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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und von deren Salzen
Es sind Sulfonamidderivate bekannt, die imstande sind, nach oraler Verabreichung den Blutzuckerspiegel zu senken. So wurde diese Wirkung am 2- (p-Aminobenzolsulfonamido)-5-isopropylthiodiazolvon M. Janbon und Mitarb. (Montpellier Méd. 21/22, 441, 1942) aufgefunden. In neuerer Zeit sind weitere Sulfonamidderivate des Thiodiazols (brit. Patentschrift Nr. 822, 947) sowie des Oxadiazols (brit. Patent- schrift Nr. 826, 539) bekanntgeworden.
Besondere Bedeutung aber haben auf diesem Gebiet substituierte Sulfonylharnstoffe erlangt, von denen der N-p-Toluolsulfonyl-N -n-butyl-harnstoff, der N -p-Amino- benzolsulfonyl-N-n-butyl-harnstoff sowie der N-p-Chlorbenzolsulfonyl-N-n-propyl-hatnstoff in der Praxis Eingang gefunden haben (z. B. brit. Patentschrift Nr. 808, 071 ; F. Bertram und Mitarb., Dtsch. med. Wschr., 80, S. 1455, 1955 ; Samuel J. N. Sugar und Mitarb., Ann. of the New York Academy of Sciences, Vol. 74,'S. 625, 1958/59).
Es wurde nun eine Gruppe neuer, insbesondere zur Behandlung des Diabetes mellitus geeigneter blutzuckersenkender Sulfonamide gefunden, die bei oraler Verabreichung eine starke und lang anhaltende Blutzuckersenkung bewirken und sich durch geringe Toxizität auszeichnen. Es handelt sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin A einen unsubstituierten oder einen am p-Kohlenstoffatom stickstofffreien ein- oder zweifach substituierten Phenylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und B die Gruppierung-X"R mit X in der Bedeutung einer direkten Bindung zum Pyrimidinkern oder eines Sauerstoffatoms, und R eines gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrestes, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bezeichnen, und von deren Salzen.
Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin B die oben angegebene Bedeutung hat und Z und Z'Wasserstoffatome und bzw. oder Alkoxygruppen bedeuten, und im Falle, dass Aldehyde vorliegen, diese funktionell abgewandelt sein können, ringschliessend kondensiert und gegebenenfalls entstandene Hydroxylgruppen in 4- und bzw. oder 6 -Stellung des Pyrimidinringes in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt und die erhaltene Sulfonamide gewünschtenfalls mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Die starke Wirksamkeit der oben beschriebenen Gruppe von 5 -substituierten 2 -Sulfonamidopyrimidinen war umso weniger zu vermuten, als in der Literatur (Mc. Lamore und Mitarb., Ann. of New York Academy of Sciences, 74, S. 446, 1958/59) bekannt ist, dass das 2-Benzolsulfonamidopyrimidin keine Wirkung auf Blutzucker hat.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Sulfonamide sind bei oraler Applikation blutzuckersenkende Mittel, deren starke und lang anhaltende Wirkung den bekannten Mitteln zum Teil überlegen ist.
EineReihe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnet sich dazu noch durch eine ganz besonders niedrige Toxität aus, wie sie für einDauertherapeutikum, das jahrelang täglich eingenommen werden muss, besonders wünschenswert-ist.
In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die mittlere tödliche Dosis (LD), getestet an Ratten nach intravenöser Applikation, sowie die in Prozenten des Ausgangswertes angegebene maximale Blutzuckersenkung am nüchternen Kaninchen nach einer oral applizierten Dosis von 500 mg/kg angeführt, wobei zum Vergleich der in der medizinischen Praxis am meisten verwendete Nl¯ (4-Methyl-benz01sulfonyl) -N2 -n- - butylharnstoff (bekannt unter dem Handelsnamen "Rastinon" bzw. "rolbutamide") unter Nr. 1 an die Spitze gestellt wurde.
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:täglich 100 mg/kg Substanz per os verabfolgt wurden, worauf die Leber der getöteten Tiere histologisch untersucht wurde.
Die Ergebnisse dieser subakuten Toxizitâtsbestimmung sind in Tabelle 2 zusammengestellt und zeigen bei den untersuchten Substanzen der erfindungsgemäss hergestellten Gruppe ebenfalls eine-teilweise sogar starke - Überlegenheit gegenüber Nl¯ (4-Methylbenzolsulfonyl) - -n-butylharn- stoff, wobei diese Verbindung von den oben erwähnten drei in der Praxis eingeführten Sulfonylharnstoffen zweifellos die verträglichste ist.
Tabelle 2 :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> : <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> BemerkunTiere <SEP> mit <SEP> gen <SEP> zum
<tb> Leberschâden <SEP> : <SEP> Befund <SEP> : <SEP>
<tb> N <SEP> 1- <SEP> (4-Methylbenzolsulfonyl) <SEP> - <SEP> 4 <SEP> starke <SEP> NeN <SEP> -n-butyl-harnstoff <SEP> ktosenund <SEP>
<tb> Nekrobiosen
<tb> 2 <SEP> -IsoamylsulfonaII,
<SEP> lido <SEP> - <SEP> 5 <SEP> geringfü <SEP> - <SEP>
<tb> 5-methoxpyrimidin <SEP> gige <SEP> Lebernekrosen
<tb> 2-Benzolsulfonamido- <SEP> 1 <SEP> geringfü-
<tb> 5-n-propoxypyrimidin <SEP> gige <SEP> generative <SEP> Leberveränderung
<tb> 2 <SEP> -Benzolsulfonamido-'0 <SEP> keine <SEP> Ver-
<tb> 5-methylpytimidin <SEP> anderung <SEP>
<tb> 2-Benzolsulfonamido- <SEP> 0 <SEP> keine <SEP> Ver-
<tb> 5-methoxySthoxypyrimidin <SEP> ânderung <SEP>
<tb>
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250 ml Äthanol gelöst.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300 ml Aceton suspendiert. Das Salz wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute etwa 60 g, F. = 220-2230C.
In analoger Weise wurde 2- (4-Methylbenzolsulfonamido) -5-methoxypyrimidin-natrium dargestellt, das bei 273 - 2750C schmilzt.
Beiapiel 72: 61 g 2-Benzolsulfonamido-5-methoxy-äthoxypyrimidin werden in 250 ml HO mit 7, 4 g Ca(OH)2 heiss gelöst. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 300 ml Aceton verrührt und abfiltriert, Nach dem Trocknen erhält man 60 g Kalziumsalz mit einem F. von etwa 1500C.
B eispiel 73 : 25g 2-Benzolsulfonamido-5-methylpyrimidin werden mit 15 g Äthanolamin in 300 ml Äthanol heiss gelöst. Nach dem Abkühlen wird der dabei entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei etwa 500C erhält man 26 g Äthanolaminsalz vom F. 138 bis 1400C.