DE3789395T2

DE3789395T2 - Alkylendiamin-Derivate.

Info

Publication number: DE3789395T2
Application number: DE3789395T
Authority: DE
Inventors: Koichi Hashimoto; Toshiro Kamishiro; Mitsuo Masaki; Naoya Mortioh; Masaru Satoh; Haruhiko Shinozaki
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1986-02-01
Filing date: 1987-01-30
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2007-01-31
Also published as: CN87101762A; IN164200B; IN170699B; AU608211B2; RO105572B1; HU199817B; DK50287A; CS270556B2; CA1318913C; DK50287D0; SU1563594A3; CN1018829B; NZ219124A; CS61587A2; EP0235942B1; SU1590043A3; KR870007881A; BR8700457A; HUT44527A; AR242199A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Alkylendiamin-Derivate. Die Alkylendiamin-Derivate sind vorteilhaft als Glutamat- Blocker verwendbar.
Es ist allgemein anerkannt, daß Glutamat als excitatorischer Übertrager bei Krebs- bzw. Krustentieren dient. Des weiteren ist auch anerkannt, daß Glutamat in die engere Wahl als excipitorischer Übertrager auch im zentralen Nervensystem der Säugetiere in Frage kommt.
Gamma-Methylester der Glutaminsäure ist als Glutamat-Blokker bekannt, der die vorstehend erwähnten Wirkungen von Glutamat wirksam hemmt. Jedoch wird die Glutamat-Blockier- Wirkung des Gamma-Methylesters der Glutaminsäure nur dann beobachtet, wenn er in hohen Konzentrationen von z. B. 10&supmin;²M bis 10&supmin;³M verwendet wird. Dementsprechend ist Gamma- Methylester in bezug auf praktische Anwendung als Glutamat- Blocker nicht befriedigend.
Es ist des weiteren belegt, daß Diltiazem und Caroberin ebenfalls eine Hemmung gegen die Wirkungen von Glutamat ausüben: siehe "Seitai no Kagaku" in japanischer Sprache, 30(2); 82-91, 1979. Jedoch ist die inhibitorische Wirkung dieser Verbindungen im Vergleich zu anderen in anderen Übertragungssystemen verwendeten Blockern schwach, wie z. B. zu anticholinergischen Mitteln gegen Acetylcolin und Antihistaminen gegen Histamine. Zum Beispiel sind Diltiazem und Caroberin bei einer Dosis von 2·10&supmin;&sup4; M nur in einem solchen niedrigen Niveau wirksam, daß sie etwa 30% der im Falle der Zugabe von Glutaminsäure (1·10&supmin;&sup4;M) an den Öffnungsmuskel des ersten Gehbeins der Languste induzierten Depolarisation hemmen. Des weiteren ist die durch diese bekannten Verbindungen zur Verfügung gestellte Wirkung nicht selektiv.
In der EP-A-177 245 ist beschrieben, daß Aminoalkohol- Derivate, z. B. 5-Methyl-1-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino (Hexan-1-ol die Glutamat-Blocker-Wirkung aufweisen. Jedoch sind die Glutamat-Blockier-Wirkungen dieser Aminoalkohol- Derivative nicht ausreichend hoch, wenn die Zugabe in einem niedrigen Ausmaß erfolgt. In Bull. Soc. Chem. France, 6, (1966), 1838-1846 wurde beschrieben, daß bestimmte Amine mit Naphthyl, Alkenyl und stickstoffgesättigten heterocyclischen Substituentengruppen, die anti-spasmodische Aktivität aufweisen, hergestellt wurden. Jedoch war deren Aktivität geringer als die von Papaverin.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkylendiamin- Derivative zu schaffen, die wirkungsvoll als Glutamat-Blokker funktionieren.
Erfindungsgemäß wird ein Alkylendiamin-Derivativ mit der Formel (I) oder (II) zur Verfügung gestellt:
Hierbei ist R¹ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppenkette mit 3-8 Kohlenstoffatomen, eine alicyclische Gruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Aralkyl-Gruppe, bei der die Alkyl-Moietät 1-4 Kohlenstoffatome enthält; R2 ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppenkette mit 4-8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- Gruppe mit 3-11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer Esterbindung und 3-11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoff- Gruppe mit einer Ätherbindung und 3-11 Kohlenstoffatomen, oder eine Aryloxy-Gruppe; sowohl m als auch n sind eine ganze Zahl zwischen 0 und 2, vorausgesetzt, daß m + n 3 nicht überschreitet; R3 ist eine gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppenkette mit 3-8 Kohlenstoffatomen, eine alicyclische Gruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, bei der die Alkyl-Moietät 1-4 Kohlenstoffatome enthält; k ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4; R4 ist eine gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppenkette mit 3-11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer Ester-Bindung und 3-11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer Äther-Bindung und 3-11 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe, bei der die Alkyl-Moietat eine Äther- Bindung und 2-5 Kohlenstoffatome enthält;
p ist eine ganze Zahl zwischen 2 und 6; und
q ist eine ganze Zahl zwischen 4 und 6.
Es ist festzustellen, daß keine der spezifisch beanspruchten Verbindungen, die folgen, exakt den generellen Formen von Anspruch 1 entspricht.
Die Alkylendiamin-Derivative gemäß der Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Reaktion einer carboxylischen Säure mit der Formel (V) umfaßt:
A - COOH (V)
Hierbei ist A R¹-(CH&sub2;)m-CH(R²)-(CH&sub2;)n-oder R³(CH&sub2;)K-1
oder sein Reaktiv-Derivativ mit einem Amin-Derivativ mit der Formel (VI):
Hierin ist B H oder R4 und sowohl p als auch q haben dieselbe Bedeutung wie im vorstehenden, so daß eine Verbindung mit der Formel (VII) erhalten wird:
Hierin haben A, B, p und q dieselbe Bedeutung wie im vorstehenden; des weiteren gehört zu dem Verfahren die Reduzierung der Verbindung der Formel (VII).
Alternativ können die Alkylendiamin-Derivative gemäß der Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Aminverbindung mit der Formel (VIII) reagiert wird:
Hierin bedeuten A und B dasselbe wie im vorstehenden, oder sein Reaktiv-Derivativ mit einer halogenierten Verbindung mit der Formel (IX) reagiert wird:
Hierin bedeuten sowohl p als auch q dasselbe wie im vorstehenden.
Das Alkylendiamin-Derivativ gemäß der vorliegenden Erfindung ist insbesondere als Glutamat-Blocker nützlich. Die Glutamat- Blockierwirkung der erfindungsgemäßen Alkylendiamin-Derivative liegt 10-100 mal höher als die durch die bekannten Glutamat-Blocker, z. B. Gamma-Methylester der Glutaminsäure, Diltiazem und Caroberin, ermöglichten Wirkungen.
Es ist bekannt, daß durch Injizierung von Glutaminsäure in das Gehirn eines Säugetieres eine Convulsion bewirkt wird. Entsprechend sind die Alkylendiamin-Derivative gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine starke Glutamat-Blockierwirkung aufweisen, von großem Wert als Pharmazeutika für Neuriatria, die durch ein unausgeglichenes Nervensystem oder durch eine anormale Verkrampfung des muskulären Pulses bewirkt wird.
Des weiteren sind die Alkylendiamin-Derivative wertvoll als landwirtschaftliche Chemikalien, insbesondere als Insektizide, da sie sehr wirksam zur Blockierung der Übertragung an neuromuskulären Verbindungsstellen von Insekten sind, bei denen Glutaminsäure als excitatorischer Übertrager an ihren neuromuskulären Verbindungsstellen dient, wodurch die Wirkungen von Insekten abnehmen.
Des weiteren wurde festgestellt, daß die Alkylendiamin- Derivative gemäß der Erfindung sowohl hinsichtlich akuter Toxizität als auch hinsichtlich subakuter Toxizität niedrige Werte aufweisen.
Bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Reaktion der Verbindung gemäß der Formel (V) und der Verbindung gemäß der Formel (VI) in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktion der Verbindung gemäß der Formel (VIII) und der Verbindung gemäß der Formel (IX) kann ebenfalls bei Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, des weiteren kann sie in der Gegenwart eines Alkalimittels durchgeführt werden.
Die vorstehend erwähnte Reaktion der Verbindung gemäß der Formel (VIII) und der Verbindung gemäß der Formel (IX) wird vorzugsweise bei einer um 160 Grad C oberhalb der Raumtemperatur liegenden Temperatur durchgeführt.
Bei dem erfindungsgemäßen Alkylendiamin-Derivativ ist das vorstehend erwähnte R¹ vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppenkette mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie Propoyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, oder 2-Ethylhexyl, oder Phenyl.
Das oben erwähnte R2 ist vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppenkette mit 4-8 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, oder 2-Ethylhexyl. Andererseits ist R2 vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppenkette mit 4-8 Kohlenstoffatomen, wie Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptiloxy, Octyloxy oder 2-Ethylhexyloxy.
Bei dem Alkylendiamin-Derivativ gemäß der Erfindung sind "m", "n" vorzugsweise 0 oder 1, "k" vorzugsweise 1 oder 2, "p" vorzugsweise 2 oder 3 und "q" vorzugsweise 5 oder 6.
Das Alkylendiamin-Derivativ gemäß der Erfindung ist eine Verbindung, bei der eine heterocyclische Gruppe wie Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Perhydroazepinyl an einem Kohlenstoffatom eines Alkylamins über den Stickstoff des Hetero- Rings angebracht ist. Somit kann das Alkylendiamin ein Salz mit einer optimal selektierten organischen oder anorganischen Säure bilden. Beispiele für die organischen Säuren beinhalten Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, p-Toluolsulfosäure und Methansulfosäure. Zu Beispielen für die anorganischen Säuren gehören Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Chromwasserstoffsäure und Phosphorsäure.
Das Alkylendiamin-Derivativ gemäß der Erfindung kann zur Anwendung als Insektizid in Form eines Salzes mit jeder Säure eingesetzt werden, sollte jedoch vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure verwendet werden. Beispiele derartiger Säuren beinhalten Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Methansulfosäure.
Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäße Alkylendiamin- Derivative sind im folgenden aufgelistet, wobei darauf hinzuweisen ist, daß mehrere der angegebenen Beispiele nicht vom Anspruch 1 umfaßt sind:
1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Pyrrolidin;
1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Perhydroazepin;
1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Perhydroazocin;
1-[2-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Ethyl] Piperidin;
1-[4-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Butyl] Piperidin;
1-[5-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Pentyl] Piperidin;
1-[3-(1-Pentylhexylamino)Propyl]Piperidin;
1-[3-[4,4-Dimethyl-1-(3,3-Dimethylbutyl)Pentylamino]Propyl]Piperidin;
1-[3-[2,3-Dimethyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Propyl]Piperidin;
1-[3-[1-(1-Ethylpropyl)-4-Methylpentylamino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[4-Methyl-1-(2-Phenylethyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[4-Methyl-1-(3-Phenylpropyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[5-Methyl-2-(2-Phenylethyl)Hexylamino]Propyl] Piperidin;
1-[3-(2-Benzyl-5-Methylhexylamino)Propyl]Piperidin;
1-[3-(3-Benzyl-6-Methylheptylamino)Propyl]Piperidin;
1-[3-(6-Methyl-3-Phenylheptylamino)Propyl]Piperidin;
1-[3-[1-(3-Methylbutyl)Hexylamino]Propyl]Piperidin;
1-[3-[4,4-Dimethyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Propyl]Piperidine;
1-[3-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Propyl]Piperidin;
1-[3-(4-Methyl-1-Phenylpentylamino)Propyl]Piperidin;
1-[3-(5-Methyl-2-Phenylhexylamino)Propyl]Piperidin;
1-[3-(3-Isopropoxy-1-Phenylpropylamino)Propyl] Piperidin;
1-[3-[2-Phenoxy-2-Phenylethylamino]Propyl]Piperidin;
3-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Propyl 3-Methylbutanoat;
1-[3-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Propyl]Pyrrolidin;
1-[3-(5-Methyl-2-Phenylhexylamino)Propyl]Pyrrolidin;
1-[3-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Propyl]Perhydroazepin;
1-[2-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Ethyl]Pyrrolidin;
1-[2-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Ethyl] Piperidin;
1-[3-[bis(3-Methylbutyl)Amino]Propyl]Piperidin;
1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-(4-Methylpentyl)Amino] Propyl]Piperidin;
1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl)Amino] Propyl]Piperidin;
1-[3-[N-Hexyl-N-(3-Methylbutyl)Amino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[N-Heptyl-N-(3-Methylbutyl)Amino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-Octylamino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-Nonylamino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-N-(3-Methylbutyl)Amino] Propyl]Piperidin;
1-[4-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl)Amino] Butyl]Piperidin;
1-[2-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl)Amino] Ethyl]Piperidin;
1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl)Amino] Propyl]Pyrrolidin;
1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl)Amino] Propyl]Perhydroazepin;
1-[3-[N,N-bis(3,3-Dimethylbutyl)Amino]Propyl] Piperidin;
1-[3-[N-(2-Benzyl-4-Methylpentyl)-N-(3-Methylbutyl) Amino]Propyl]Piperidin.
Die erfindungsgemäßen Alkylendiamin-Derivative können als Pharmazeutikum in verschiedenen herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Pulver, Körnchen, Tabletten, Injektionszusammenstellungen und Zäpfchen.
Das erfindungsgemäße Alkylendiamin-Derivativ kann als Pharmazeutikum für Neuriatria mit einer Dosierung von 0,1 bis 50 mg/ Tag in einer Injektionszusammensetzung und 1 bis 500 mg/Tag in einer oral beibringbaren Zusammensetzung verwendet werden. Die Dosierung kann in Abhängigkeit vom Alter, dem Zustand ud. dgl. des Patienten variiert werden.
Das erfindungsgemäße Alkylendiamin-Derivativ kann als Insektizid zur Ausschaltung schädlicher Insekten in Form einer einfachen wäßrigen Lösung oder in Zusammensetzung mit normalerweise zur Herstellung landwirtschaftlicher Chemikalien verwendeter Additive eingesetzt werden. Derartige Zusammensetzungen können als solche unverdünnt eingesetzt werden oder sie können mit zusätzlichem Wasser verwendet werden, wenn sie in den Feldern verwendet werden. Als Additive für landwirtschaftliche Chemikalien kommen beispielsweise Verdünnungsmittel (z. B. Lösungsmittel, Verschnittmittel, Füllmittel und Trägermittel), Oberflächenbehandlungsmittel (z. B. Emulgator und Dispergator), Stabilisatoren und Bindemittel in Betracht.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.

Synthese-Beispiel 1

1-[3-(5-Methyl-2-Phenylhexylamino)Propyl]Piperidin

i) Eine Mischung von 2,47 g 5-Methyl-2-Phenylhexansäure und 1,43 g Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur 27 Stunden gerührt; daraufhin wurde überschüssiges Thionylchlorid unter reduziertem Druck bei einer Temperatur niedriger als 40 Grad C abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Benzol auf gelöst. Der Benzollösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung und starkem Rühren über eine Zeitdauer von 15 Minuten eine Mischung von 50 ml 1N wässrigem Natriumhydrooxid und einer Lösung von 1,42 g 1-(3-Aminopropyl)Piperidin in 50 ml Chloroform zugegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten unter Eiskühlung und für 40 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und darauf folgend mit Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über anhydrischem schwefelsauren Natrium getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Es wurden 3,0 g 5-Methyl-2-Phenyl-N-(3-Piperidinopropyl)Hexanamid als zähflüssiges Öl mit einem Ausbringen von 90,9% erhalten.
ii) Zu einer Lösung von 3,0 g des vorstehend erwähnten Produkts in 80 ml Äther wurden 0,69 g Aluminiumlithiumhydrid zugegeben; die entstehende Mischung wurde unter Rückfluß für 20 Stunden erhitzt. Zur Reaktionsmischung wurde tropfenweise unter Eiskühlung eine gesättigte wäßrige schwefelsaure Natriumlösung zugegeben, um einen überschüssigen Anteil Aluminiumlithiumhydrid abzuscheiden. Die unlöslichen Substanzen wurden dann durch Dekantieren entfernt. Die organische Schicht wurde über anhydrischem schwefelsaurem Natrium getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde durch Silikagel- Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform-Methanol) gereinigt, um 2,6 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
In einer Lösung der vorstehend erhaltenen freien Base in Ethanol wurde in doppelt äquivalenter Menge Fumarsäure aufgelöst. Die entstehende Lösung wurde unter reduziertem Druck bis zu einem trockenen Zustand konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, um ein difumarisches Säuresalz der gewünschten Verbindung zu erhalten.
m.p.: 189 bis 192 Grad C (decompn.)

Synthese-Beispiel 2

1-[3-(1-Penthylhexylamino)Propyl]Piperidin

i) Zu einer Lösung von 5,11 g 6-Undecanon in 20 ml Ethanol wurden nacheinander eine Lösung von 3,47 g Hydroxylaminhydrochlorid in 6 ml Wasser und eine Lösung von 4,77 g Kaliumhydroxid in 6 ml Wasser zugegeben. Die entstehende Mischung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 150 ml Eis enthaltendes Wasser geschüttet. Die entstehende wäßrige Mischung wurde durch Zugabe von 2N-Salzsäure sauer gemacht und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Es wurden 5,57 g (entsprechend der theoretischen Menge) 6-Undecanonoxim als blaßgelber Feststoff erhalten.
ii) Zu einer Lösung von 1,85 g des vorstehend erzielten Produkts in 140 ml Ethanol wurde 140 ml 2N wäßriges Natriumhydrooxid und sofort des weiteren 10,7 g Raney-Nickel zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 1 Stunde gerührt, gefiltert und darauffolgend mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Spülungen wurden zusammengeführt, mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform ausgeschieden. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösemittel zu entfernen. Man erhielt ein blaßgelbes Öl. Dieses Öl wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform-Methanol) gereinigt, so daß sich 1,00 g 6-Undekanamin als farbloses Öl mit einem Ausbringen von 58,5% ergab.
iii) Eine Mischung von 0,85 g des vorstehend erhaltenen Produkts und 0,80 g 1-(3-Chloropropyl)Piperidin wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 110 bis 120 Grad C für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Ethanol aufgelöst. Zu der entstehenden Lösung wurde 0,41 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und konnte dann nach Zugabe von Ethylazetat stehenbleiben. So wurden ausgefällte Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethylazetat gewaschen und getrocknet, so daß sich 640 mg eines kristallinen Rohprodukts ergaben. Das Produkt wurde aus dem Ethanol-Ethylazetat rekristallisiert, so daß sich 540 mg Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung als ein weißes kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 29,5% ergaben.
m.p.: 233 bis 235 Grad C

Synthese-Beispiel 3

1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin

i) Einer Lösung von 5,11 g 2,8-Dimethylnonan-5-on (b.p.: 103 bis 105 Grad C/19 mmHg, hergestellt durch Oxidierung von 2,8-Dimethylnonan-5-ol mit einem Bleichpulver; 2,8-Dimethylnonan-5-ol wurde durch Reaktion von Ameisenethyl und Isoamylmagnesiumbromid hergestellt) in 20 ml Ethanol wurde aufeinanderfolgend eine wäßrige Lösung von 3,47 g Hydroxylaminhydrochlorid in 6 ml Wasser und eine Lösung von 4,77 g Kaliumhydroxid in 6 ml Wasser beigegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 150 ml Eis enthaltendes Wasser geschüttet. Die wäßrige Mischung wurde durch Zugabe von 2N Salzsäure saubergemacht und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, über anhydrischem schwefelsaurem Natrium getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Hierdurch wurden 5,21 g 2,8-Dimethylnonan-5-on-Oxim als blaßbraunes Öl mit einem Ausbringen von 93,7% erzielt.
ii) Zu einer Lösung von 2,78 g des vorstehend erzielten Produkts in 60 ml Ethanol wurden 60 ml 2N wäßriges Natriumhydrooxid und sofort des weiteren 4,32 g Raney-Legierung zugegeben. Die entstehende Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, gefiltert und nacheinander mit Ethanol und Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Spülung wurden zusammengeführt, mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über anhydrischem schwefelsaurem Natrium getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. So wurde ein Rohprodukt erzielt, das 2,8-Dimethylnonan-5-Amin enthielt. Dies wurde dann in Form eines Oxalats isoliert. Das Oxalat wurde mit wäßrigem Natriumhydrooxid behandelt, um eine freie Base zu schaffen.
iii) Eine Mischung von 1,55 g des vorstehend erzielten Produkts und 1-(3-Chloropropyl)Piperidin wurde für 3,5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf 120 Grad C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 10 ml Ethanol aufgelöst. Dieser Lösung wurden 0,75 ml konzentrierte Salzsäure und Ethylacetat in einem Volumen beigegeben, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit wäßrigem Natriumhydrooxid behandelt und mit Chloroform extrahiert, um ein Öl zu erhalten. Das Öl wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform- Methanol) gereinigt, um die gewünschte Verbindung als Öl zu erhalten.
Zu einer die vorstehend erzielte freie Base enthaltenden Ethanollösung wurde eine leicht überschüssige Menge 6N Chlorwasserstoffethanol beigegeben. Die Mischung wurde bis zu einem trockenen Zustand konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanolethylacetat rekristallisiert, um Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt zu erhalten.
m.p.: 249 bis 250 Grad C (decompn.)

Synthese-Beispiele 4 bis 25

Im wesentlichen entsprechend den im Zusammenhang mit den vorstehenden Synthese-Beispielen beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Synthese-Beispiel Nr.

4 1-[3-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Propyl] Piperidin, m.p. 228 bis 231 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
5 1-[3-(4-Methyl-1-Phenylpentylamino)Propyl] Piperidin, m.p. 211 bis 215 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
6 1-[3-(3-Isopropoxy-1-Phenylpropylamino)Propyl] Piperidin, m.p. 199 bis 201 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
7 1-[3-[2-(3-Methylbutyloxy-2-Phenylethylamino) Propyl] Piperidin, m.p. 198 bis 199 Grad C (decompn. als Dihydrochlorid)
8 1-[3-(2-Phenoxy-2-Phenylethylamino)Propyl] Piperidin, m.p. 243 bis 244 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
9 3-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Propyl 3-Methylbutanat, m.p. 189 bis 190 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
10 1-[3-[4-Methyl-1-(2-Phenylethyl)Pentylamino] Propyl]Piperidin, in.p. 220 bis 223 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
11 1-[3-(3-Benzyl-6-Methylheptylamino)Propyl] Piperidin, m.p. 229 bis 233 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
12 1-[T3-(2-Benzyl-5-Methylhexylamino)Propyl] Piperidin, m.p. 228-230 Grad C (decompn. als Dihydrochlorid)
13 1-[3-[4-Methyl-1-(3-Phenylpropyl)Pentylamino] Propyl]Piperidin, m.p. 181 bis 181,5 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
14 1-[3-[2,3-Dimethyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl]Piperidin, m.p. 179 bis 181 Grad C (decompn., als Difumarat)
15 1- [3-[1-(1-Ethylpropyl)-4-Methylpentylamino] Propyl]Piperidin, m.p. 210 bis 212 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
16 1- [3-(6-Methyl-3-Phenylheptylamino)Propyl] Piperidin, m.p. 173 bis 176 Grad C (decompn., als Difumarat)
17 1- [3-[4,4-Dimethyl-1-(3,3-Dimethylbutyl)Pentyl amino]Propyl]Piperidin, m.p. 282 bis 284 Grad C (decompn. als Dihydrochlorid)
18 1-[3-[1-(3-Methylbutyl)Hexylamino]Propyl] Piperidin, m.p. 233 bis 236 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
19 1-[3-[4,4-Dimethyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Propyl]Piperidin, m.p. 256 bis 263 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
20 1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Propyl]Pyrrolidin, m.p. 248 bis 250 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
21 1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Propyl]Perhydroazepin, m.p. 220 bis 226 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
22 1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Propyl]Perhydroazocin, m.p. 196 bis 198 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
23 1-[2-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Ethyl Piperidin, m.p. 261 bis 263 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
24 1-[4-(4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino] Butyl] Piperidin, m.p. 263 bis 266 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
25 1-[5-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]-Pentyl] Piperidin, m.p. 225 biss 227 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)

Synthese-Beispiel 26

1-[3-[N,N-Bis-(3-Methylbutyl-Amino]Propyl]Piperidin

i) Eine Mischung von 23,2 ml Isoamylamin und 16,17 g 1-(3-Chloropropyl) Piperidin wurde für 2 Stunden auf 120 Grad C aufgeheizt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 100 ml Ethanol aufgelöst. Dieser Ethanollösung wurden 17 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Mischung konnte über Nacht bei Zimmertemperatur stehenbleiben. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, so daß sich 14,70 g 1-[3(3- Methylbutylamino)Propyl]Piperidin-Dihydrochlorid als ein weißes kristallines Produkt ergaben.
Die Mutterlauge wurde bis zu einem trockenen Zustand verdickt, und der Rückstand wurde aus 50 ml Ethanol rekristallisiert, um des weiteren 3,64 g des weißen kristallinen Produkts mit einem Ausbringen von 64% zu erlangen. m.p.: 263 bis 265 Grad C (decompn.)
ii) Eine Mischung von 1,43 g des vorstehend erlangten Produkts, 20 ml Chloroform und 24 ml wäßriges Natriumhydrooxid wurden bei Raumtemperatur gerührt. Als die Reaktionsmischung durchsichtig wurde, wurde die Mischung mit Eis gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wurde tropfenweise 1,21 g Isovaleroylchlorid beigegeben. Die Mischung wurde dann für 30 Minuten unter Eiskühlung und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde separiert und aufeinanderfolgend mit 2N wäßrigem Natriumhydrooxid und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen. Das gewaschene Produkt wurde dann über anhydrischem schwefelsaurem Natrium gewaschen und verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Es wurden 1,46 g N-(3-Methylbutyl)-N-(3-Piperidinopropyl)- 3-Methylbutanamid als Rohkristalle erhalten.
iii) In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 0,76 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert, und diese Suspension wurde mit Eis gekühlt. Dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 1,46 g des vorstehend erzielten Produkts in 20 ml Tetrahydrofuran beigegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 1 Stunde aufgeheizt und dann mit Eis gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wurden aufeinanderfolgend Ethylacetat und gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid beigegeben, um die überschüssige Menge Lithiumaluminiumhydrid abzubauen. Die organische Schicht wurde durch Dekantierung gewonnen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen schwefelsaurem Natrium gewaschen, über anhydrischem schwefelsaurem Natrium getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform-Methanol) gereinigt, um 0,81 g der gewünschten Verbindung als blaßgelbes Öl mit einem Ausbringen von 57% zu ergeben.
Einer 0,81 g des vorstehend erzielten Produkts enthaltenden Ethanollösung wurde in überschüssiger Menge Chlorwasserstoff- Ethanol beigegeben, und die Mischung wurde bei reduziertem Druck bis zu einem trockenen Zustand verdickt. Der Rückstand wurde aus Aceton rekristallisiert, um 0,78 g Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 76% zu ergeben. m.p.: 182 bis 184 Grad C (decompn.)

Synthese-Beispiel 27

1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-(4-Methylpentyl)Amino] Propyl]Piperidin

i) In ähnlicher Weise wie beim Synthese-Beispiel 26 wurden 1,09 g 4-Methyl-N-(3-Methylbutyl)-N-(3-Piperidinopropyl) Pentanamid aus 1,00 g 1-[3-(3-Methylbutylamino)Propyl] Piperidin-Dihydrochlorid und 0,95 g 4-Methylpentanoyl- Chlorid präpariert.
ii) In 10 ml trockenem Äther wurden 0,53 g Lithiumaluminiumhydrit suspendiert. Die entstehende Suspension wurde tropfenweise einer Lösung von 1,09 g es oben erzielten Produkts in 15 ml Äther beigegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung für 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und wiederum mit Eis gekühlt. Der gekühlten Mischung wurde Ethylacetat beigegeben, um einen überschüssigen Anteil Lithiumaluminiumhydrid abzubauen. Danach wurde der Mischung gesättigtes wäßriges schwefelsaures Natrium beigegeben, und die organische Schicht wurde durch Dekantieren separiert. Die organische Schicht wurde über anhydrischem schwefelsaurem Natrium getrocknet und bei reduziertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu beseitigen. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform-Methanol) gereinigt, um 600 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl mit einem Ausbringen von 64% zu erhalten.
Zu der vorstehenden freien Base in Ethanol wurde eine doppelt-äquivalente Menge (0,52 g) Fumarsäure zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, um eine Lösung herzustellen. Zu der Mischung wurde dann Ethylacetat zugegeben, und sie konnte über Nacht stehenbleiben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, aufeinanderfolgend mit Ethylacetat und Hexan gewaschen und getrocknet, um 0,95 g Difumarat der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Produkt mit einem Ausbringen von 51% zu ergeben. m.p.: 138 bis 140 Grad C

Synthese-Beispiele 28 bis 42

Im wesentlichen entsprechend den mit den oben beschriebenen Synthese-Beispielen angegebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen präpariert.

Synthese-Beispiel Nr.

28 1-[3-[3-Methyl-N-(2-Phenoxyethyl)Butylamino]Propyl] Piperidin, m.p. 117 bis 119 Grad C (decompn., als Dihydrochlorid)
29 1-[3-[3-Methyl-N-(2-Phenylethyl)Butylamino]Propyl] Piperidin, m.p. 144 bis 146 Grad C (decompn., als Difumarat
30 1-[3-[3-Methyl-N-(3-Phenylpropyl)Butylamino]Propyl] Piperidin, m.p. 117 bis 119 Grad C (decompn., als Difumarat
31 1-[3-[3-Methyl-N-(4-Phenylbutyl)Butylamino]Propyl] Piperidin, m.p. 112 bis 114 Grad C (decompn., als Difumarat)
32 1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl)Amino] Propyl]Piperidin, m.p. 139 bis 141 Grad C (decompn., als Difumarat)
33 1-[3-[N-Hexyl-N-(3-Methylbutyl)Amino]Propyl] Piperidin, m.p. 138 bis 139 Grad C (als Difumarat)
34 1-[3-[N-Heptyl-N-(3-Methylbutyl)Amino]Propyl] Piperidin, m.p. 132 bis 134 Grad C (decompn. als Difumarat)
35 1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-Octyl)Amino]Propyl] Piperidin, in.p. 127 bis 131 Grad C (decompn., als Difumarat)
36 1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-Nonyl)Amino]Propyl] Piperidin, m.p. 136 bis 138 Grad C (decompn., as Difumarat)
37 1-[3-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-N-(3-Methylbutyl) Amino]Propyl]Piperidin, m.p. 152 bis 154 Grad C (decompn., als Difumarat)
38 1-[4-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl) Amino]Butyl]Piperidin, m.p. 130 Grad C (als Difumarat)
39 1-[2-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl) Amino]Ethyl]Piperidin, m.p. 140 bis 141 Grad C (decompn., als Difumarat)
40 1-[2-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl) Amino]Propyl]Pyrrolidin, m.p. 134 bis 135 Grad C (als Difumarat)
41 1-[3-[N-(3-Methylbutyl)-N-(5-Methylhexyl) Amino]Propyl]Perhydroazepin, m.p. 128,5 bis 131,5 Grad C (als Difumarat)
42 1-[3-[N,N-Bis(2,3-Dimethybutyl)Amino]Propyl] Piperidin, m.p. 159 bis 163 Grad C (decompn., als Difumarat)

Bezugsbeispiele

Glutamatblockierwirkung an neuromuskulären Verbindungsstellen von Krusten- bzw. Krebstieren

(1) Eine Abschätzung des Glutamatblockiereffekts wurde gemäß den Verfahren von Ishida und anderen J.Physiol., 298, 301-319(1980), und Shinozaki und anderen Comp. Biochem. Physiol, 70c, 49-58(1981) durchgeführt. Genauer gesagt wurde der Öffnungsmuskel des ersten Gehbeins des Krustenbzw. Krebstieres für die unten beschriebenen Untersuchungen verwendet.
Eine neuromuskuläre Probe ist in einem Behälter fixiert, und eine wäßrige Salzlösung für Krebs- bzw. Krustentiere [Zusammensetzung: NaCl (195 mM), CaCl&sub2; (18mM), KCl (5,4 nM), Triemaleat-Puffer (pH 7,5, 10 mM) und Glukose (11 mM)] wurde mit einer konstanten Rate im Behälter zirkuliert.
Eine Glas-Mikroelektrode, die mit 3M KCl-Lösung gefüllt war, wurde in den Mittelabschnitt der Muskelfaser eingesetzt, und der durch L-Glutamat (1 · 10&supmin;&sup4;M) induzierte Potentialwechsel wurde intrazellulär gemessen. Die Glutamatblockierwirkung der zu prüfenden Verbindung wurde ermittelt, indem ein Inhibitorwirkungsverhältnis eines durch die Testlösung (2 · 10&supmin;&sup5;M) für 5 Minuten vorbehandelten Glutamatpotentials bestimmt wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

Geprüfte Verbindungen Glutamatblockierwirkung

Synthese-Beispiel 1 99%
Synthese-Beispiel 2 80%
Synthese-Beispiel 3 99%
Synthese-Beispiel 4 99%
Synthese-Beispiele 5-6 94%
Synthese-Beispiel 7 96%
Synthese-Beispiel 8 94%
Synthese-Beispiel 9 90%
Synthese-Beispiel 10 99%
Synthese-Beispiel 11 96%
Synthese-Beispiel 12 98%
Synthese-Beispiel 13 96%
Synthese-Beispiel 15 94%
Synthese-Beispiel 18 97%
Synthese-Beispiel 19 88%
Synthese-Beispiel 20 96%
Synthese-Beispiele 21-25 100%
Synthese-Beispiel 26 91%
Synthese-Beispiel 28 72%
Synthese-Beispiel 29 80%
Synthese-Beispiel 30 96%
Synthese-Beispiel 33 83%
Synthese-Beispiel 34 91%
Synthese-Beispiele 35-36 94%
Synthese-Beispiel 38 96%
Synthese-Beispiel 40 94%
Synthese-Beispiel 41 100%
(2) Die Glutamatblockierwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung, wie sie im Zusammenhang mit dem Synthese-Beispiel 3 (d. h. 1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl]Piperidin) beschrieben worden ist, und das bekannte 5-Methyl- 1-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Hexan-1-ol wurden in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben untersucht, mit der Ausnahme, daß die Konzentration der Flüssigkeit für die Vorbehandlung von 2 · 10&supmin;&sup5;M auf 5 · 10&supmin;&sup7;M reduziert wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
Geprüfte Verbindung Glutamatblockierwirkung
1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl) Pentylamino]Propyl]Piperidin 25% (erfindungsgemäß)
5-Methyl-1-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Hexan-1-ol 6% (EP-A-177 245)
(3) Das neuromuskuläre Probestück, das in dem Behälter fixiert war und in der oben angegebenen Weise behandelt wurde, wurde darauffolgend für 40 Minuten mit der im Kreislauf im Behälter fließenden Salzlösung gewaschen. Nachdem dieser Waschvorgang abgeschlossen war, wurde die Glutamatreaktion bei dem gewaschenen neuromuskulären Probestück gemessen.
Es ergab sich, daß das mit 5-Methyl-1-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Hexan-1-ol behandelte Probestück eine Glutamatreaktion in etwa dem gleichen Ausmaß zeigte wie das Probestück vor der Behandlung. Demgemäß ergab sich, daß die Glutamatblockierwirkung des Aminoalkohol-Derivativs nicht für eine ausreichende Zeitdauer gehalten wurde. Im Gegensatz dazu zeigte das erfindungsgemäße 1-[3-[4-Methyl-1- (3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl]Piperidin nahezu keine Glutamatreaktion, selbst nachdem es gut mit der Salzlösung gewaschen worden war. Die Verlängerung der Wirkung der Glutamatreaktion, wie sie bei Verwendung dieser Alkylendiamin-Verbindung gezeigt wurde, wurde auch bei den vorstehend unter (1) geprüften Alkylendiamin-Derivativen beobachtet.
(4) Die tatsächliche Toxizität (LD&sub5;&sub0;, i.v.) wurde bei den Alkylendiamin-Derivativen gemäß der Erfindung und dem bekannten Aminoalkohol-Derivativ gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
Geprüfte Verbindung Tatsächliche Toxozität (LD&sub5;&sub0;) 1-[3-(1-Pentylhexylamino Propyl]Piperidin 13,3 mg/kg
1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)- Pentylamino]Propyl] Piperidin 29,5 mg/kg
1-[3-[N,N-Bis(3-Methylbutyl)Amino] Propyl]Piperidin 24,8 mg/kg
5-Methyl-1-Penyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Hexan-1-ol 13,6 mg/kg
Es ist klar, daß die Alkylendiamin-Derivative gemäß der Erfindung eine geringere tatsächliche Toxizität aufweisen als das bekannte Aminoalkohol-Derivativ.

Claims

1. Alkylendiamin-Derivativ mit der Formel (I) oder (II):

Hierin sind

R¹ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppenkette mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine alicyclische Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Aralkylgruppe, bei der die Alkylmoietät 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

R² eine gerade oder verzweigte Alkylgruppenkette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Esterbindung und 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Ätherbindung und 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Aryloxygruppe;

sowohl m als auch n sind natürliche Zahlen zwischen 0 und 2, vorausgesetzt, daß m + n 3 nicht übersteigen;

R³ eine gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppenkette mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine alicyclische Gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, bei der die Alkylmoietät 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; k ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4;

R&sup4; eine gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppenkette mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Esterbindung und 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Ätherbindung und 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe, bei der die Alkyl- Moietät eine Ätherbindung und 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält;

P eine natürliche Zahl zwischen 2 und 6;

und

q eine natürliche Zahl zwischen 4 und 6.

2. Alkylendiamin-Derivativ nach Anspruch 1, mit der Formel (I), wobei R² eine gerade oder verzeigte Alkylgruppenkette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

3. Alkylendiamin-Derivativ nach Anspruch 1, mit der Formel (II), wobei R&sup4; eine gerade oder verzweigte Alkylgruppenkette mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen ist.

4. Alkylendiamin-Derivativ, gewählt aus den folgenden Verbindungen:

1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;

1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Pyrrolidin;

1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Perhydroazepin;

1-[3-[4-Methyl-1-(2-Phenylethyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;

1-[3-[4-Methyl-1-(3-Phenylpropyl)Pentylamino] Propyl]Piperidin;

1-[3-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Propyl]Piperidin;

1-[3-(4-Methyl-1-Phenylpentylamino)Propyl]Piperidin; und

1-[3-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Propyl]Perhydroazepin.

5. Alkylendiamin-Derivativ, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:

1-[2-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Ethyl] Piperidin;

1-[2-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Ethyl]Piperidin; und

1-[2-(1-Benzylin-4-Methylpentyiamino)Ethyl]Pyrrolidin.

6. Alkylendiamin-Derivativ, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:

3-Phenyl-2-(3-Piperidinopropylamino)Propyl 3-Methylbutanat;

1-[3-(3-Isopropoxy-1-Phenylpropylamino)Propyl]Piperidin; und

1-[3-(1-Pentylhexylamino)Propyl]Piperidin.

7. Alkylendiamin-Derivativ, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:

1-[2-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Ethyl] Piperidin;

1-[3-[4,4-Dimethyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;

1-[3-[4,4-Dimethyl-1-(3,3-Dimethylbutyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;

1-[3-[2,3-Dimethyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Piperidin;

1-[3-[1-(1-Ethylpropyl)-4-Methylpentylamino]Propyl] Piperidin;

1-[3-(1-Benzyl-4-Methylpentylamino)Propyl]Pyrrolidin;

1-[3-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Propyl] Perhydroazocin;

1-[4-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Butyl] Piperidin; und

1-[5-[4-Methyl-1-(3-Methylbutyl)Pentylamino]Pentyl] Piperidin.

8. Alkylendiamin-Derivativ: 1-[3-[1-(3-Methylbutyl)Hexylamino]Propyl]Piperidin.