, in der Aminogruppe acylierten   Disulfamylanilinderivaten   durch Ringschluss mittels Ameisensäure bei Siedetemperatur erhalten. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur 
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 deren Lactimtautomeren, welche einen Sulfamylsubstituenten im Benzolkern enthalten. Die Strukturformel der neuen Verbindungen ist unten veranschaulicht. Bei denjenigen Verbindungen, welche keinen anderen Substituenten als Wasserstoff an den Stickstoffatomen des   Benzothiadiazin-1, 1-dioxydkernes   aufweisen, be- 
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 bar sind. Die Doppelbildung des Lactimtautomeren befindet sich dabei entweder zwischen der 2-und 3-oder der 3- und 4-Stellung (Strukturen A, B, und C, wobei Rl Wasserstoff bedeutet). Bei Verbindungen mit einem von Wasserstoff verschiedenen Substituenten an dem N2Atom, befindet sich die Doppelbindung des Lactimtautomeren zwischen den Stellungen 3 und 4 (Struktur B, wobei R1 einen niederen Alkylrest bedeutet).

   Besitzt das N4-Stickstoffatom einen anderen Substituenten als Wasserstoff, liegt die Doppelbindung des Lactimtautomeren zwischen den Stellungen 2 und 3 (Struktur C, wobei R einen niederen Alkylrest bedeutet). Wenn beide Stickstoff atome N2 und N4 substitueirt sind, kann das Molekül nur in der Lactamform vorliegen (Struktur A, wobei   R 1   einen niederen Alkylrest bedeutet).

   Danach können den Verbindungen die folgenden allgemeinen Strukturformeln A, B oder C zugeschrieben werden : 
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Die   erfindungsgemäss   herstellbaren Produkte umfassen daher Verbindungen der obigen allgemeinen Formel einschliesslich ihrer nichttoxischen Alkalimetallsalze, wobei R Wasserstoff, ein Halogen wie Chlor, Brom oder Fluor, einen niederen Alkylrest, vorzugsweise mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest, ebenfalls vorteilhafterweise mit 1-5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil des Restes und eine Nitro- oder Aminogruppe, und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind wertvolle pharmacotherapeutische Mittel, insbesondere zufolge ihrer diuretischen und bzw. oder natriuretischen Eigenschaften. 



  Sie können in therapeutischen Dosen z. B. in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln u. dgl. verabreicht werden, da diese Verbindungen 

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 bei oraler Verabreichung wirksam sind. Da die Verbindungen auch in verdünnten alkalischen Medien oder in Polyäthylenglykol löslich sind, können injizierbare Lösungen zur parenteralen Verabreichung hergestellt werden, indem die Verbindung in dem gewünschten Medium gelöst und, wenn gewünscht, Konservierungsmittel zugesetzt werden. Im allgemeinen sind Dosierungen zwischen ungefähr 5 und 10 Milligramm pro kg und Tag geeignet, um eine diuretische oder natriuretische Wirkung zu erzielen. Selbstverständlich können auch grössere oder auch geringere Mengen des aktiven Bestandteiles angewendet werden, je nach dem Alter und der Verfassung des Patienten.

   Zu diesem Zweck können dem Arzt gekerbte Tabletten mit je 0, 5 g aktiven Bestandteiles zur Verfügung gestellt werden, welcher dann die jeweilige Dosierung für jeden Patienten individuell bestimmt. Diese empfohlenen Dosierungen liegen weit unter der toxischen Dosis ; der akute   Lu 50-   Wert bei oraler Verabreichung einer der in den Rahmen der Erfindung fallenden Verbindungen, 
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 mit mehr als 600 mg pro kg ermittelt und es wurden keine toxischen Reaktionen beobachtet, wenn diese Verbindung in einer Dosierung von mehr als 15 mg pro kg intravenös verabreicht wurde. Die diuretischen und bzw. oder natriuretischen Eigenschaften der neuen Verbindungen machen sie besonders geeignet bei kongestivem Versagen des Herzens und bei der Behandlung anderer Störungen, welche einen ödematischen Zustand des Körpers hervorrufen. 



   Die neuen   3-0xo-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothia-     diazin-1, 1-dioxyde   bzw. deren Lactimtautomere werden hergestellt, indem man ein Anilinderivat der Formel : 
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 worin   Rund R 1 die   oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch mit Ausnahme der Bedeutung Aminogruppe für den Substituenten R, mit Harnstoff umsetzt und, wenn gewünscht, ein so erhaltenes Nitroderivat in das entsprechende Aminoderivat überführt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 175 und   2250 C   vorgenommen. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in einem Verhältnis von ungefähr einem Teil der Anilinverbindung auf zwei Teile Harnstoff angewendet, obwohl auch ein Überschuss über 2 Äquivalente Harnstoff verwendet werden kann, ohne dass schädliche Wirkungen auftreten.

   Die Erhitzung der Bestandteile wird fortgesetzt, bis sich die Mischung verflüssigt und gasförmiges Ammoniak abgibt, worauf sie sich wieder verfestigt. Das so er- 
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 gelöst, abfiltriert und das Produkt durch Zusatz von Säure ausgefällt. Die weitere Reinigung erfolgt vorteilhafterweise durch Kristallisation aus Wasser oder wässerigem Alkohol. Die Produkte können, wenn gewünscht, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Auflösen in einer alkoholischen Natriumhydroxydlösung und Eindampfen der Lösung, in ihre Alkalimetallsalze übergeführt werden. 



   Im allgemeinen werden die Disulfamylanilinverbindungen durch Chlorosulfonierung der geeigneten bekannten Anilinverbindung in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids unter Bildung des entsprechenden Anilindisulfonylchlorids her- 
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 Bildung der gewünschten Disulfamylanilinverbindung behandelt wird. 



   Bei der Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formeln, welche einen Alkylsubstituenten am   N2-Stickstoffatom   aufweisen, kann gemäss einer Ausführungsform der Erfindung so vorgegangen werden, dass die Umsetzung mit Harnstoff unter Verwendung eines Anilinderivates der Formel : 
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 erfolgt und das so erhaltene   1, 2, 4-Benzothiadiazin-     1, 1-dioxydderivat,   zwecks Einführung der Sulfamylgruppe in den Benzolkern, chlorosulfoniert und   amidiert   wird. In diesem Fall kann es sich auch als zweckmässig erweisen, einen allenfalls erwünschten Alkylsubstituenten am   N4-Stick-   stoffatom dadurch einzuführen, dass man das Umsetzungsprodukt mit Harnstoff vor Einführung der Sulfamylgruppe mit einem Alkylierungsmittel wie z. B. Diazomethan, behandelt. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen eingehender beschrieben, welche jedoch den Rahmen vorliegender Erfindung nicht einschränken sollen. 



  In den nachfolgenden Beispielen sind alle Verbindungen einfachheitshalber als   Lactamtauto-   meres bezeichnet (Struktur A, Seite   1).   Die tatsächliche Struktur der nach den untenstehend beschriebenen Verfahren erzeugten Produkte ergibt sich jedoch auf Grund der eingangs bezüglich der möglichen   Lactam-Lactim-Tautomerie   gegebenen Darlegungen. 



   Beispiel 1 : 6-Chlor-3-oxo-7-sulfamyl-3, 4-di-   hydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.    



   Eine innige Mischung von 8, 4 g (0, 03 Mol),   5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin   und 3, 5 g   (0, 06 Mol)   Harnstoff wird in einem Ölbad während 40 Minuten auf   2000 C   erhitzt. Die Mischung ver- 
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 und verfestigt sich nach 30 Minuten langem Erhitzen. Nach der Abkühlung wird der Feststoff in Wasser gelöst, abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt kristallisiert aus wässerigem Alkohol, wobei 4, 3 g   (46%   der Theorie)   6-Chlor-3-oxo-7-sulfamyl-3, 4-di-   hydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in Form farbloser Plättchen erhalten wird. Fp.   313  C.   



  (Zers. nach vorheriger Schwärzung). 
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  Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C7H6CIN3O5S2: <SEP> C <SEP> 26, <SEP> 97% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 94% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 48% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 29% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 10% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 44%. <SEP> 
<tb> 
 
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Durch Ersatz des 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins   nach Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge 6-Chlor-2, 4-disulfamylanilin und Einhaltung der   in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wird 5-Chlor-3-oxo-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in Form farbloser Plättchen erhalten. Fp.   314-315  C.   (Zers. nach vorherigem Dunkelwerden). 
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  Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C7H6CIN3O5S2: <SEP> C <SEP> 26, <SEP> 97% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 94% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 48% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 09% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 20% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 48%. <SEP> 
<tb> 
 
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Durch Ersatz des 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins nach Beispiel l, durch eine äquimolare Menge   des 4-Chlor-2, 5-disulfamylanilins und Einhalten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens-   weise, erhält man, nach Kristallisation aus Wasser, 7-Chlor-3-oxo-6-sulfamyl-3,4-dihydro-1,24-ben-   zothiadiazin-1, 1-dioxyd   in Form farbloser Plättchen.

   Fp.   323-324 C.   (Zers. nach vorherigem Dunkelwerden). 
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<tb> 
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C7H6CIN3O5S2: <SEP> C <SEP> 26, <SEP> 97% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 94% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 48% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 23% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 06% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 47%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 4: 6-Brom-3-oxo-7-sultamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd. 



   Durch Ersatz des 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins   nach Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge 5-Brom-2,4-disulfamylanilin und Einhaltung der   in Beispiel 1 beschriebenen Verlahrensweise erhält man 6-Brom-3-oxo-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in Form farbloser Plättchen. Fp. 323-324  C (Zers. nach vorherigem Dunkelwerden). 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> CBrNgOsSg <SEP> : <SEP> C <SEP> 23,60%; <SEP> H <SEP> 1,70%; <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 80% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 23, <SEP> 76%, <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 97% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 83%. <SEP> 
<tb> 
 
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 nach Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge   5-Methyl-2, 4-disulfamylanilin   und Einhalten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man, nach Kristallisation aus Wasser, 6-Methyl-3-oxo-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in Form farbloser Plättchen.

   Fp.   307-308   C.   (Zers. nach vorherigem Dunkelwerden). 
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<tb> 
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C8H9N3O5S2: <SEP> C <SEP> 32,98%; <SEP> H <SEP> 3,11%; <SEP> N <SEP> 14,42%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 32, <SEP> 98% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 29% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 37%. <SEP> 
<tb> 
 
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 nach Beispiel l durch eine äquimolare Menge   des 5-Methoxy-2,4-disulfamylanilins und Einhalten der Verfahrensweise nach Beispiel 1 er-   hält man, nach Umkristallisieren aus Wasser, 6-Methoxy-3-oxo-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4benzothiadiazin-1, 1-dioxyd, in Form farbloser Plättchen. Fp.   291-293  C.   (Zers. nach vorherigem Dunkelwerden). 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> CsHgNgO <SEP> : <SEP> C <SEP> 31, <SEP> 27% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2,95%; <SEP> N <SEP> 13,67%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 31,32%; <SEP> H <SEP> 3,10%; <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 66%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 7 : 6-Nitro-3-oxo-7-sulfamyl-3, 4-di-   hydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.    



   Durch Ersatz des 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins nach Beispiel   1,   durch eine äquimolare Menge 5-Nitro-2, 4-disulfamylanilin und Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man 6-Nitro-3-oxo-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd in Form blassgelber Plättchen. Fp. über 350  C. 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> berechnet <SEP> tür <SEP> C7H6N4O7S2: <SEP> C26,08%; <SEP> H <SEP> 1,88%; <SEP> N <SEP> 17,38%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 26, <SEP> 47% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 14% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 99%. <SEP> 
<tb> 
 
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 ! eispiel o : D-Amino--)-oxo-/-sullamyl-j, 4-stoffatmosphäre mit 300 mg Platinoxydkatalysator geschüttelt, bis die   Wasserstoffabsorption auf-   hört. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des festen Rückstandes 
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 -su1fàmyl- 3, 4-dihydro-1, 2, 4- benzothiadia-zin-1, 1-dioxyd. 



   Beispiel 9 : 6-Fluor-3-oxo-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dixoyd. 



   Durch Ersatz des 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins nach Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge 5-Fluor-2, 4-disulfamylanilin und Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man 6-Fluor-3-oxo-7-sulfamyl-3, 4-dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd. 

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Durch Ersatz des 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins nach Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge des   4-Butoxy-2, 5-disulfamylanilins   und Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens- 
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 oxyd. 



   Durch Ersatz des 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilins nach Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge 5-Chlor-2, 4-disulfamyl-N-methyl-anilin und Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfah- 
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 dioxyd. 



   Beispiel 13 : 6-Chlor-2-methyl-3-oxo-7-sulf-   amyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazin-1, 1-di-    oxyd. 
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 Synthesis, Collective Vol. 2 Seite 471, (John Wiley & Sons, New York 1943) für die Her- 
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 weise hergestellt. Das so erhaltene 4-Chlor- 2-nitrobenzolsulfonylchlorid wird bei Raumtemperatur mit Methylamin unter Bildung von   5-Chlor-2-N-methylsulfamylnitrobenzol   umgesetzt, welches mit Eisenpulver und Salzsäure zu 5-Chlor-2-N-methylsulfamylanilin reduziert wird. Das so erhaltenen Produkt wird in äquimolarer Menge an Stelle des   5-Chlor-2, 4-di-   sulfamylanilins gemäss Beispiel 1 verwendet und bei Einhaltung der in Beispiel 1 beschrie- 
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 oxyd erhalten. Die letztgenannte Verbindung wird auf dem Dampfbad während 2 Stunden mit Chlorsulfonsäure erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen.

   Die Behandlung des erhaltenen Produktes mit 28%igem Ammoniumhydroxyd 
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    4-di-zothiadiazin-1, 1-dioxyd,   hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, wird in 2 Äquivalenten wässerigem Natriumhydroxyd gelöst und bei Raumtemperatur mit einem Äquivalent Di- 
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 mit Chlorsulfonsäure und anschliessender Behandlung des Produktes mit 28%igem Ammoniumhydroxyd, nach dem in dem vorstehenden 
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 nach Beispiel 1 durch eine äquimolare Menge   2, 5-Disulfamylanilin   und Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man   3-0xo-6-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzo-     thiadiazin-1, 1-dioxyd.    



   Beispiel 17-Natriumsalz von 6-Brom-3- 
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 in Beispiel 4 beschrieben, wird in alkoholischer   Natriumhydroxydlösung   gelöst und die Lösung hierauf im Vakuum eingedampft, wobei das 
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 wird. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxydverbindungen bzw. deren Lactimtautomeren mit einer der allgemeinen Formeln : EMI4.12 <Desc/Clms Page number 5> worin R Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest, eine Nitro- oder eine Aminogruppe und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten sowie von Alkalimetallsalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilinderivat der Formel : EMI5.1 worin Rund R 1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch mit Ausnahme der Bedeutung Aminogruppe für den Substituenten R, mit Harnstoff umsetzt, wenn gewünscht, ein so erhaltenes Nitroderivat in das entsprechende Aminoderivat überführt und, erforderlichenfalls, das erhaltene Produkt in sein Alkalimetallsalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 175 bis 225 C durchgeführt wird.

   3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der in An- spruch 1 angegebenen allgemeinen Formeln mit einem Alkylsubstituenten am N2-Stickstoffatom, dadurch gekennzeichnet,'dass zur Umsetzung mit Harnstoff ein Anilinderivat der Formel : EMI5.2 worin Rund R 1 wie oben, jedoch mit Ausnahme der Bedeutung Aminogruppe für den Substituenten R, definiert sind, verwendet wird und das hiebei erhaltene 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1- dioxydderivat ; zwecks Einführung der Sulfamylgruppe in den Benzolkern, chlorosulfoniert und amidiert wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Einführung der Sulfamylgruppe ein Alkylsubstituent am N4-Stick- stoffatom eingeführt wird.