AT345820B - Verfahren zur herstellung von neuen oxazolderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher aktiver Verbindungen verwendet werden können, und die für die Behandlung von Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Dosis einer solchen aktiven Verbindung verwendet werden können. 



   In der GB-PS Nr. 1, 327, 042 ist eine bestimmte Klasse von Oxazolharnstoffen beschrieben, die neben einer gewissen Wirkung auf das Zentralnervensystem auch antiinflammatorische   (entzündungshemmende)   Eigenschaften aufweisen. Von einer antiallergischen Aktivität dieser Verbindungen ist in dieser Patentschrift jedoch nicht die Rede. 



   Es wurde nun überraschend gefunden, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren durch Modifizieren der in der oben genannten GB-PS beschriebenen Verbindungen eine neue Klasse von Oxazolderivaten hergestellt werden kann, die eine signifikante Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber allergischen Zuständen, Insbesondere gegenüber akuten   Hypersensibilitätserkrankungen, aufweisen.   



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten der allgemeinen Formel 
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 EMI1.2 
 
Rches darin besteht, dass man ein Oxazol der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   CICO-OR5,   worin R5 die obige Bedeutung hat, umsetzt, woran sich dann, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, gewünstenfalls eine Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R3X, worin XHalogen bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat,   anschliesst.   



   Unter demhier verwendeten Ausdruck "C1-6-Alkyl" ist eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl,   s-Butyl,   Isobutyl, tert. Butyl, n-Amyl, s-Amyl, n-Hexyl, 2-Äthylbutyl und 4-Methylamyl zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck   -Alkyl"Ist   eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und tert. Butyl zu verstehen. 



   Unter den hier verwendeten Ausdrücken -4-Hydroxyalkyl" und "C3-6-Acyloxyalkyl" sind die oben genannten C1-4-Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Hydroxygruppe bzw. eine Acyloxygruppe substituiert 
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 äthyl,   l, 1-Dichloräthyl, 1-Jodbutyl   und Pentafluoräthyl. Die Alkoxyalkylgruppe braucht keine Alkoxygruppe zu enthalten bzw. darf keine Alkoxygruppe enthalten, die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das zu dem Stickstoffatom direkt benachbart ist. 
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 eine C1-4-Alkylenbrücke an das Stickstoffatom gebunden sind. 



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" ist eine Phenylgruppe zu 

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 verstehen, die unsubstituiert ist oder substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, welche die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) nicht wesentlich verändern, wie z. B. Halogen, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen. 



   Bevorzugte   erfindungsgemäss erhältliche   Verbindungen sind solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen, d. h. worin bedeuten : 
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 einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich   sind. oder. dass   im Falle von unterteilbaren Einheiten, wie portionierten Tabletten, mindestens ein Bruchteil, wie z. B. die 
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 einem Papier oder einem   andern Behälter   oder in einem   entfernbaren Behälter, wie   z. B. einer Ampulle. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für die therapeutisch wirksame Substanz (den Wirkstoff) dient. 



   Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den pharmazeutischen Mitteln verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weisses weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliziumdioxyd, mikrokristalline Cellulose, Kalziumsilikat, Siliziumdioxyd, Polyvinylpyrrolidin, Ketostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Kalziumphosphat, Kakaobutter,   äthoxylierte   Ester, Theobromaöl,   Arachisöl,   Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup BP, Me- 
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 antrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlor- difluormethan und   Dichlortetrafluoräthan.   Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet wer- den,

   um das Ankleben und Haften der pulverförmigen Bestandteile an den Formen und an dem Prägestempel der   Tablettenherstellungsvorrichtung   zu verhindern. Für diesen Zweck   können beispielsweise Aluminium-,  
Magnesium- oder Kalziumstearate, Talk oder Mineralöl verwendet werden. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass diese jedoch hierauf be- schränkt sein soll. 



   Beispiel1 :Äthyl-N-butyl-N-(4-methyl-2-oxazolyl)-carbamat   10, 5 ml (0, 11   Mol)   Äthylchlorformiat   wurden während 20 min zu einer gerührten Lösung von 15, 4 g (0, 1 Mol) 2-Butylamino-4-methyloxazol und 15, 3 ml (0, 11 Mol) Triäthylamin in 100 ml trockenem Äther un- ter Kühlen auf 5 bis   100C   zugetropft. Die Mischung wurde weitere 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, der weisse Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, wobei man 22, 4 g ei- nes blassen Öls   erhielt ; NMR-Spektrum (CCI4) 6, 3 {j   (Oxazol 5H).

   Diese 3-acylierte Verbindung wurde in Xylol gelöst und die Lösung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit verdünnter HCl, einer gesättigten   NHCI-Lösung,   einer verdünnten Na2CO3-Lösung und erneut mit einer NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp. 85 bis 90 C/0,5 mbar, NMR-Spektrum   (CCL)     7, 12 {j   (Oxazol 5-H). 



   Analyse : ;BerechnetfürC11H18N2O3:C58,39,H8,02,N12,38%, gefunden :   C 58, 58,   H   7, 90,   N   12, 12%.   



   Beispiele 2 bis 5 : Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen herge- stellt : 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> R5 <SEP> R2 <SEP> Kp. <SEP>  C/mbar
<tb> 2 <SEP> n-Bu <SEP> H <SEP> 98-102/0,4
<tb> 3-CH2CHMe2 <SEP> H <SEP> 110-113/1, <SEP> 33 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> - <SEP> CI\ <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 138-140/0, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> Ät <SEP> Me <SEP> 100-102/1,6
<tb> 
 
Beispiel 6   : Äthyl-N- (4-methyl-2-oxazolyl)-carbamat     1, 05 ml (0, 011   Mol)   Äthylchlorformiat wurden   zu einer gerührten Lösung von 1 g (0, 010 Mol) 2-Amino-   - 4-methyloxazol   und 1, 5 ml (0, 011 Mol) Triäthylamin in 50 ml trockenem Äther bei 5 bis   100C   zugetropft. 



  Die Mischung wurde 2 h lang bei 0 bis   50C   gerührt, dann wurde der weisse Feststoff abfiltriert und gut mit Wasser   gewaschen, um das Triäthylaminohydrochlorid   zu entfernen. Der Rückstand (0, 5 g) wurde aus Chloro- 

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 form/Petroläther umkristallisiert, Fp. 126 C. 



   Analyse : 
 EMI4.1 

Claims (1)

1. EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 der Formel R3X, worin X Halogen bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, anschliesst.