AT278837B

AT278837B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyden und 1,1-dioxyden

Info

Publication number: AT278837B
Application number: AT258668A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1967-03-17
Filing date: 1968-03-15
Publication date: 1970-02-10
Also published as: AT278842B; AT278844B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 4- [5-Nitrothiazolyl- (2)]-thiomorpholm-l-oxyden und 1, 1-dioxyde
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 4- [5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyden und 1,1-dioxyde der Formel
EMI1.1
in denen
EMI1.2
und äth'gegebenenfallsÄthylen- (1, 2) - reste bedeuten und n für 1 oder 2 steht.

Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste in Betracht, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Pentylreste. Alkylreste am Thiomorpholin-1-oxyd oder-l. l-dioxydring sind vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten, und als Alkoxyalkylreste sind vor allem Niederalkoxyniederalkylreste zu nennen, worin die niederen Alkylreste insbesondere die oben genannten sind, wie z. B. Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxy- methyl-oder-äthylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer trichomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 150 mg/kg an Hamstern zeigt. Ferner zeigen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen, insbesondere S. mansoni, wie sich in Versuchen an der mit Schistosomen infizierten Maus zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre Mittel in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung finden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.

Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind diejenigen Verbindungen, in denen der 5-Nitrothiazolyl- (2)-rest unsubstituiert ist, insbesondere die Verbindungen der Formel

EMI2.1

EMI2.2

EMI2.3

EMI2.4

EMI2.5

EMI2.6

EMI2.7

EMI2.8

EMI2.9

EMI2.10

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vorzugsweise ein Halogenatom, vor allem ein Chlor- oder Bromatom. Die Kondensation wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur, zweckmässig in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie vor allem Essigester oder einem Säureamid, wieDimethylformamid, oder in Chloroform oder Dimethylsulfoxyd und/oder mit Kondensationsmitteln, besonders basischen Kondensationsmitteln, wie tert.-Aminen, z. B. Tri-niederalkylaminen, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin, oder auch Alkaliacetaten oder Alkalicarbonaten durchgeführt.

Erhaltene 1-Oxyde kann man zu den 1, 1-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation erfolgt in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, Persäuren, wie besonders Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Phthalmonopersäuren, dieauchsubstituiertseinkön- nen, z. B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure u. dgl.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abwandlungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet und ohne Isolierungen eingesetzt wird oder er ge- gebenenfalls in Form eines Salzes oder eines Isomeren- bzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet wird.

Die neuen Verbindungen können, falls sie an den C-Atomen des Thiomorphqlino-1- oxyd- oder 1, 1-dioxyd-ringes substituiert sind, je nach Grad der Substitution als cis-undtrans-Isomere oder gegebenenfalls als Racemate bzw. als optische Antipoden vorkommen. Die erhaltenen Racemate bzw.

Isomerengemische können, falls erwünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.

Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren bzw. reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch'Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen. Vorzugsweise isoliert man den Wirksameren der Bestandteile.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der eis-oder trans-isomeren bzw. optischen Antipoden erhalten, wenn man ein 5-Nitrothiazol, das in 2-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe besitzt, vorzugsweise ein 2-Halogen-5-nitrothiazol, mit einem cis- oder trans-Isomeren bzw. einem optischen Antipoden der substituierten Thiomorpholino- 1 - oxyde oder - 1, 1-dioxyde kondensiert.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdlinnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter Temperatur, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs genannten, besonders wertvollen Produkten führen.

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, erhalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterinu. a. bekannte Arzneimittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futterbzw. Trägerstoffen in der Veterinärmedizin in Form von Präparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Man tropft 65, 3 g 2-Chlor-5-nitro-thiazol in 350 ml Essigester gelöst innerhalb von 3 min unter Rühren zu einer Lösung von 54, 8 g Thiomorpholino-l. l-dioxyd und 56 ml absolu-

tem Triäthylamin in 800 ems Essigester. Das Produkt beginnt gleich auszufallen. Man kühlt leicht, so dass die Temperatur 30 nicht übersteigt. Anschliessend wird 1 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsprodukt abgenutscht, zuerst gut mit Essigester gewaschen, dann mit Wasser zerrieben, abgenutscht, zuerst mit Wasser, dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so reines 4-[ 5-Nitro-thiazolyl- (2) ] -thiomorpholino-1, l-dioxyd der Formel
EMI4.1
das bei 2570 unter schwacher Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 11, 2 g 2-Brom-4-methyl-5-nitrothiazol in 75 ml Essigester wird innerhalb 3 min einer Lösung von 7, 0 g Thiomorpholin-l, l-dioxyd und 8 ml absolutem Triäthylamin in 100 ml Essigester zugetropft. Man rührt anschliessend 2 h bei Zimmertemperatur. Danach wird das Reaktionsprodukt abgenutscht, zuerst gut mit Essigester gewaschen, dann mit Wasser zerrieben, abge- nutscht, zuerst mit Wasser, dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so reines 4-[5- - Nitro-4-methyl-thiazolyl- (2)] -thiomorpholin-1, 1-dioxyd der Formel
EMI4.2
das bei 2330C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-4-methyl-5-nitro-thiazol kann aus 2-Amino-4-methyl-5-nitrothiazol nach Sandmeyer gewonnen werden. Es schmilzt bei 38 bis 390C.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 12, 3 g 2-Chlor-5-nitro-thiazol in 35 ml Dimethylsulfoxyd wird während 30 min unter Rühren bei 20 bis 250 zu einer Lösung von 27, 0 g 3-Methoxymethyl)-thio- morpholin-l. l-dioxyd in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Man rührt anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von etwa 500 eingeengt. Der Rückstand wird mit 350 ml Chloroform und 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird noch 4mal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Aufarbeitung des Chloroformauszuges ergibt das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-3-(methoxymethyl)-thiomorpholin-1,1-dioxyd der Formel
EMI4.3
vom F. 155 bis 156 (aus Essigester).
EMI4.4
werden.

In analoger Weise können folgende Verbindungen gewonnen werden :
4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyd, F. 227 bis 2280 (unter schwacher Zersetzung) ;
EMI4.5

[5-Nitrothiazolyl- (2)]-2, 6-dimethyl-thiomorpholin-l-oxyd,4- 4-[5-Nitro-thazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomorpholin-1-oxyd, F.224 bis 2250 (unterschwa- cher Zersetzung) ;
4-[-Nitro-thiazolyl-(2)]-trans-2,6-dimethyl-thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 206 bis 2070 ; 4-[5-Nitro-thiazolyl- (2) ] -cis-2, 6-dimethyl-thiomorpholin-1-oxyd, F. 146 bis 1470 ;
4-[-Nitro-thiazolyl-(2)]-cis-2,6-dimethyl-thiomorpholin-1,1-dioxyd, F. 216 bis 217 .

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4- [5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyden und 1,1-dioxyden der Formel
EMI5.1
in denen
R2 Wasserstoff oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters und äth und äth'gegebenenfalls durch Alkylgruppen und/oder Alkoxyalkylgruppen substituierte Äthylen- (l, 2)-reste bedeuten und n für 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-R2-t-Nitrothiazol, das in
2-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe besitzt, mit einem Thiomorpholin-1- - oxyd oder -1.

I-dioxyd der Formel
EMI5.2
kondensiert, wobei R, äth, äth'und n die angegebene Bedeutung haben und, wenn erwünscht, erhaltene 1- Oxyde zu 1, 1-Dioxyden oxydiert und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren auf- trennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von [5-Nitrothizolyl-(2)]-thiomorpholin-1- - oxyden und 1,1-dioxyden der Formel EMI5.3 in denen R2 Wasserstoff oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest aliphaiischen Charakters und äth und äth'gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte Äthylen- (l, 2)-reste bedeuten und n für 1 oder 2 steht, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein 4-R2-5-Nitrothiazol, das in 2-Stellung eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe besitzt, mit einem Thiomorpholin- -1-oxyd oder -1,1-dioxyd der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 kondensiert, wobei Rz, äth, äth'und n die angegebene Bedeutung haben und, wenn erwünscht, erhaltene 1- Oxyde zu l,

l-Dioxyden oxydiert und /oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren auf- trennt. EMI6.2 thiazol ausgeht, das in 2-Stellung ein Halogenatom trägt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man von EMI6.3 5-Nitrothiazol ausgeht, das in 2-Stellung ein Chlor oder Bromatom trägt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des 5-Nitrothiazols in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4 und 6, d a d u r c h gekennzeichnet, dassmandie Umsetzung des 5-Nitrothiazols in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt. EMI6.4 liumpermanganat oder Salpetersäure verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI6.6 einsetzt, wobei n für 1 oder 2 steht, R und R Niederalkoxyniederalkylreste, Niederalkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 EMI7.8 EMI7.9 <Desc/Clms Page number 8>

15. Verfahren nach einem der AnsprUche 2, 4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von Thiomorpholin-1-oxyd ausgehend das 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyd herstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man von Thiomorpholin-l-oxyd oder Thiomorpholin-l. l-dioxyd ausgehend das 4-[ 5-Nitrothiazolyl- -(2)]-thomorpholin-1,1-dioxyd der Formel EMI8.1 herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7 und 9 dadurch gekennzeichnet, dass EMI8.2

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5. 7, 9, 11 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.