KR940010177B1 - 신규 알킬렌디아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신규 알킬렌디아민 유도체의 제조방법
본 발명은 글루타메이트 차단제로서 유용한 신규 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 글루타메이트는 갑각류에서 흥분성 신경전달물질로 작용한다고 알려져 왔다. 또한, 그루타메이트는 포유류의 중추신경계에서도 흥분성 신경전달 물질의 중요한 일익을 담당하는 것으로 추론되고 있다.
글루타민산의 γ-메틸 에스테르가 상술한 글루타메이트의 기능들을 억제하는데 유용한 글루타메이트 차단제로서 알려져 있다. 그러나, 상기 글루타민산의 γ-메틸 에스테르의 글루타메이트 차단 효능은 10-2M∼10-3정도의 고농도로 사용할 때에만 나타난다. 따라서 γ-메틸 에스테르는 실용적인 측면에서 글루타메이트 차단제로서 만족스럽지 못하다.
또한, 딜티아잼(Diltiazem) 및 카로베린(Caroberine)도 글루타메이트의 작용들을 억제한다고 발표된 바 있다[참고, "생체화학(Chemistry of Living Body)" 일본국, 30(2) : 82∼91, 1979]. 그러나, 이들 화합물들은 다른 신경 전달계에서 이용되는 다른 차단제들, 예를 들면 아세틸콜린에 대한 항콜린제 및 히스타민에 대한 항히스타민제에 비해 억제 효능이 미약하다. 예를 들어 딜티아잼 및 카로베린을 2 ×10-4M 투여할 경우, 이들은 가재의 제1걷는 다리의 개협근 표본에 글루타민산(1 ×10-4M)을 가할 경우 유발되는 탈분극을 단지 약 30%정도의 낮은 수준으로 억제한다. 더욱이, 이들 공지 화합물들에 의한 활성은 선택성이 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 글루타메이트 차단제로서 유효하게 작용하는 신규 알킬렌디아민 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 알킬렌디아민 유도체를 제조하는데 있어서 :
Figure kpo00001
상기 식중,
A는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 기
R1-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n- (Ⅱ)
(상기 식중, R1은 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방 지방족 탄화수소기, 5∼8개의 탄소원자를 갖는 치환족기, 아릴기, 또는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이고 ; R2는 3∼11개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 3∼11개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 에스테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 에테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 또는 아릴옥시기이며 ; 및 m 과 n 각각은 0∼2의 정수로서, m+n은 3을 초과하지 않는다.)이 고 ; 및 B는 수소이거나, 또는 A는 하기 일반식(Ⅲ)을 갖는 기 :
R3-(CH2)k- (Ⅲ)
(상기 식중, R3은 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 5∼8개의 탄소원자를 갖는 지환족기, 알릴기, 또는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이고 ; 및 k는 정수 0∼3이다)이고 ; 및 B는 하기 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 기 :
R4- (Ⅳ)
(상기 식중, R4는 3∼11개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 에스테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 에테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 또는 에테르결합 및 2∼5개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이다.)이며 ; p는 정수 2∼6이고 ; 및 q는 정수 4∼7이다.) ; 하기 일반식(Ⅴ)를 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식 (Ⅵ)을 갖는 아민 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)을 갖는 화합물을 수득하고 :
D-COOH (Ⅴ)
Figure kpo00002
(상기 식중, B, p 및 q 각각은 상술한 바와같고, D-CH2-는 상술한 A와 같다.) ; 이어서 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시키거나 또는 하기 일반식(Ⅷ)을 갖는 아민 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅸ)를 갖는 할로겐화 화합물과 반응시켜 :
Figure kpo00003
(상기 식중, A, B, p 및 q 각각은 상술한 바와 같다) ; 상기 일반식(Ⅰ)의 알킬렌디아민 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 알킬렌디아민 유도체는 글루타메이트 차단제로서 특히 유용하다. 본 발명 방법에 의해 제조되는 신규 알킬렌 디아민 유도체의 글루타메이트 차단 활성은 공지된 글루타메이트 차단제, 예를 들면 글루타민산의 γ- 메틸 테스테르, 디틸아잼 및 카로베린의 활성과 비교할 때 10∼100배 정도로 월등히 우수하다.
포유류의 뇌속에 글루타민산을 주입할 경우 경련을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 탁월한 글루타 메이트 차단활성을 나타내는 본 발명의 알킬렌디아민 유도체는 신경계의 불균형 또는 근펄수(muscular pulse)의 이상항진에 기인하는 신경질환 치료 약제로서 유용하다.
또한, 알킬렌디아민 유도체는 신경근 접하부에서 글루타민산이 흥분성 신경전달 물질로 작용하는 곤충의 신경근 접합부의 신경 전달을 차단시키는데 유효하며, 그로 인해 곤충들의 활성을 저하시킬 수 있으므로 농약, 특히 살충제로서도 유용하다.
나아가, 본 발명의 알킬렌디아민 유도체는 급성 독소 생산력 및 아급성 독소생산력 둘다 낮다는 것이 확인되었다.
본 발명 방법에서, 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물간의 반응은 용매 부재 또는 존재하에 수행할 수 있다. 또한 일반식(Ⅷ)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 화합물의 반응도 용매 부재 또는 존재하에 수행할 수 있으며, 이때 알칼리화제를 사용할 수도 있다.
일반식(Ⅴ) 화합물과 일반식(Ⅵ) 화합물간의 반응 또는 일반식(Ⅷ) 화합물과 일반식(Ⅸ) 화합물간의 반응은 실온 ∼160℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)로 나타낸 본 발명의 알킬렌디아민 유도체에 있어서, 상술한 R1으로는 탄소수 3∼8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예를 들면 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 2-에틸헥실, 또는 페닐이 바람직하다.
상술한 R2로서는 탄수소 4∼8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예를 들면 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 또는 2-에틸헥실이 바람직하다. 또는, R2로서 탄소수 4∼8의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 예를 들면 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 또는 2- 에틸헥실옥시가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)로 나타낸 본 발명의 알킬렌디아민 유도체에 있어서, "m", "n" 및 "k" 각각은 0 또는 1이고, "p" 는 2 또는 3이며, "q"는 5,6 또는 7인 것이 바람직하다.
본 발명의 알킬렌디아민 유도체는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 퍼히드로아제피닐과 같은 복소환기가 헤테로-고리의 질소를 통해 아킬아민의 탄소원자와 결합하고 있는 화합물이다. 따라서, 본 발명의 알킬렌디아민은 임의 선택된 유기 또는 무기산과 염을 형성할 수도 있다. 본 발명 화합물과 염을 형성할 수 있는 유기산의 예로는 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 시트르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산을 들 수 있고, 무기산의 예로는, 염산, 황산, 질선, 브롬화수소산 및 인산을 들 수 있다.
본 발명의 알킬렌디아민 유도체를 살충제용도로서 이용하고자할 경우 임의의 산과의 염의 형태로 사용할 수도 있으나, 반드시 약리학적 활성을 갖는 산과의 염의 형태로 제조하여 사용하여야 한다. 상술한 약리학적 활성을 갖는 산의 예로는 염산, 푸마르산, 말레인산 및 메탄술포산을 들 수 있다.
본 발명의 알킬렌디아민 유도체를 살충제용도로서 이용하고자할 경우 임의의 산과의 염의 형태로 사용할 수도 있으나, 반드시 약리학적 활성을 갖는 산과의 염의 형태로 제조하여 사용하여야 한다. 상술한 약리학적 활성을 갖는 산의 예로는 염산, 푸마르산, 말레인산 및 메탄술폰산을 들 수 있다.
본 발명의 알킬렌디아민 유도체의 대표적인 예들을 이하에 기재한다.
1-[3-[4-메틸-1(3-메틸부틸) 펜틸아미노]프로필]-피페리딘 ;
1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸) 펜틸아미노]프로필]-피페리딘 ;
1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]퍼히드로아제핀 ;
1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]-피히드로아조신 ;
1-[2-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]에틸]-피페리딘 ;
1-[4-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]부틸]-피페리딘 ;
1-[5-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]펜틸]-피페리딘 ;
1-[3-(1-펜실헥실아미노)프로필]피페리딘 ;
1-[3-[4,4-디메틸-1-(3,3-디메틸부틸)펜틸아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3[2,3-디메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-[1-(1-에틸프로필)-4-메틸펜틸아미노]프로필]-피페리딘 ;
1-[3-[4-메틸-1-(2-페닐에틸)펜틸아미노]프로필]-피페리딘 ;
1-[3-[4-메틸-1-(3-페닐프로필)펜틸아미노]프로필]-피페리딘 ;
1-[3-[5-메틸-2-(2-페닐에틸)헥실아미노]프로필]-피페리딘 ;
1-[3-(2-벤질-5-메틸헥실아미노)프로필]피페리딘 ;
1-[3-(3-벤질-6-메틸헵틸아미노)프로필]피페리딘 ;
1-[3-(6-메틸-3-페닐헵틸아미노)프로필)피페리딘 ;
1-[3-[1-(3-메틸부틸)헥실아미노]프로필)피페리딘 ;
1-[3-[4,4-디메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-(1-벤질-4-메틸펜틸아미노)프로필]피페리딘 ;
1-[3-(4-메틸-1-페닐펜틸아미노)프로필]피페리딘 ;
1-[3-(5-메틸-1-페닐헥실아미노)프로필]피페리딘 ;
1-[3-(3-이소프로폭시-1-페닐프로필아미노)프로필)피페리딘 ;
1-[3-[2-(3-메틸부틸옥시)-2-페닐에틸아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-[2-페녹시-2-페닐에틸아미노]프로필]피페리딘 ;
3-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)프로필-3-메틸-부타노에이트 ;
1-[3-(1-벤질-4-메틸펜틸아미노)프로필]피롤리딘 ;
1-[3-5-메틸-2-페닐헥실아미노)프로필]피롤리딘 ;
1-[3-(1-벤질-4-메틸펜틸아미노)프로필]퍼히드로아제핀 ;
1-[2-(1-벤질-4-메틸펜틸아미노)에틸]피롤리딘 ;
1-[2-(1-벤질-4-메틸펜틸아미노)에틸]피롤리딘 ;
1-[2-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]에틸]-피페리딘 ;
1-[3-[비스(3-메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-(4-메틸펜틸)아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-(N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-[N-헥실-N-(3-메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-(N-헵틸-N-(3-(메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-옥틸아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-노닐아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[3-[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(3-메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘 ;
1-[4-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]-부틸]피페리딘 ;
1-[[2-(N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]-에틸]피페리딘 ;
1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]-프로필]피롤리딘 ;
1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]-프로필]퍼히드로아제핀 ;
1-[3-(N,N-비스(3,3-디메틸부틸)아미노]-프로필]-피페리딘 ;
1-[3-[N-(2-벤질-4-메틸펜틸)-N-(3-메틸부틸)-아미노]프로필]피페리딘.
본 발명의 알킬헨디아민 유도체는 각종 유형의 종래 약학적 조성물, 예를 들면 분제, 입제, 정제, 주사제 및 좌약 등이 약제로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 알킬렌디아민 유도체를 신경질환 치료약제로 이용하고자 할 경우, 그의 투여량은 주사제로서 1일 0.1∼50mg 및 경구투여용 제제로서 1일 1∼500mg이다. 그러나, 환자의 연령, 증상 등에 따라 투여량을 다르게 할 수도 있다.
본 발명의 알킬렌디아민 유도체를 해중 방제용 살충제로 사용하고자 할 경우에는 단순한 수용액 형태 또는 농약 제조시 일반적으로 이용되는 첨가물들과는 배합물 형태로 제조하여 사용한다. 상기 조성물들을 실제로 밭에 살포할 때에는 희석하지 않는 채 그대로 사용하거나 또는 여분의 물과 함께 희석하여 사용할 수도 있다. 농약용 첨가물의 예로는 희석제(예, 용매, 효력 증진제, 충전제 및 담체), 표면활성제(예, 유화제 및 분산제), 안정화제 및 결합제들을 들 수 있다.
이하에는 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 실시예 ; 들을 기술한다.
[합성예 1]
1-[3-(5-메틸-1-페닐헥실아미노)프로필]피페리딘
ⅰ) 2.47g의 5-메틸-2-페닐헥산산과 1.43g의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반하고, 뒤이어 과량의 티오닐 클로라이드를 40℃이하의 온도에서 감압 증류하여 제거한다. 잔류물은 5ml의 벤젠에 용해시킨다. 상기 벤젠용액을 얼음으로 냉각시키는 동시에 격렬하게 교반하며 50ml의 1N수산화나트륨 수용액과 50ml의 클로로포름에 녹인 1-(3-아미노프로필) 피페리딘(1.42g)용액의 혼합물을 15분간에 걸쳐 적가한다. 얼음으로 냉각시키면 30분 및 이어서 실온에서 40분간 계속 교반한다. 유기층을 분리하고 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 연속하여 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수하고, 이어서 용매를 감압 증발시켜 제거한다. 결과로서, 2-메틸-2-페닐-N-(3-페페리디노프로필) 헥산아미드 3.0g이 점성 오일로 수득되었다.
수율 : 90.9%
ⅱ) 상기 생성물 3.0g을 80ml의 에테르에 녹인 용액에 수소화 알루미늄 리튬 0.69g을 가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 20시간 가열한다. 상기 반을 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 황산나트륨의 포화수용액을 적가하여 과량의 수소화 알루미늄 리튬을 분해시킨다. 이어서 불용성 물질을 경사분리하여 제거한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 이어서 용매를 감압 증발시켜 제거하여, 오일상 생성물이 수득된다. 상기 오일상 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-메틴올)하여 목적 화합물 2.6g이 수득되었다.
상기에서 수득한 유리염기를 에탄올에 녹인 용액에 푸마르산 2당량을 용해시킨다. 생성된 용액을 감압하여 농축하여 건조시키고, 잔류물을 에탄올로 재결정하여 목적 화합물의 디푸마르산염을 수득하였다.
융점 : 189 ∼ 192℃(분해)
[합성예 2]
1[3-(1-펜틸헥실아미노)프로필]피페리딘
ⅰ) 5.11g의 6-운데칸온을 20ml의 에탄올에 녹인 용액에, 3.47g의 히드록실아민 염산염을 6ml의 물에 녹인 용액 및 4.77g의 수산화칼륨을 6ml의 물에 녹인 용액을 연속하여 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 가열하고, 이어서 얼음물 150ml에 쏟아 붓는다. 생성된 수성혼합물에 2N 염산을 가하여 산성으로 만들고, 이어서 벤젠으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 용매를 감압 증발시켜 제거한다. 5.57g(이론치에 해당됨)의 6-운데칸온 옥심이 담황색 고체로 수득되었다.
ⅱ) 상기에서 수득된 생성물 1.85g을 140ml의 에탄올에 녹인용액에 140ml의 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 이어서 10.7g의 라니 니켈(Raney nickel)을 한번에 가한다. 생성된 혼합물을 1시간 교반하고 여과한후, 물 및 에탄올로 연속하여 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 물로 희석하고 이어서 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 담황색 오일이 수득되며, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-메탄올)로 정제한 결과, 1.00g의 6-운데칸아민이 무색오일이 수득되었다.
수율 : 58.5%
ⅲ) 상기에서 수득한 생성물 0.85g과 1-(3-클로로프로필) 피페리딘 0.80g의 혼합물을 질소분위기하에서 110∼120℃로 3시간 가열하고, 냉각시킨 후 에탄올에 용해시켜 얻은 용액에 0.41ml의 진한 염산을 가한다. 생성된 혼합물을 교반한 후 에틸 아세테이트를 가하고 방치한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시킴으로써 640mg이 조제 결정 생성물이 수득된다. 상기 생성물을 에탄올-에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 화합물의 이염산염 540mg이 백색 결정체로 수득되었다.
수율 : 29.5%
융점 : 233 ∼ 235℃
[합성예 3]
1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]피페리딘
ⅰ) 5.11g의 2,8-디메틸노난-5-온(비등점 : 103∼105℃/19mmHg, 2,8-디메틸노난-5-올을 표백분으로 산화시켜 제조함 ; 2,8-디메틸노난-5-올은 에틸포트메이트 및 브롬화 이소아밀 마그네슘을 반응시켜 제조함)을 20ml의 에탄올에 용해시킨 용액에 3.47g의 히드록실아민 염산염을 6ml의 물에 녹인 용액 및 4.77g의 수산화칼륨을 6ml의 물에 녹인 용액을 연속하여 가한다.
반응 혼합물을 환류하에 3시간 가열하고, 얼음물 150ml에 쏟아 붓는다. 생성된 수성 혼합물에 2N 염산을 가하여 산성으로만들고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 용매를 감압 증발시켜 제거한다. 5.21g의 2,8-디메틸노난-5-온 옥심이 엷은 갈색 오일로 수득되었다.
수율 : 93.7%
ⅱ) 상기에서 수득한 생성물 2.78g을 60ml에 에탄올에 녹인 용액에 60ml이 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고 4.32g의 라니 합금을 한번에 가한다. 결과의 혼합물을 3시간 교반한후 여과하고 물 및 에탄올로 연속하여 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 무수황산나트륨으로 탈수하고, 이어서 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 2,8-디메틸노난-5-아민을 함유하는 조산물이 수득되며, 이는 옥살레이트로의 형태로 분리된다. 상기 옥살레이트를 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 유리염기가 수득되었다.
ⅲ) 상기에서 수득한 생성물과 1-(3-클로로프로필)피페리딘의 혼합물1.55g을 질소 분위기하에서 120℃로 3.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 10ml에 에탄올에 용해시킨 용액에 0.75ml의 진한 염산 및 에틸 아세테이트를 가하여 총 부피를 100ml로 만든다. 침전된 결정을 여과하여 수거한 후, 결정을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 이어서 클로로포름으로 추출하여 오일이 수득된다. 상기 오일을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피(용리액 : 클로로포름-메탄올)한 결과, 목적 화합물이 오일로 수득되었다.
상기에서 수득한 유리 염기를 함유하는 에탄올 용액에, 6N 염산-에탄올을 약간 과량 가한다. 이 혼합물을 농축하여 건조시킨 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로 재결정한 결과, 목적 화합물의 이염산염이 백색 결정체로 수득되었다. 융점 : 249∼250℃(분해)
[합성예 4∼25]
상술한 합성예들의 방법을 기준으로 하여, 하기 화합물들이 제조되었다.
[합성예 번호]
4 1-[3-(1-벤질-4-메틸펜틸아미노)프로필]-피페리딘, 융점, 228∼231℃(분해, 이염산염으로)
5 1-[3-(4-메틸-1-페닐펜틸아미노)프로필]-피페리딘, 융점, 211∼215℃(분해, 이염산염으로)
6 1-[3-(3-이소프로폭시-1-페닐프로필아미노)프로필]-피페리딘, 융점, 199∼201℃(분해, 이염산염으로)
7 1-[3-[2-3-메틸부틸옥시-2-페닐에틸아미노]-프로필]피페리딘, 융점, 198∼199℃(분해, 이염산염으로)
8 1-[3-(2-페녹시-2-페닐에틸아미노)프로필]-피페리딘, 융점, 243∼244℃(분해, 이염산염으로)
9 3-페닐-2-(3-피페리디노프로필아미노)프로필 3-메틸부타노에이트, 융점, 189∼190℃(분해, 이염산염으로)
10 1-[3-[4-메틸-1-(2-페닐에틸)펜틸아미노]-프로필]피페리딘, 융점, 220∼223℃(분해, 이염산염으로)
11 1-[3-(3-벤질-6-메틸헵틸아미노)프로필]-피페리딘, 융점, 229∼230℃(분해, 이염산염으로)
12 1-[3-(2-벤질-5-메틸헥실아미노)프로필]피페리딘, 융점, 228∼230℃(분해, 이염산염으로)
13 1-[3-[4-메틸-1-(3-페닐프로필)펜틸아미노]프로필]피페리딘, 융점, 181∼181.5℃(분해, 이염산염으로)
14 1-[3-[2,3-디메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노)프로필]피페리딘, 융점, 179∼181℃(분해, 디푸마레이트로)
15 1-[3-[1-(1-에틸프로필)-4-메틸펜틸아미노]프로필]피페리딘, 융점, 210∼212℃(분해, 이염산염으로)
16 1-[3-(6-메틸-3-페닐헵틸아미노)프로필]-피페리딘, 융점, 173∼176℃(분해, 디푸마레이트로)
17 1-[3-[4,4-디메틸-1-(3,3-디메틸부틸)팬틸아미노]프로필]피페리딘, 융점, 282∼284℃(분해, 이염산염으로)
18 1-[3-[1-(3-메틸부틸)헥실아미노]프로필]피페리딘, 융점, 233∼236℃(분해, 이염산염으로)
19 1-[3-[4,4-디메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]피페리딘, 융점, 256∼263℃(분해, 이염산염으로)
20 1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]피롤리딘, 융점, 248∼250℃(분해, 이염산염으로)
21 1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]퍼히드로아제핀, 융점, 220∼226℃(분해, 이염산염으로)
22 1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]프로필]퍼히드로아조신
23 1-[3-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]에틸]피페리딘, 융점, 261∼263℃(분해, 이염산염으로)
24 1-[4-(4-메틸-2-(3-메틸부틸)펜틸아미노]부틸 피페리딘, 융점, 263∼266℃(분해, 이염산염으로)
25 1-[5-[4-메틸-1-(3-메틸부틸)펜틸아미노]펜틸]피페리딘, 융점, 225∼227℃(분해, 이염산염으로)
[합성예 26]
1-[3-[비스-(3-메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘
ⅰ) 23.2ml의 이소아밀아민과 16.17g의 1-(3-클로로프로필)피페리딘의 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열한다. 반을 혼합물을 100ml의 에탄올에 용해하고, 생성된 에탄올 용액에 17ml의 진한 염산을 가한 후, 실온에서 하룻밤 방치한다. 침전된 결정을 수거하여 에탄올로 세척하고 이어서 건조시켜 14.70g의 1-[3-(3-메틸부틸아미노)프로필 피페리딘 이염산염이 백색 결정체로 수득되었다.
모액을 농축하여 건조시킨 잔류물을 50ml에 에탄올로 재결정하여 3.64g의 백색 결정체가 더 수득되었다.
수율 : 64%
융점 : 263∼265℃(분해).
ⅱ) 상기에서 수득한 생성물 1.43g, 20ml의 클로로포름 및 24ml 수산화나트륨 수용액의 혼합물을 실온에서 교반한다. 반을 혼합물이 투명해지면, 얼음으로 냉각시키고, 1.21g의 이소발레릭 클로라이드를 적가한다. 얼음으로 냉각시키면서 30분, 및 어어서 실온에서 한시간 교반하며 유기층을 분리하고 2N 수산화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척한다. 세척한 생성물을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 증발시켜 용매를 제거한 결과, 1.46g의 N-(3-메틸부틸)-N-(3-피페리디노프로필)-3-메틸부탄아미드가 조제 결정체로 수득되었다.
ⅲ) 10ml의 테트라히드로푸란에 0.76g의 수소화 리튬 알루미늄을 현탁시키고, 생성된 현탁액을 얼음으로 냉가가시킨다. 이 현탁액에 상기에서 수득한 생성물 1.46g을 20ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 적가하고, 한시간 동안 환류하에 가열한 후, 얼음으로 냉각시킨다. 냉각시킨 혼합물에 에틸아세테이트 및 염화암모늄 포화수용액을 연속하여 가함으로써 과량의 수소화 리튬 알루미늄을 분해시킨다. 경사 분리하여 유기층을 회수하고, 이 유기층을 황산나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 이어서 감압 증발시켜 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-메탄올)한 결과, 목적화합물 0.81g이 담황색 오일로 수득되었다. 수율 : 57%
상기에서 수득된 생성물 0.81g을 함유하는 에탄올 용액에 과량의 염산-에탄올을 가하고, 이 혼합물을 감압하에 농축하여 건조시킨 잔류물을 아세톤으로 재결정함으로써 목적 화합물의 이염산염 0.78g이 백색 결정체로 수득되었다. 수율 : 76%
융점 : 182 ∼ 184℃(분해).
[합성예 27]
1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-(4-메틸펜틸)아미노]프로필]피레리딘
ⅰ) 합성예 26에서와 유사한 방법으로 수행하여, 1.09g의 4-메틸-N-(3-메틸부틸)-N-(3-피페리디노프로필)펜탄아미드가 1.00g의 1-[3-(3-메틸부틸아미노)프로필]피페리딘 이염산염 및 0.95g에 4-메틸펜타노일 염화물로부터 제조되었다.
ⅱ) 10ml의 무수 에테르의 0.53g의 수소화 리튬 알루미늄을 현탁시키고, 상기에서 수득한 생성물 1.09g을 15ml의 에테르에 녹인 용액을 적가한다. 적가가 완결된 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 다시 얼음으로 냉각시킨다. 냉각시킨 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하여 과량의 수소화 리튬 알루미늄을 분해한다. 이어서, 황산나트륨 포화수용액을 가하고, 유기층을 경사 분리한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수하고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-메탄올)로 정제한 결과, 600mg의 목적 화합물이 무색 오일로 수득되었다. 수율 : 64%.
에탄올 내에 상기 유리 염기를 용해시키고, 2당량의 푸마르산(0.52g)을 가한다. 이어서 혼합물을 가열하여 용액을 형성시킨 후 에틸 아세테이트를 가하고 하룻밤 동안 방치한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 연속하여 세척한 다음, 건조시킴으로써 0.95g의 목적 화합물의 디푸마레이트가 백색 결정으로 수득되었다. 수율 : 51%.
융점 : 138 ∼ 140℃
[합성예 28∼42]
상술한 합성예들의 방법에 따라서, 하기 화합물이 제조되었다.
[합성예 번호]
28 1-[3-[3-메틸-N-(2-페녹시에틸)부틸아미노]프로필]피페리딘, 융점, 1171∼119℃(분해, 이염산염으로)
29 1-[3-[3-메틸-N-(2-페닐에틸)부틸아미노]프로필]피페리딘, 융점, 144∼146℃(분해, 디푸마레이트로)
30 1-[3-[3-메틸-N-페닐프로필 부틸아미노)프로필]피페리딘, 융점, 117∼119℃(분해, 디푸마레이트로)
31 1-[3-[3-메틸-N-(4-페닐부틸)부틸아미노]프로필]피페리딘, 융점, 112∼114℃(분해, 디푸마레이트로)
32 1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]프로필]피페리딘, 융점, 139∼141℃(분해, 디푸마레이트로)
33 1-[3-[N-헥실-N-(3-메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘, 융점, 138∼139℃(디푸마레이트로)
34 1-[3-[N-헵틸-N-(3-메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘, 융점, 132∼134℃(분해, 디푸마레이트로)
35 1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-옥틸)아미노]프로필]피페리딘, 융점, 127∼131℃(분해, 디푸마레이트로)
36 1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-노닐)아미노]프로필]피페리딘, 융점, 136∼138℃(분해, 디푸마레이트로)
37 1-[3-[N-(3,3-디메틸부틸)-N-(3-메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘, 융점, 152∼154℃(분해, 디푸마레이트로)
38 1-[4-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]부틸]피페리딘, 융점, 130℃(디푸마레이트로)
39 1-[2-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]에틸]피페리딘, 융점, 140∼141℃(분해, 디푸마레이트로)
40 1-[2-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]프로필]피롤리딘, 융점, 132∼134℃(분해, 디푸마레이트로)
41 1-[3-[N-(3-메틸부틸)-N-(5-메틸헥실)아미노]프로필]퍼히드로아제핀, 융점, 128.5∼131.5℃(디푸마레이트로)
42 1-[3-[N,N-비스(디메틸부틸)아미노]프로필]피페리딘, 융점, 159∼163℃(분해, 디푸마레이트로)
[참고예]
가재의 신경근 접합부에서의 글루타메이트 차단 효과
글루타메이트 차단 효과는 이시다 등[J. Physiolo, 298-301-319(1980)] 및 시노자끼 등 [Comp. Biochem. Physial, 70c, 49-58(1981)]의 방법에 따라서 평가하였다. 보다 상세히는, 가재의 제1걷는 다리의 개협근을 이용하여 이하에 기술하는 실험을 수행하였다.
신경근 시료를 용기에 고정시키고, 가재용 생리 식염수[조성 : Nacl(195mM), CaCl2(18mM), KCL(5.4mM), 트리스 - 말레인산 완충 용액(pH 7.5, 10mM), 및 글루코오스(11mM)]를 용기내에 일정한 속도로 순환시킨다.
3M KCL 용액을 채운 유리 미세 전극을 근원 섬유의 중심부에 삽입하고, 근 섬유막에서의 전위 변화를 세포 내에서 측정한다.
시험 화합물의 글루타메이트 차단 효과는, 실험 실시 5분전에 시험 실시 5분전에 시험 용액(2 ×10-5M)을 전처리함으로써 야기되는 L-글루타메이트-유도 탈분극의 억제 비율을 측정하여 평가하고, 이때 N-글루타메이트는 10-4M을 순환 사용하여 측정한다.
결과는 이하의 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00004

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 알킬렌 디아민 유도체를 제조하는데 있어서 :
    Figure kpo00005
    [상기 식중, A는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 기
    R1-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n- (Ⅱ)
    (상기 식중, R1은 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 5∼8개의 탄소원자를 갖는 치환족기, 아릴기, 또는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이고 ; R2는 3∼11개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 3∼11개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 에스테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 에테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 또는 아릴옥시기이며 ; 및 m 과 n 각각은 0∼2의 정숙로서, m+n은 3을 초과하지 않는다.)이고 ; 및B는 수소이거나, 또는 A는 하기 일반식(Ⅲ)을 갖는 기 :
    R3-(CH2)k- (Ⅲ)
    (상기 식중, R3은 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 5∼8개의 탄소원자를 갖는 지환족기, 아릴기, 또는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이고 ; 및 k는 정수 0∼3이다)이고 ; 및 B는 하기 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 기 :
    R4- (Ⅳ)
    (상기 식중, R4는 3∼11개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 에스테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 에테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 또는 에테르 결합 및 2∼5개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이다.)이며 ;p는 정수 2~6이 고; 및 q는 정수 4~7이다.]:하기 일반식(Ⅴ)를 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅵ)을 갖는 아민 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)을 갖는 화합물을 수득하고 ;
    D-COOH (Ⅴ)
    Figure kpo00006
    (상기 식중, B,p 및 q 각각은 상술한 바와 같고, D-CH2-는 상술한 A와 같다.) ; 이어서 상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물간의 반응을 용매 부재 또는 존재하에 수행함을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물간의 반응을 실온 ∼160℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내에서 R1이 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 페닐기임을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내에서 R2이 4∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기임을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  6. 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 알킬렌 디아민 유도체를 제조하는데 있어서 :
    Figure kpo00007
    [상기 식중, A는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 기
    R1-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n- (Ⅱ)
    (상기 식중, R1은 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 5∼8개의 탄소원자를 갖는 치환족기, 아릴기, 또는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이고 ; R2는 3∼11개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 또는 아릴옥시기이며 ; 및 m과 n 각각은 0∼2의 정수로서, m+n은 3을 초과하지 않는다.)이고 ; 및 B는 수소이거나, 또는 A는 하기 일반식(Ⅲ)을 갖는 기 :
    R3-(CH2)k- (Ⅲ)
    (상기 식중, R3은 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 5∼8개의 탄소원자를 갖는 지환족기, 아릴기, 또는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이고 ; 및 k는 정수 0∼3이다)이고 ; 및 B는 하기 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 기 :
    R4- (Ⅳ)
    (상기 식중, R4는 3∼11개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 에스테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 에테르 결합 및 3∼11개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소기, 또는 에테르 결합 및 2∼5개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖는 아르알킬기이다.)이며 ; p는 정수 2∼6이고 ; 및 q는 정수 4∼7이다.] ; 하기 일반식(Ⅷ)을 갖는 아민 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅸ)를 갖는 할로겐화 화합물과 반응시킴 :
    Figure kpo00008
    (상기 식중, A,B,p 및 q 각각은 상술한 바와 같다) ; 을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 화합물간의 반응을 용매 부재 또는 존재하에 수행함을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 화합물간의 반응을 알칼리화제 존재하의 유기 용매내에서 수행함을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 디아민 유도체의 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 화합물간의 반응을 실온∼160℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  10. 제 6 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내에서 R1이 3∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 페닐기임을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
  11. 제 6 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내에서 R2이 4∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기임을 특징으로 하는 알킬렌 디아민 유도체의 제조방법.
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