DE1620281A1

DE1620281A1 - Neue substituierte 10-(omega-Piperazinylalkyl)-phenthiazine und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1620281A1
Application number: DE19651620281
Authority: DE
Inventors: Roger Ratouis; Boissier Dr Jacques Robert
Original assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Current assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Priority date: 1964-06-29
Filing date: 1965-06-28
Publication date: 1970-02-12
Also published as: FR1450362A; NL6508319A; FR88237E; FR3904M; NL140858B; US3371091A; GB1103311A; BE666114A; DE1620282A1

Description

Neue substituierte 10-(#-Piperazinylalkyl)-phenthiazine und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 10-(#-Piperazinylalkyl)-phenthiazine der Formel: in der X (das nach Beilstein-Nomenklatur in 3-Stellung steht) Wasserstorf, Halogen oder ein Trifluormethylrest oder auch ein Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl- oder Acylrest ist, wobei die Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl und Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können, A für einen divalenten gesärttigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder ver zweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, B für einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z fUr einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader Kette aus 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die Jeweils einen oder mehrere Methylrest(e) aufweisen können sowie ihre Säureanlagerungssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Diese Verbindungen haben sich als sehr nUtzlich in der Humantherapie erwiesen, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen, Antihistamin-, spasmolytischen bzw. krampflösenden und coronarvasodilatatorischen Wirksamkeit.
Die der oben angegebenen Formel (1) entsprechenden Verbindungen sind zweibasisch und bilden mit Mineral säuren oder organischen Säuren Anlagerungssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 10-(« LPiperazinylalkyl)-phenthiazin der Formel: in der X und A die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel: in der B und Z der vorstehenden Definition entsprechen und Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines alkalisch wirkenden Mittels reagieren läßt.
Letzteres verbindet sich mit der im Verlauf der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoffsäure H-Hal und wird vorzugsweise durch ein tertiäres Amin gebildet, wie beispielsweise durch Triäthylamin oder durch das 10-(aSPiperazlnylalkyl)-phenthiazin der allgemeinen Formel (2) selbst, das dann im Ueberschuß angewendet wird.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; es ist Jedoch vorzuziehen, ein Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und dann bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten. Es ist ebenso vorteilhaft, daß das durch'die Halogenwasserstoffsäure H-Hal und das alkalisch wirkende Mittel gebildete Salz darin unlöslich und das gesuchte Produkt der Formel (1) dagegen darin löslich ist. Man filtriert dann nach Abkühlen der Reaktionsmischung und isoliert das Produkt der Formel (1) aus dem Filtrat durch Anwendung üblicher Mittel.
Die Anlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, erhalten.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (1) und ihre Salze sind wegen ihren pharmakologischen Eigenschaften von großem Interesse, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen, Antihistamin-, spasmolytischen sowie coronar-vasodilatatorischen Wirksamkeit.
So haben sich beispielsweise das N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin und seine Salze, das N-[3-(3-Methoxyphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1 ,$-dioxolanyl(2) )-äthyll-pi perazin und seine Salze, das N-[3-(3-Methoxyphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-2-(1,3-dioxany1(2))-äthyi-piperazin und seine Salze sowie das N-[3-(3-Trifluormethylphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin und seine Salze als besonders wirksame Depressoren für das Zentralnervensystem, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen Wirkung erwiesen. Man hat u.a. beobachtet, daß der erste dieser Körper bei den in üblicher Weise durchgetührten Untersuchungen zur Bestimmung der depressiven bzw. dämpfenden Wirkung einer Substanz auf das Zentralnervensystem beim Tierversuch (Traktionstest, Kamintest oder Eddy-Test) ebenso wirksam ist wie das Chlorpromazin, aber bedeutend weniger toxisch als dasselbe.
Als Beispiel wurde das N-[3-(3-Trifluormethylphenthiazinyl (10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuocinat (im nachfolgenden als "270-31" bezeichnet) mehr im einzelnen untersucht.
Verglichen wurde die akute Toxizität des 270-31 mit der-Jenigen des Chlorpromazins bei digestiver Verabreichung bei Mäusen voa 20 bis 22 g Gewicht. Dabel wurden je Dosis 10 Tiere verwendet und die Todesfälle nach 48 Stunden festgestellt. Beide Verbindungen wurden durch Magenintubation verabreicht. Es wurdeu Colgende Ergebninse erzielt: Tabelle 1

Dosen Mortalität %

in

mg/kg 270-31 Chlorpronazin

1 600 80

800 50 100

400 10 70

200 0 60

100 40

50 20

25 0

Tabelle 2

untersuchte

Katalepsie-Wert

Verbindung (gewonnen aus den Me#ergebnissen für fünf Ratten)

1 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std.

270-31 5 5 4,5 5 5

Chlorpro-

3,5 3 2,5 1,5 1

mazin

Wie man sieht, ist die kataleptische Wirksamkeit des 270-31. deutlich höher als dieJenige des Chlorpromazins.
Dieser ausgeprSgten Eigenschaft entspricht die antipsychotische Wirksamkeit des 270-31 beim Menschen.
Das 270-31 wurde klinisch an mehr als 100 Kranken erprobt (50 Patienten wurden mit Tabletten mit lO mg Wirkstoff und 63 Patienten mit Tabletten mit 100 mg Wirkstoff behandelt).
Dabei wurde festgestellt, daß das 270-31 ein erstaunliches und Man sieht ganz deutlich, daß das 270-31 sehr viel weniger toxisch ist als das Chlorpromazin.
Weiter wurde die kataleptische Wirksamkeit von 270-31 mit derjenigen des Chlorpromazins verglichen, und zwan wurde diese Untersuchung an Ratten nach der Technik von J.R. Boissier und P.Simon ("thérapie" (1963), 18, 1257) durchgeführt, die darin besteht, daß der Versuch gemacht wird die jeweils gleicher seitigen Vorder- und Hinterpfoten der Tiere zu kreuzen; ein Tier wird danach als kataleptisch betrachtet, wenn es diese Haltung akzeptiert und beibehält Für die Untersuchung wurden Gruppen von Je 5 Ratten herangezogen Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal in einer Dosis von 15 mg/kg verabreicht. Das Ausma# der Katalepsie wurde nach einer Stude, zwei Stunden, drei Stunde, vier Stunden und fünf Stunden registriert, und zwar unter Beachtung folgender Bewertung: "1" wenn das Tier die Beibehaltung der aufgezwungenen Haltung akzeptiert; "0,5" wenn denn das Tier diese Haltung nur einseitig akzeptiert; und "0" wenn das Tier die Beibehaltung der aufgezwungenen Haltung verweigert.
Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Werte entsprechen jeweils der Summe der Bewertungen bei fünf Tieren: starkes Neuroleptikum von außerordentlicher Bedeutung ist. Es wird vollständig vertragen und kann ohne Sohaden-in Mengen bis zu 1 g verschrieben werden. Dabei bleibt immer noch eine ausreichende Toleranz bis zu 1,5 g. Trotz der hohen angewandten Dosierung ist die Toxizität gering. Störungen treten nur unbedeutend und in geringer Zahl auf. Seine Wirksamkeit ist bemerkenswert. Es kann bei allen Arten von Psychosen angewandt werden, und zwar gleich gut bei akuten Psychosen, manischdepressiven Psychosen, Anwandlungen von Phantasieren und Verwirrung wie bei chronischen Psychosen, paranoiden oder schizophrenen Delirien bzw. Wahnvorstellungen. Es besitzt einen sehr breiten Wirkungsbereich. Die-sedativen Eigenschaften sind ausgezeichnet und begrUnden seine Wahl fUr die Behandlung von manischen Erregungszuständen. Es kann wegen seiner Fähigkeit, Beklemmungszustände zu lösen, bei tiefer Schwermut, Angst zu ständen und Delirien herangezogen werden. Die anti-physotischen, sedativen und halluzinolytischen Eigenschaften ermöglichen eine sehr rasche Linderung von Anfällen von Delirien und geistiger Verwirrung. Es besitzt außerdem anti-dissoziative, antiwautistische, hormo-analeptische und thymo-analeptische Eigenschaften, die seine Anwendungsbel der Behandlung von Schizophrenie rechtfertigen. fn vier Fällen wurde das 270-31 nach vorangehender Behandlung mit Chlorpromazin verabreicht, welch letzteres keine Wirkung gezeigt hatte; mit 270-31 wurde dagegen eine sehr deutliche Besserung des Zustandes der behandelten Kranken erzielt.
Die Antihistamin-Wirkung verschiedener der neuen Pro dukte erweist sich als außerordentlich bemerkenswert. Bei der Untersuchung dieser Wirkung durch' Bestimmung der Schutzwirkung des Produktes gegenüber tödlichen Dosen von Histamin (die auf 0,8 mg/kg Chlorhydrat festgelegt sind), bei intravenöser Injektion bei Meerschweinchen konnte beispielsweise festgestellt werden, daß die subcutane Applikation von 20 mg/kg N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin die Tiere gegen 1400 tödliche Dosen an Histamin schützt und daß die gleiche Dosi-s N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin und N-[3-Phenthiazinyl (10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin gegenüber dem lQ00-fachen schützt, während das N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin und das N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin gegen das 600-faehe der tödlichen Dosis schutzes. Bei diesen Untersuchungen wurden die Produkte in Form der Disuccinate angewendet. Bei Chlorpromazin und Promazin findet -man dagegen einen Wert. oon 10 bzw. 20.
Es wurde ebenso festgestellt, daß die coronar-vasodilatatorische Wirksamkeit verschiedener der allgemeinen Formel-(1) entsprechender Verbindungen und ihrer Salze extrem hoch ist; so zeigen beispielsweise das N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-1,3-dioxyanyl(2))-äthyl]-piperazin, das N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin und das N-[2-Phenthiazinyl(10)-1-methyläthyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin bei Perfusion beim isolierten Kaninchenherzen nach der Methode von Langendorff eine coronar-vasodilatatorische Wirksamkeit ausgehend von einer Dosis von lmeg, die in die Perfusionsflüssigkeit injiziert wurde. Bei diesen Untersuchungen wurden die Produkte ebenfalls in Form der Disuccinate angewendet.
Die Letaldosen 50 der neuen Produkte wurden bei intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen untersucht; sie liegen zwischen 50 und 400 mg/kg.
Wegen dieser verschiedenen Eigenschaften bilden die oben beschriebenen neuen Substanzen nützliche Heilmittel für den Menschen bei der Behandlung zahlreicher Beschwerden und insbesondere bei neuro-vegetativen Störungen, bei Verhaltensstörungen, bei allergischen Erscheinungen, bei spasmodischen Störungen des Verdauungskanals, bei Coronar-Insuffizienzen und ihren Folgeerscheinungen.
Die gebräuchliche Dosis hängt von dem angewandten Stoff, der Schwere der zu behandelnden Fälle und der angestrebten Wirkung ab; bi oraler Verabreichung beim Menschen liegt sie in der Größenordnung von 1Q bis 200 mg pro Tag.
Die neuen substituierten 10-Piperazinylalkyl)-phenthiazine können als Medikamente entweder in Form der Basen oder der durch Anlagerung pharmazeutisch verträglicher einbasischer oder zweibasischer Säuren gebildeten Salze angewandt werden.
Von diesen Salzen verwendet man vorzugsweise diejenigen, die durch Umsetzung mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Bernsteinsäure oder Zitronsäure erhalten werden, Für pharmazeutische Zusammensetzungen benutzt man als aktives Prinzip einen oder mehrere der allgemeinen Formel (1) entsprechende Körper und/oder ihre Salze. Diese Zusammensetzungen werden in der Weise hergestellt daß sie digestiv oder parenteral verabreicht werden können; sie können fest oder flüssig sein und in einer Form vorliegen, wie sie in der Humanmedizin für Pharmazeutika üblich ist, wie beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln, Granalien, Suppositorien oder injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Das oder die, aktiven Prinzipien werden mit diversen geeigneten Excipienten kombiniert1 die üblicherweise für pharmazeutische Zusammensetzungen gebraucht werden, wie beispielsweise mit Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Starkes Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, diversen Netzmitteln, Dispergierungs- oder Emulgierungsmitteln und Konservierungsmitteln.
Es folgen nichteinschränkende Beispiele für die Durchführung der Erfindung.
Beispiel 1 Man behandelt die Lösung von 16,25 g N-[3¢Phenthiazinyl (10)-propyl]-piperazin, 225 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan und 15 g Triäthylamin in 200 ml Toluol 40 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler. Man filtriert nach dem Abkühlen und engt im Vakuum zur Abtrennung des Lösungsmittels und der überschüssigen nicht umgesetzten Reagenzien ein und nimmt den öligen Rückstand mit 50 ml- siedendem Äthylacetat auf.- Durch Abkühlen erhält man 16,6 g (76%) N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl (2))-§thyl2-piperazin in Form von Kristallen, die nach einem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 98° bis 101°C schmelzen (beobachtet im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C25 H3 N3 O2 S C H berechnet % 68,30 7,57 gefunden % 68,2 7,5 Beispiel 2 Man löst 4,4 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Base in 20 ml normaler Salzsäure. Man engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält das Dichlorhydrat des N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazins in quantitativer Ausbeute in Form von Kristallen, die bei 2000 bis 2050C bei Beobachtung im Heiztischmikroskop schmelzen.
Summenformel 1 C25 H35 Cl2 N3 °2 s Cl. berechnet « 13,84 gefunden % 13,6 Beispiel 3 Man gibt die heiBe Lösung von 4,4 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Base in 100 ml Acetonitril zu der heißen Lösung von 2,5 ; Bernsteinsäure in 200 ml Acetonitril. Man belä#t die Mischung 15 Stunden lang bei 0°C und saugt bzw. schleudert 5,5 g N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat ab, das in Form von Kristallen vorliegt, die bei 1380 bis 140°C schmelzen (beobachtet im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C33 H45 N3 O10 S a H berechnet % 58,65 6,71 gefunden % 59,0 6,8 Beispiel 4 Man behandelt die Lösung von 6,5 g N-[3-Phenthiazinyl (10)-propyl]-piperazin und 1,5 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan in 70 ml wasserfreiem Toluol 48 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man und engt im Vakuum ein. Man löst den öligen Rückstand in der Hitze in 80 ml Äthylacetat und gibt diese Lösung zu einer heißen Lösung von 3 g Maleinsäure in 50 ml Acetonitril. Nach 15 Stunden bei 0°C saugt oder schleudert man 6 g N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-thyl]-piperazin-dimaleat ab, das man aus einer Mischung aus 95%igem Äthanol und Aceton umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 171 0,bis 17500 (beobachtet im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C33 H41 N3 O10 S C H berechnet % 59,00 6,15 gefunden % 59,2 6,2 Beispiel 5 In gleicher Weise wie in Beispiel 1, aber ausgehend von 20,5 g 2-(2-Chloräthyl)-1, 3-dloxolan erhält man 15,3 g (72%) N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die nach einem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 980 bis 1000C (beobachtet im Heiztischmikroskop) schmelzen.
Summenformel: C24 H31 N3 O2 S C H berechnet % 67,71 7,34 gefunden % 67,7 7,2 Beispiel 6 In gleicher Weise wie in Beispiel 3, aber ausgehend von 4,25 g der nach Beispiel 5 hergestellten Base erhält man 5.75 g N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 132° bis 134°C schmelzen (beobachtet im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C32 H43 N3 O10 S C H berechnet % 58,07 6,55 gefunden % 57,9 6,3 In gleicher Weise wurde das Difumarat hergestellt; im Heiztischmikroskop bestimmter Schmelzpunkt; 1910 bis 1970C.
Pharmakologische Untersuchungen des Disuccinats Beim isolierten Meerschweinchendarm (Ilium) sind die 50%ig inhibierend wirkenden Konzentrationen 5 x 10-6 gegenüber Acetylcholin, 2 x 10 8 gegenüber Histamin und 5 x 10 gegenüber Bariumehlorid.
Die Registrierung von Bronehospasmen nach der Methode von Halpern zeigte eine Schutzwirkung gegenüber Histamin bei der Dosis von 0,2 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Beim Hund wurde die Unterdrückung des durch Apomorphin (0,1 mg/kg, subkutane Gabe) erzeugten Erbrechens (vomissement) nach Verabreichung von 0,5 mg oder von 1 mg/kg der Verbindung testgestellt. Die Registrierung des arteriellen Blutdrucks beim chloralbehandelten Harxldl zeigte eine drucksenkende Wirkung.
Eine Dosis von 0,5 mg/kg brachte eine Inversion der Hypertension durch Adrenalin.
Beispiel 7 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1, aber ausgehend von 22,5 g 2-(2-Chloräthyl)-4-methyl-1,3-dioxolan erhält man 20,7 g (94%) N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin in Form ton Kristallen, die bei 99° bis 102°C nach einem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmelzen (Beobachtung im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C25 H33 N3 O2 S C H berechnet % 68,30 7,57 gefunden % 68,7 7,6 Beispiel 8 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 3, aber ausgehend von 4,4 g der gemäß Beispiel 7 hergestellten Base erhält man 5,95 g N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 1380 bis 1410C schmelzen (beobachtet-im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C33 H45 N3 010 5 C H berechnet % 58,65 6,71 gefunden % 58,7 6,8 Beispiel 9 In gleicher Weise wie in Beispiel 1, aber ausgehend von 24,7 g 2-(2-Chloräthyl)-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan erhält man 18,1 g (80%) N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die bei 94 bis 97 C nach einem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmelzen (im Heiztischmikroskop beobachtet).
Summenformel: C26 H35 N3 °2 5 C H berechnet % 68,84 7,78 gefunden % 68, 5 7,4 Beispiel 10 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 3, aber ausgehend von 4s53 g der nach Beispiel 9 hergestellten Base er. hält man 5 g N -[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2) )-äthyil -piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 139 bis 142°C schmelzen (Heiztischmikroskop-Beobachtung).
Summenformel: C34 H47 N3 010 5 C H berechnet % 59,20 6,87 gefunden % 59,3 6,6 Beispiel 11 In gleicher Weise wie in Beispiel 1, aber ausgehend von 24,6 g 2-(2-Chloräthyl)-4-methyl-1,3-dioxan erhält män 14,1 g (62%) N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-1,3-dioxanyl(2))-äthylJ-piperazin in Form von Kristallen, die bei 88° bis 90°C nach einem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmelzen (Heiztischmikroskop-Beobaehtung).
Summenformel: C26 H35 N3 O2 S C H berechnet % 68,84 7,78 gefunden % 68,9 7,5 Beispiel 12 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 3, aber ausgehend von 4,53 g der nach Beispiel 11 hergestellten Base erhält man 4,7 g N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 1290 bis 131 C (im Heiztischmikroskop) schmelzen.
Summenformel : C34 H47 N3 010 5 C H berechnet ffi 59,20 6,87 gefunden % 59,3 7,0 Beispiel 13 Man behandelt die Lösung von 8,9 g N-[3-(3-Methoxyphenthia zinyl(10))-propyl]-piperazin, 10,25 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxolan und 7,5 g Triäthylamin in 100 ml Toluol 40 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen filtriert man ab, engt im Vakuum zur Abtrennung des Lösungsmittels und der Uberschüssigen, nicht umgesetzten Reagenzien ein und nimmt den öligen Rückstand mit 100 ml heißem Acetonitril auf. Man gibt diese heiße Lösung zu der heißen Lösung von 6,25 g Bernsteinsäure in 400 ml Acetonitril. Man erhält durch Filtrieren in der Kälte 10,5 g (61%) N-[3-(3-Methoxyphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Aceton bei 1000 bis 1010C (im Heiztischmikroskop) schmelzen.
Summenformel: C33 H45 N3 Oii 5 C H berechnet % 57,29 6,56 gefunden % 57,1 6,9 Beispiel 14 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber durch Zugeben der heißen Lösung der rohen Base in 100 ml Acetonitril zu der heißen Lösung von 6,25 g Maleinsäure in 300 ml Acetonitril erhält man 13 g (76%) N-[3-(3-Methoxyphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-dimaleat, das nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 1640 bis 166°C (beobachtet im Heiztischmikroskop) schmilzt.
Beispiel 15 In gleicher Weise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 11,3 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan erhält man 10,3 g (58,5%) N-[3-(3-Methoxyphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl (2))-äthyl]-piperazin-disuccinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 810 bis 830C (im Häztischmikroskop beobachtet) schmilzt.
Summenformel: C34 H47 N3 011 S C H berechnet % 57,85 6,71 gefunden % 57,3 6,8 Pharmakologt sche Untersuchung Beim isolierten Meerschweinchendarm (Ilium) sind die 50%igen inhibierenden Konzentrationen 5 x 10-6 gegenüber Acetylcholin und 5 x 10-6 gegenüber Histamin.
Eine zentral-depressive Wirkung trat bei der Dosis von 10 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen bei Traktions- und Kamintesten in Erscheinung. Die Verbindung schützt gegenüber Elektroschock bei einer Dosis von 50 mg/kg.
Sie ist sehr wirksam gegenüber Streck- und Verzerrungsreaktionen, die bei Mäusen durch Injektion von Phenylbenzochinon erzeugt werden. Sie potentialisiert die Barbituratnarkose. Beim chloralbehandelten Hund vermindert sie (0,1 mg/kg) oder kehrt sogar die durch Adrenalin hervorgerufene Hypertension um (0,8 mg/kg).
Beispiel 16 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 9 g N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-piperazin und 10,25 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxolan erhält man 14,45 g (83%) N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 1280 bis 1300C (beobachtet im Heiztischmikroskop) schmilzt.
Summenformel: C32 H42 C1 N3 010 5 C H berechnet ffi 55,20 6,08 gefunden % 55,0 6,2 Beispiel 17 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 9 g N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-piperazin und 11,3 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan erhält man 14 g (78,5%) N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl-piperazin-disuccinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 1470C (im Heiztischmikroskop) schmilzt.
Summenformel: C33 H44 Cl N3 °10 S C H berechnet % 55,80 6,24 gefunden % 55,7 6,3 Pharmakologische Untersuchung Die Letaldosis 50 bei intravenöser Verabreichung bei Mäusen beträgt 79 mg/kg. Beim isolierten Meerschweinchendarm sind die 50% inhibierenden Konzentrationen 5 x 10-6 gegenüber Acetylcholin, Histamin und Bariumchlorid. Die Traktions- und Kaminteste sind negativ ausgehend von 2 bis 5 mg/kg. Die gleichen Dosen potentialisieren die hypnotische Wirkung von Mebubarbital und wirken der Aktivität von Phenylbenzochinon entgegen. Beim chloralbehandelten Hund zeigt die Registrierung des Carotiddrucks eine Drucksenkung ausgehend von 0,5 mg/kg und eine Verminderung der durch Adrenalin hervorgerufenen Hypertension. Letztere wird durch eine Dosis von 1 mg/kg umgekehrt.
Beispiel 18 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 9 g N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-piperazin und 12,35 g 2-(2-Chloräthyl)-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan erhält man 13,2 g (73%) N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat, das bei 1460 bis 1480C (im Heiztischmlkroskop) schmilzt.
Summenformel: C34 H46 Cl N3 °10 S C H berechnet % 56,38 6,40 gefunden % 56,7 6,7 Beispiel 19 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 17 g N-[4-Phenthiazinyl(10)-butyl]-piperazin und 20,5 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxolan erhält man 26,1 g (77) N-[4-Phenthiazinyl(10)-butyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 1080 bis 1130C (im Heiztischmikroskop beobachtet) schmilzt, Summenformel: C33H45N3O10S C H berechnet % 58,65 6,71 gefunden % 58,6 6,7 Beispiel 20 In gleicher Weise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 17 g N-[4-Phenthiazinyl(10)-butyl]-piperazin und 22, 6 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan erhält man 27 g (78%) N-[4-Phenthiazinyl(10)-butyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazindisucoinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 1240 bis 128°C (beobachtet im Heiztischmikroskop) schmilzt.
Summenformel: C34 H47 N3 Oio 5 C H berechnet % 59,20 6,87 gefunden % 58,8 6,9 Beispiel 21 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1, aber ausgehend von 8,1 g N-[2-Phenthiazinyl(10)-1-methyläthyl]-piperazin, 10,25 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxolan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 4,25 g (40%) N-[2-Phenthiazinyl(10)-1-methyläthyl] -N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die nach einem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 830 bis 85°C (im Heiztischmikroskop) schmelzen.
Beispiel 22 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 3, aber ausgehend von 4,25 g der nach Beispiel 21 hergestellten Base erhält man 3 g N-[2-Phenthiazinyl(10)-1-methyläthyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl@-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 1090 bis 111°C (beobachtet im Heiztischmikroskop) schmelzen.
Summenformel: C32 H43 N3 O10 S c H berechnet % 58,07 6,55 gefunden % 57, 7 6,6 Beispiel 23 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1, aber ausgehend von 8,1 g N-[2-Phenthiazinyl(10)-1-methyläthyl]-piperazin, 12,35 g 2-(2-Chloräthyl)-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 6,4 g (57%) N-[2-Phenthiazinyl(10)-1-methyläthyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die bei 1260 bis 127°C (im Heiztischmikroskop) schmelzen.
Summenformel: C26 H35 N3 °2 S c H berechnet % 68,84 7,78 gefunden % 69,0 7,7 Beispiel 24 Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 3, aber ausgehend von 4,5 g der nach Beispiel 23 erhaltenen Base erhält man 4,5 g N-[2-Phenthiazinyl(10)-1-methyläthyl]-N'-[2-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 123 bis 126°C (im Heiztischmikroskop) schmelzen.
Summenformel: C34 H47 N3O10 5 C H berechnet ffi 59,20 6,87 gefunden % 59,3 7,0 Beispiel 25: Herstellung des Zwischenprodukts: N-[4-Phenthiazinyl(10)-butyl]-piperazin Man gibt 77 g 1-Brom-4-chlorbutan zu der Lösung von 60 g Natriumphenthiazin in 400 ml flüssigem Ammoniak; man rührt eine Stunde und gibt dann langsam 600 ml wasserfreies Toluol hinzu und bringt 15 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler zum Sieden. Man filtriert und vertreibt das Toluol im Vakuum.
Man nimmt das zurückbleibende 01 mit 400 ml Methyläthylketon auf und gibt 80 g wasserfreies Piperazin und 45 g Natriumjodid hinzu. Man behandelt 15 Stunden lang unter Rühren am Rückflu#-kühler und filtriert, engt ein und nimmt mit 250 ml Chloroform wieder auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit natriumchloridgesättigtem Wasser, engt ein und destilliert. Man erhält 54,2 g (54%) N-[4-Phenthiazinyl(10)-butyl]-piperazin in Form eines Öls, das bei 235@ bis 2400C bei 0,15 mniHg siedet.
Sein in Acetonitril hergestelltes und aus Methanol umkristallisiertes Dimaleat schmilzt bei 1610 bis i640c (beobachtet im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C28H33N3O8S C H berechnet % 58,83 5,87 gefunden f 58,9 5,7 Beispiel 26: Herstellung des Zwischenprodukts: 2-(2-Chloräthyl)-4-methyl-1,3-dioxolan Man gibt langsam 36>5 g trockenes Chlorwasserstoffgas zu der Lösung von 56 g Acrolein und 76 g Propandiol(1,2) in 200 ml Chloroform, wobei man die Temperatur zwischen -10 und -50C hält. Durch Dekantieren trennt man die Chloroformphase ab, die man mit Wasser, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser wäscht. Man engt ein und destilliert.
Man erhält 106,8 g (71%) 2-(2-Chloräthyl)-4-methyl-1,3-dioxolan in Form eines Öls, das bei 630 bis 65°C bei 12 mmHg siedet.
Beispiel 27: N-[3-Phenthiazinyl(10-propyl]-N'-[2-(4,4,6-trimethyl-1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin@disuccinat Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 8, g N- [3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-piperazin, 14,4 g 2-(2-Chloräthyl)-4,4,6-trimethyl-1,3-dioxan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 13 g (73%) N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4,4,6-trimethyl-1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazindisuccinat, das nach Umkristalllsieren aus Aceton bei 1130 bis 1150C (im Heiztischmikroskop) schmilzt.
Summenformel: C36H51N3O10S C H berechnet % 60,23 7,16 gefunden % 60, o 7>3 Beispiel 28: N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 8,1 g N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-piperazin, 14,4 g 2-(2-Chloräthyl)-4,4,5,5-Tetramethyl-1,3-dioxolan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 10,7 g (60%) N-[3-Phenthiazinyl (10)-propyl]-N'-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolanyl(2)) äthyl]-piperazin-disuccinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei i470 bis 1500C (im Heiztischmikroskop beobachtet) schmilzt.
Summenformel: C36H51N3O10S C H berechnet % 60,23 7,16 gefunden X 60,0 7,15 Beispiel 29: N-[3-(3-Trifluormethylphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl (2)) äthyl3-piperazin-disuccinat Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 9,8 g N-[3-(3-Trifluormethylphenthiazinyl (10)) -propyl]-piperazin, 11,3 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 14,1 g (76%) N-[3(3-Trifluormethylphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat, das bei 1360 bis 138°C schmilzt (beobachtet im Heiztischmikroskop).
Summenformel: C34 H44 F3N3O10 5 H S berechnet % 5,65 4,31 gefunden % 5,5 4,6 Pharmakologische Untersuchungen Die Letaldosis 50 bei Mäusen beträgt 94 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und 175 mg/kg bei intraperitonealer Gabe.
Beim isolierten Meerschweinchendarm (Ilium) sind die 50% inhibierenden Konzentrationen 10-5 gegenüber Acetylcholin und 10-7 gegenüber Histamin. Die Verbindung wirkt bei einer Dosis von 25 mg/kg vollständig dem normalen Verhalten bei Traktions-und Kamintesten entgegen und potentialisiert in erheblichem Maße die Mebubarbitalnarkose, Sie wirkt ausgehend von 5 mg/kg dem durch Phenylbenzochinon hervorgerufenen Strecksyndrom entgegen. Beim Hund wirkt sie drucksenkend und kehrt bei einer Dosis von 1 mg/kg die hypertensiven Wirkungen von Adrenalin um.
Beispiel 30: N-[2-Phenthiazinyl(10)-äthyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 13, aber ausgehend von 7, 8 g N-[2-Phenthiazinyl(10)-äthyl]-piperazin, 11>3 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 11,2 g (68%) N-[2-Phenthiazinyl(10)-äthyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazindisuccinat, das bei 117° bis 120°C schmilzt (beobachtet im Heiztischmikroskop).
Summenformel. C32 H43 N3 O10 S C berechnet % 58,08 6,55 gefunden % 58,2 6,4 Beispiel 31: Herstellung des Zwischenprodukts: 2-(2-Chloräthyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber ausgehend von 118 g 2,3-Dimethylbutandiol(2,3) erhält man 93 g (48%) 2-(2-Chloräthyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan in Form einea Öls, das bei 22 mmHg bei 97° bis 990C siedet (n22 = 1,4455).
D Beispiel 32: Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt: N-[3-Phenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxolanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat 25 mg Excipient q.s.p. 1 Tablette Beispiel 33: Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt: N-[3-(3-Methoxyphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat 25 mg Excipient q.s.p. 1 Tablette Beispiel 34: Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt: N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10)-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat 25 mg Excipient q.s.p. 1 Tablette Beispiel 35 Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt: N-['3-(3-Trifluormethylphenthiazinyl(10))-propyl]--N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat 25 mg Excipient q.s.p. 1 Tablette Beispiel 36 Es wurden Injektionsampullen folgender Rezeptur hergestellt: N-[3-(3-Chlorphenthiazinyl(10))-propyl]-N'-[2-(1,3-dioxanyl (2) thyll-piperazin-disuccinat 25 mg wäßrige Lösung q.s.p. 5 ml Beispiel 37 Es wurden InJektionsampullen folgender Rezeptur hergestellt: N-[3-(3-Trifluormethylphenthiazinyl(10))-propyl]--N'-[2-(1,3-dioxanyl(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat 25 mg wäßrige Lösung q.s.p. 5 ml

Claims

Patent ansprüche i. Neue substituierte 10- (Piperazinylalkyl )-phenthiazine der Formel: in der X (das nach Beilstein-Nomenklatur in 3-Stellung steht) Wasserstoff, Halogen oder ein Trifluormethylrest oder auch ein Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl- oder Acylrest ist, wobei die Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl- und Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen können, A für einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, B für einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z für einen divalenten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader Kette aus 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die Jeweils einen oder mehrere Methylrest(e) aufweisen können sowie ihre Säureanlagerungssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der neuen substituierten 10-(#-Piperazinylalkyl)-phenthiazine und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 10-(#-Piperazinylalkyl)-phenthiazin der Formel in der X und A die bereits angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel: in der B und Z ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung haben und Hal ein -Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines alkalisch wirkenden Mittels reagieren läßt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der Forael (1) mit einer Säure in das entsprechende Salz umwandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalisch wirkende Mittel ein tertiäres Amin wie Triäthylamin ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2j dadurch gekennzeichnet, daß das alkalisch wirkende Mittel durch das im Überschuß angewanate 10-(WSPiperazinylalkyl)-phenthiazin der Formel (2) gebildet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung arbeitet.
6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 für pharmazeutische Mittel, insbesondere für neuroleptisch, antihistaminspasmolytisch und coronar-vasodilatatorisch wirksame Zusammensetzungen.