DE1296635B - Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

1 2

Die Erfindung betrifft Chinolinderivate der allgemeinen Formel

CH. R

NH — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH, — CH₂ — N

CH₃ /A

Cl

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren, z. B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Gentisinsäure und Methylen-bis-/i-oxy-

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

15

naphthoesäure, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die verschiedenen durch das asymmetrische Kohlenstoffatom bedingten stereoisomeren Formen der Verbindungen gehören zum Bereich der Erfindung.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

worin Y ein Halogenatom oder eine Phenoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
NH — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH₂ — CH₂ — NH

CH₃ R

III

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

H₂N — CH — CH₂ — CH₂ -CH₂-N-CH₂-CH₂-N-R

CH₃

umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

CH₃

X.

worin Z ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VI

reagieren läßt und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest darstellt, in saurem oder alkalischem Medium verseift oder

HN — CH, — CH, — N — R

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
Z — N — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH₂ — CH₂ — NH

CH₃

ei —

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

kondensiert und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest bedeutet, in saurem oder alkalischem Medium verseift oder
d) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
H₂N — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH, — CH₂ — NH

CH₃

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.

Die Verfahrensweise a) kann mit oder ohne Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man unter Erhitzen auf etwa 150 bis 250" C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit

CH₃

erhöhtem Siedepunkt, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Xylol, eines Amids, z. B. Dimethylformamid, oder des Phenols.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III und IV können durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH₂ — CH₂ — NH

CH₃

unter den gleichen Bedingungen hergestellt werden.

Die Verfahrensweisen b) und c) werden vorteilhafterweise in einem unter den Arbeitsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, einem Amid, ζ. Β. Dimethylformamid, oder einem Sulfoxyd, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder einem Alkohol oder einem Keton oder einem Gemisch von diesen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Alkaliderivats oder eines tertiären Amins durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Nach beendeter Kondensation entfernt man die Gruppe Z, wenn sie eine der genannten Acylgruppen bedeutet, durch Verseifung in saurem oder alkalischem Medium.

Die Salze können durch Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fallt — gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung -- aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante chemotherapeutische Eigenschaften. Sie sind wertvolle Mittel gegen Malaria, Amöbicide und Anthelminthica.

Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die neuen Chinolinderivate in Form der Basen und/oder in Form pharmazeutisch verwendbarer,

d. h. in den Verwendungsdosen nicht toxischer Additionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit dem aus »Moderne Arzneimittel« (1956), S. 213/214, bekannten 7 - Chlor - 4 - (4' - diäthylamino -1' - methylbutylamino)-chinolin hinsichtlich der Antimalariawirkung sowie hinsichtlich der amöbiciden und anthelminthischen Wirkung verglichen. Es wurden folgende Versuche durchgeführt:

1. Antimalariawirkung
a) Heilwirkung

Das Blut (mit Heparin) von Kücken, welche 4 bis

6 Tage vorher mit Plasmodium gallinaceum infiziert wurden und in dem etwa 30% verseuchte rote Blutkörperchen vorhanden sind, wird mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Zehntel verdünnt. 6 bis

7 Tage alte Kücken werden durch Injektion von 0,5 ml i. p. dieser Suspension (das sind etwa 25 · 10⁶ Parasiten) geimpft.

Die zu untersuchenden Produkte werden subkutan in vier Behandlungen in Intervallen von 24 Stunden verabreicht, wobei die erste Behandlung 4 Stunden

nach der Infektion erfolgt. Man verwendet fünf Kücken je Dosis und drei Dosen für jedes Produkt. Die Entwicklung der Infektion wird durch mikroskopische Beobachtung des Blutes der Kücken verfolgt, und man bestimmt den Prozentsatz an verseuchten roten Blutkörperchen nach 1 Tag und nach 4 und 6 Tagen nach Beendigung der Behandlung, was dem Tag entspricht, an dem die Parasiten im Blut der nicht behandelten Kontrollkücken erscheinen bzw. was dem dritten und fünften Tag nach dem Auftreten der Parasiten entspricht. Man bestimmt dann für jedes untersuchte Produkt die kurative Dosis (DC₅₀), d. h. diejenige Dosis an Produkt, welche bei 50" „ der Kücken das Auftreten der Hämatozoen in bezug auf die nicht behandelten Kontrolltiere um 3 Tage verzögert. Mäuse werden durch orale Verabreichung von 1 ecm dieser Lösung, die 500 reife Embryophoren enthält, infiziert. 14 Tage später werden die Tiere, nachdem die Infektion durch Feststellen erwachsener Würmer bei der Autopsie einiger Mäuse gesichert war, durch einmalige orale Verabreichung der zu untersuchenden Produkte behandelt. 3 Tage nach der Behandlung werden die Mäuse, welche seit dem Vorabend nüchtern sind, getötet, und man zählt die im Dünndarm vorhandenen Würmer. Man berechnet dann diejenige Dosis an Produkt in mg/kg p. o. (DC₅₀ in mg/kg p. o.), durch die 50% der Mäuse vollständig von Parasiten befreit werden.

3. Amöbicide Wirkung (hepatische Amöbiase des Hamsters)

b) Prophylaktische Wirkung

Man behandelt Kücken subkutan 7 Tage vor der Infektion, und man verwendet fünf Kücken je Dosis und zwei oder drei Dosen für jedes Produkt.

Die Infektion und Beobachtung erfolgt wie bei dem oben angegebenen Test. Man bestimmt diejenige Dosis (DP₅₀), welche in bezug auf die Kontrolltiere das Auftreten der Parasiten bei der Hälfte der Kücken um 3 Tage verzögert.

2. Anthelminthische Wirkung

Eine Suspension von Embryophoren von Hymenolepis nana wird hergestellt, indem man im Mörser in physiologischer Kochsalzlösung erwachsene Würmer zerreibt, weiche aus dem Dünndarm von 3 Wochen vorher infizierten Mäusen gewonnen wurden. Man beimpft einen Hamster unterhalb der Glissonschen Kapsel der Leber mit 0,05 ecm einer Amöbenkultur in Dobell-Deschiens-Medium. Das zu untersuchende Produkt wird oral_; 4 Stunden nach dieser Beimpfung verabreicht und dann einmal täglich während der folgenden 4 Tage. 4 Tage nach der letzten Behandlung werden die Hamster getötet und ihre Leber mikroskopisch und makroskopisch untersucht. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DC₅₀ in rog/kg p. o.), welche 50% der Tiere heilt, wobei solche Tiere als geheilt angesehen werden, deren Leber keine Nekrose aufweist und bei denen man bei mikroskopischer Untersuchung keine Amöben findet.

4. Außerdem wurde die Toxizität (DL₅₀) durch perorale Verabreichung an Mäusen bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindungen

Antimalaria wirkung

kurative Wirkung

DC₅₀ in mg/kg s. c.

prophylaktische Wirkung DP₅,, in mg/kg s. c. Anthelminthische
Wirkung DC₅₀
in mg'kg p. o.

Amöbicide

Wirkung DC₅₀

in mg kg p. o.

pro Tag

DL₅₀ in mg/kg

Beispiel 1 Beispiel 2

7-ChIor-4-(4'-diäthylamino-1 '-methylbutylamino)-chinolin

0,8

2.7

75

inaktiv mit 185

inaktiv mit 250

34,5
40

inaktiv mit 100

375 1000

450

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Man erhitzt ein Gemisch von 23,1 g 4-[(2'-Methyl- aminoäthyl)-(methyl)-amino]-7-chlorchinolin, 44 g 4 - [(4' - Methansulfonyloxy -Y- methyl-butyl) - (acety I)-amino]-7-chlorchinolin, 11,5 g Triäthylamin und 800 ecm wasserfreies Toluol 17 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen und behandelt die Toluollösung mit 600 ecm 2n-Salzsäure. Man dekantiert die wäßrige Lösung und wäscht sie mit 200 ecm Äther. Man macht die salzsaure Lösung mit 170 ecm 10n-Natronlauge alkalisch. Es scheidet sich ein Dl ab, das man mit 1,41 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.

Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungs mittels verbleiben 53 g 2-{[7'-Chlorchinolyl-(4')]-[acetyl]-amino}-8-{[7"-chlorchinolyl-(4")]-[methyl]-ami- no}-6-methyl-6-azaoctan.

Man löst die 53 g der obigen Base in 600 ecm 4n-Schwefelsäure und erhitzt 50 Stunden unter Rück fluß. Man läßt abkühlen und wäscht die wäßrige Lösung mit 150 ecm Äther. Dann setzt man 250 ecm 10n-Natronlauge zu. Es scheidet sich ein öl ab, das man mit 1 1 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 43 g Rückstand, der in 430 ecm Methylenchlorid aufgenommen wird. Diese Lösung wird an einer 645 g Aluminiumoxyd ent haltenden Säule von 5 cm Durchmesser und 32 cm Höhe chromatographiert. Nach Elution mit 5 1 Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 34,3 g eines Öls. Man behandelt dieses öl mit 510 ecm Methanol und setzt 18,6 g Oxalsäure, gelöst in 160 ecm Methanol, zu. Nach Animpfen läßt man etwa I¹Z₂ Stunden kristallisieren. Nach Filtrieren, Absaugen und Trocknen erhält man 33,4 g 2 - [7' - Chlorchinolyl - (4') - amino] - 8 - {[7" - chlorchino-

Iy 1 - (4")] - [methyl] -amino}-6- methyl - 6 - azaoctan - trioxalat; F. 172 bis 173° C.

Man erhält 22,1 g des als Ausgangsstoff benötigten 4 - [(2' - Methylaminoä thyl) - (methyl) - amino] - 7 - chlorchinolins, indem man ein Gemisch von 99 g 4,7-Dichlorchinolin, 88 g 1,2-Bis-(methylamino)-äthan und 2000 ecm 1 η-Salzsäure über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Dihydrochlorid dieser Base schmilzt bei 229⁰C.

IO

Beispiel 2

Man erhitzt ein Gemisch von 19,4 g 4-(2'-Methylamino-äthylamino)-7-chlorchinoIin, 38,1 g 4-[(4'-Methansulfonyloxy - Γ - methylbutyl) - (acetyl) - amino]-7-chlorchinolin, 8,35 g Triäthylamin, 500 ecm Äthanol und 550 ecm Toluol 18 Stunden unter Rückfluß.

Man verdampft die Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 250 ecm Wasser, 450 ecm Methylenchlorid und 100 g Kaliumcarbonat auf. Nach Dekantieren wird die organische Lösung mit Wasser ge-

waschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 61,2 g 2-{[7'-Chlorchinolyl-(4')Hacetyl]-amino}-8-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-6-methyl-6-azaoctan.

Man löst die 61,2 g der obigen Base in 200 ecm 4n-Schwefelsäure und erhitzt 50 Stunden unter Rückfluß. Man läßt die wäßrige Lösung abkühlen und macht mit Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 1650 ecm Methylenchlorid. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 44 g Rückstand, den man in 600 ecm Methylenchlorid löst. Diese Lösung wird durch Chromatographie an einer 300 g Aluminiumoxyd enthaltenden Säule von 5 cm Durchmesser und 14 cm Höhe gereinigt. Nach Elution mit 3,51 Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,65 g 2,8-Bis-[7'-chlorchinolyl-(4')-amino]-6-methyl-6-azaoctan, dessen Trimaleinat bei etwa 115⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Chinolinderivate der allgemeinen Formel

Cl-

CH₃

NH ~ CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH₂

CH₃

CH, — N

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Y ein Halogenatom oder eine Phenoxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

NH — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH₂ — CH₂ — NH

CH₃ R

III

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

H₂N — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH₂ — CH₂ — N — R

CH₃

umsetzt oder

IV

909 538/176

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
Z — N — CH — CH₂ — CH, — CH₂-X

worin Z ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Suifonsäurerest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN — CH₂ — CH₂ — N — R

CH,

reagieren läßt und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest darstellt, in saurem oder alkalischem Medium verseift oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
Z — N — CH — CH, — CH₇ — CH, — N — CH₁ — CH, — NH

CH₃

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

kondensiert und eine erhaltene Verbindung, in der Z einen Acylrest bedeute*, in saurem oder alkalischem Medium verseift oder

d) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii mit I Mol einer Verbindung der allgemeinen Forme!

CH₃

H₂N — CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — N — CH₂ — CH₂ — NH

CH₃ R

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.