AT263022B - Verfahren zur Herstellung neuer Thiomorpholinderivate - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Thiomorpholinderivate 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 Alkylreste bedeuten, während R4 für Wasserstoff, niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder gegebenenfalls durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, oder Äthoxy-, Me-   thylendioxy- und/oder   Nitrogruppen substituierte Arylreste steht. 



   Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder   Pentylreste.   Die Arylreste sind vor allem Phenylreste. Alkylreste am Thiomorpholinring sind vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Besonders wirken sie 
 EMI1.4 
 Gabe von 100 mg/kg eine Heilwirkung gegen Leberamoebiasis auf. Ferner besitzen die neuen Verbindungen in vitro eine Hemmwirkung gegen Trichomonas foetus. Die neuen Verbindungen können Anwendung   alsMedikamente   in der Human- oder Veterinärmedizin finden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe. 



   Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. 



   Erfindungsgemäss geht man so vor, dass man ein 5-Nitrothiazol, das in 2-Stellung einen gegen eine
Aminogruppe austauschbaren Rest besitzt, nämlich ein 2-Halogen-5-nitrothiazol, mit einem Thiomor- pholin kondensiert. 



   Halogenatome in 2-Stellung sind vor allem Chlor- oder Bromatome. Die Kondensation wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur, zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie vor allem Tetrahydrofuran oder einem Säureamid wie Dimethylformamid, oder in Chloroform oder Dimethylsulfoxyd und/oder mit Kondensationsmitteln, besonders basischen Kondensationsmitteln wie Alkaliacetaten oder Alkalicarbonaten oder einem Überschuss des betreffenden Thiomorpholin, durchgeführt. 



   Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt. 



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungsformen des Verfahrens, bei denen die Ausgangsstoffe in Form ihrer Salze verwendet werden. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, planzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin   u. a.   bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter-bzw. 



  Trägerstoffen in der Veterinärmedizin in Form von Präparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel 1 : Eine   Lösung von 10, 5 g   2-Brom-5-nitro-thiazol   in 40   cm'Dimethylsulfoxyd   wird während 20 min   unterRühren   bei 15-250 einer Lösung von 13,   lg   2, 6-Dimethyl-thiomorpholin in 50 ems Dimethylsulfoxyd zugetropft. Anschliessend wird über Nacht bei Zimmertemperatur weiter gerührt und das Reaktionsgemisch dann bei   50-650/0, 1 mm   Hg auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200   cms   Methylenchlorid und 400 ml Wasser ausgeschüttelt, die   Methyl-   lenchloridlösung dann noch dreimal mit je 100   cams   Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft.

   Das verbleibende dickflüssige Öl wird in Benzol aufgenommen und an der 30-fachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert. Es wird mit Benzol eluiert. Man erhält so das   4-[5- Nitrothiazolyl- (2) ]- , 6-di-   methyl-thiomorpholin der Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 vom F. 81-82 . 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von   18, 8g 2-Brom-5-nitro-thiazol   in   70cm'Dimethylsulfoxyd   wird während 15 min unter Rühren bei 15-200 einer Lösung von 18, 5 g Thiomorpholin in 120 cm3 Dimethylsulfoxyd zugetropft. Anschliessend wird über Nacht bei Zimmertemperatur weitergerührt und das Reaktionsgemisch dann bei 50-600/0, 1 mm Hg auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Methylenchlorid und 300   cm3   Wasser ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung dann noch viermal mit je 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Derverbleibende Rückstand kristallisiert allmählich. Zur Reinigung wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und an der50-fachenMenge Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid eluiert.

   Aus den ersten Fraktionen erhält man das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin der Formel 
 EMI3.2 
 welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 1480 schmilzt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 falls durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkylgrupgen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, oder Äthoxy-, Methylendioxyd und/oder Nitrogruppen substituierte Arylreste steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrothiazol der allgemeinen Formel EMI3.6 in welcher Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor-oder Brom, bedeutet, und R4 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Thimorpholin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 kondensiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R und R1 Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, Ausgangsstoffe einsetzt, in denen R und R1 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7