CS270556B2 - Method of alkylendiamine derivative preparation - Google Patents

Method of alkylendiamine derivative preparation Download PDF

Info

Publication number
CS270556B2
CS270556B2 CS87615A CS61587A CS270556B2 CS 270556 B2 CS270556 B2 CS 270556B2 CS 87615 A CS87615 A CS 87615A CS 61587 A CS61587 A CS 61587A CS 270556 B2 CS270556 B2 CS 270556B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
piperidine
propyl
compound
straight
Prior art date
Application number
CS87615A
Other languages
English (en)
Other versions
CS61587A2 (en
Inventor
Mitsuo Masaki
Haruhiko Shinozaki
Masaru Satoh
Naoya Moritoh
Koichi Hashimoto
Toshiro Kamishiro
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Priority to CS888168A priority Critical patent/CS270599B2/cs
Publication of CS61587A2 publication Critical patent/CS61587A2/cs
Publication of CS270556B2 publication Critical patent/CS270556B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde A je skupina vzorce IIt kde R1 je přímá nebo rozvětvená C3-8 alkylová skupina nebo fenylová skupinat R2 je přímá nebo rozvětvená С3-Ц alkylová skupina, C3-8 alkoxyskupina, fenoxyskupina nebo fenyl a m a n je číslo 0 až 2, s podmínkou, že m+n není vyšší než 3, а В je vodík, nebo A je skupina vzorce III, kde R3 je přímá nebo rozvětvená C3-8 alkylová skupina nebo fenylová skupina а к je číslo 0 až 3, а В je přímá nebo rozvětvená C3-11 alkylová skupina, p je číslo 2 a?. 6 a q je číslo 4 až 7, spočívající v reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce IV s aminovým derivátem obecného vzorce V a v redukci získané sloučeniny vzorce VI. Alkylendiaminový derivát se výhodně používá jako glutamátový blokátor.
(и)
(13) B2
(51) lni. Cl. 4 С 07 D 295/12
Λ - CH2 - N - /CH2/p - и /CT2/g в в1-/сн2/и-св/й2/-/сн2/п B’ -/°®24 *
Á - COOH
HN 3 co /CH2/p -
X -/CH2/pв /1/ /II/ /III/ /IV/ /V/ /VI/
CS 270 556 B2
Vynález se týká způsobu přípravy alkylendiaminového derivátu. Alkylendiaminové deriváty se výhodně používají jako glutamátové blokátory.
Obecně je známo, že glutamát slouží jako excitační přenašeč u korýšů. Dále se také má za to, že glutamát je účinným příkladem excipitačního přenosu i v centrálním nervovém systému savců.
Y- methylester glutamové kyseliny je známý jako glutamátový blokátor, který je účinný к inhibici výše uvedené funkce glutamátu. Avšak funkce У- methylesteru glutamové kyseliny blokující glutamát se pozoruje pouze tehdy, když se použije při vysoké koncentraci jako 10 M až 10 M. Tudíž У - methylester není uspokojivý z hlediska praktického použití jako glutamátový blokátor.
Dále je uveřejněno, že Diltiazem a Caroberin také projevují inhibici vůči funkci glutamátu viz Chemistry of Living Body, v Japonsku, 30 /2/ : 82-91, 1979. Avšak inhibiční funkce těchto sloučenin je slabá ve srovnání s jinými blokátory používanými v jiných přenosných systémech, jako anticholinergickými látkami vůči acetylcolinu a antihistaminy vůči —4 histaminu. Například je Diltiazem a Caroberin při dávce 2 x 10 M účinný pouze při tak nízké hladině, že inhibuje přibližně 30 % depolarizace indukovné v případě použití kyseliny glutamové /1 x 10*^M/ na otevřeném svalu prvního páru nohou raka. Dále není účinek projevený těmito známými sloučeninami selektivní.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy alkylendiaminového derivátu obecného vzorce I kde
A je skupina
/I/
/II/ kde R1 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo feny2 lová skupina, R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenoxyskupina nebo fenyl a m a n je číslo 0 až 2, s podmínkou že m + n není vyšší než 3, а В je vodík nebo
A je skupina vzorce_IXX____ ___—-______ ______ _______ ______
R3 -/сн2/к - /ш/ kde R3 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo feny lové skupina а к je číslo 0 až 3, а В je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku, p je číslo 2 až 6 a q je číslo 4 až 7, který se vyznačuje tím, že. se nechá reaqovat_karboxylové kyselina obecného vzorce IV
A - COOH /IV/ kde А а В mají výše uvedený význam, s aminovým derivátem obecného vzrce V
В /V/
CS 270 556 B2 kde p a q mají výše uvedený význam, a získá se sloučenina obecného vzorce VI
A - CO - N - /CH,/_ i * P в
N /CH2/a /VI/ kde A, B, p a q mají výše uvedený význam, a sloučenina vzorce VI se redukuje.
Reakce sloučeniny vzorce IV a sloučeniny vzorce V se výhodně provádí v přítomnosti thionylchloridu a v chloroformu a při teplotě v rozmezí teploty místnosti a 160 °C.
Alkylendiaminový derivát podle vynálezu je zejména použitelný jako glutamátový blokátor. Účinek alkylendiaminového derivátu podle vynálezu blokování glutamátu je až 100 až 100 násobně nebo více lepší ve srovnání s účinky známých glutamátových blokátorů jako У - methylesteru kyseliny glutamové, Diltiazemu a Caroberinu.
Je známo, že při vpíchnutí injekce glutamové kyseliny do mozku savců nastane křeč. Tudíž je alkylendiaminový derivát podle vynálezu projevující vynikající účinek blokování glutamátu cenným faramceutickým příprvkem pro neuriatrii způsobenou nevyrovnaným nervovým systémem nebo abnormálním podrážděním svalového stahu.
Dále je alkylendiaminový derivát cennou agrochemickou látkou, zejména insekticidem, protože je účinný к blokádě přenosu na neuromuskulárních spojích hmyzu, u kterého kyselina glutamová slouží jako excitační přenašeč na neuromuskulárních spojích, čímž se sníží aktivita hmyzu. .
Dále bylo potvrzeno, že alkylendiaminový derivát podle vynálezu má nízkou jak akutní tak subakutní toxicitu.
V alkylendiaminovém derivátu podle vynálezu je výše uvedený substituent R1 s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina mající 3 až 8 atomů uhlíku jako propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, oktyl nebo 2-etyhlexyl nebo fenyl.
Výše uvedený substituent R je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina mající 4 až 8 aotmů uhlíku jako butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, oktyl nebo
2-ethylexyl. Jinak je substituent R s výhodou přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina mající 4 až 8 atomů uhlíku jako butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, oktyloxy nebo 2-ethylexyloxy.
V alkylendiaminovém derivátu podle vynálezu je m, ”n a k s výhodou 0 nebo 1, p je s výhodou 2 nebo 3 a ”q je s výhodou 5, 6 nebo 7.
Alkylendiaminový derivát podle vynálezu je sloučenina, kde heterocyklická skupina jako piperidinyl, pyrrolidinyl nebo perhydroazepinýl je připojená к atomu uhlíku alkylaminu přes dusík hetero-kruhu. Proto může alkylendiamin tvořit sůl s nezávazně vybranou organickou nebo anorganickou kyselinou. Příkladem organické kyseliny je kyselina šřavelová, fumarová, maleinová, citrónová, vinná, p-toluensulfonová a methansulfonová. Příkladem anorganické kyseliny je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, bromovodíková a fosforečná.
Alkylendiaminový derivát podle vynálezu se může použít ve formě soli s jakoukoliv kyselinou pro použití jako insekticid, avšak měl by být ve formě soli s farmacuticky vhodnou kyselinou. Příkladem této kyseliny je kyselina chlorovodíková, fumarová, maleinová, a methansulfonová.
CS 270 556 B2
Typické příklady alkylendiaminových derivátů podle vynálezu jsou uvedeny níže:
1-Г 3-/l-pentylhexylamino/propyl J piperidin;
l-£ 3-Г 5-methyl-2-/2-phenylethyl/hexylamino J propyl J-piperidin;
l-£ 3-/benzyl-5-methylhexylamino/propyl J piperidin;
1-/7 3-/3-benzy1-6-methylheptylamino/propyl J piperidin; l-£ 3-/6-methy1-3-phenylheptylamino/propyl J piperidin;
1—^7 3-Z 2-/3-methylbutyloxy/-2-fenylethylamino J -propyl J piperidin;
1-Z 3-Z 2-fenoxy-2-phenylethylamino J piperidin;
1-Z 3-/5-methy1-2-fenylhexylamino_7 propyl J pyrrolidin;
1-/ 3-/7 bis/3-methylbutyl/amino ] propylJ piperidin;
1-f 3-/· N-/3-methylbutyl/-N-/4-methylpentyl/amino ] -propyl J piperidin;
1-/ 3-/ N-/3-methylbutyl/-N-/5-methylhexyl/amino J -propyl J piperidin;
1-Z 3-Z N-hexyl-N-/3-methylbutyl/amino J propyl .7-piperidin;
l-£ 3-ZN-heptyl-N-/3-methylbutyl/amino J propylJ -piperidin;
1-Г 3-Z N-/3-methylbutyl/-N-oktylamino J propyl J-piperidin;
1-Z; 3-Z N-/3-methylbutyl/-N-nonylamino J propyl J-piperidin;
1-Z 3-Z7N-/3,3-dimethylbutyl/-N-/3-methylbutyl/amino 7-propyl Jpiperidin;
1-Z~4-/74-/ N-/3-methylbutyl/-N-/5rmethylhexyl/amino J-butyl ^piperidin;
1—Z” 2-Z N-/3-methylbutyl/-N-/5-methylhexyl/amino .7-ethyl_7piperidin;
1-Z 3-Z7 N-/3-methylbutyl/-N-/5-methylhexyl/amino J-propyl Jpyrrolidin;
1-Z 3-Z N-/3-methylbutyl/-N-/5-methylhexyl/amino_7-propyl 7perhydroazepin;
l-£ 3-/7 N,Ň-bis/3,3-dimethylbutyl/amino_7propylJ-piperidin;
1-/7 3-/7 N-/-benzyl-4-methyl-entyl/-N-/3-methylbutyl/-amino _7propyl_7piperidin.
Alkylendiaminový derivát podle vynálezu se může použít jako lék v různých formách běžných faramaceutických přípravků, jako prášek, granule, tablety, injekce a čípky.
Alkylendiaminový derivát podle vynálezu se může použít jako lék pro neuriatrii v dávce 0,1 až 50 mg/den v injekční směsi a 1 až 500 mg/den ve směsi pro orální podání. Dávka se však může měnit v závislosti na věku, podmínkách a stavu pacienta.
Vynález bude dále popsán v následujících příkladech.
Syntézní příklad 1
1-Z 3-/5-methyI-l-fenylhexylamino/propylJ piperidin i/ Směs 2,47 gramů 5-methyl-2-fenylhexanové kyseliny a 1,43 g thionylchloridu se míchá 27 hodin při teplotě místnosti a potom se přebytečný thionylchlorid oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě nižší než 40 °C. Zbytek se rozpustí v 5 ml benzenu. К benzenovému roztoku se přidá po kapkách za chlazení ledem a intenzivního míchání během 15 minut směs 50 ml 1N vodného hydroxidu sodného a roztoku 1,42 g l-/3-aminopropyl/piperidinu v 50 ml chloroformu. Míchá se dále 30 minut za chlazení ledem a 40 minut při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se potom suší bežvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se 3,0 g 5-methyl-2-fenyl-N-/3-peperidinopropyl/hexanamidu jako viskózní olej, výtěžek: 90,9 %.
ii/ К roztoku 3,0 g výše získaného produktu v 80 ml etheru se přidá 0,69 g hydridu lithnohlinitého a vzniklá směs se zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. К reakční směsi se přidá po kapkách za chlazení ledem nasycený vodný roztok síranu sodného, aby se rozložil přebytečný hydrid lithnohlinitý. Nerozpuštěné látky se potom odstraní dekantací. Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo a získá se olejovitý produkt. Olejovitý produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluens: chloroform-methanol) a získá se 2,6 g žádané sloučeniny.
CS 270 556 B2
V roztoku výše získané volné báze v ethanolu se rozpustí 2 ekvivalenty kyseliny fumarové. Vzniklý roztok se koncentruje za sníženého tlaku do sucha a zbytek se překrystaluje z ethanolu a získá se difumarát žádané sloučeniny. T.t.: 289 až 192 °C /rozkl./.
Syntézní příklad 2-4 .
Podle příkladu 1 se připraví následující sloučeniny.
Syn. př. Č.
l-/3-/2-fenoxy-2-fenylethylamino/propyll7 - piperidin, t.t. 243 až 244 °C /rozkl., jako dihydrochlorid/
1-Z73-/2-benzyl-5-methylhexylamino/ propylZ7 - pyperidin, t.t. 228 a 230 °C /rozkl., jako dihydrochlorid/ l-£3-/6-methyl-3-fenylheptylamino/propylZ7 - piperidin, t.t. 173 až 176 °C /rozkl., jako difumarát/
Syntézní příklad 5
1-/J 3-Zlbis-/3-methylbutyl/aming7 propylZ7 piperidin i/ Směs 23,2 ml isoamylaminu a 16,17 g l-/3-chlorpropyl/piperidinu se zahřívá 2 hodiny na 120 °C. Reakční směs se potom rozpustí ve 100 ml ethanolu. К tomuto ethanolovému roztoku se přidá 17 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a suší se a získá se 14,70 g l-£73-/3-methylbutylamino/propylí7 piperidin dihydrochloridu jako bílý krystalický produkt.
Matečný louh se koncentruje do sucha a zbytek se překrystaluje z 50 ml ethanolu a získá se dále 3,64 g bílého krystalického produktu, výtěžek 64 %. T. t.: 263 až 265 °C /rozkl./.
ii/ Směs 1,43 g výše získaného produktu, 20 ml chloroformu a 24 ml vodného hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti. Když se stane reakční směs průhlednou, směs se zchladí ledem. Ke zchlazené směsi se přidá po kapkách 1,21 g chloridu kyseliny izovalerové. Směs se potom míchá 30 minut za chlazení ledem a jednu hodinu při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně 2N vodným hydroxidem sodným a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Promytý produkt se potom suší bezvodým síranem sodným a odpaří se, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se 1,46 g N-/3-methyl-butyl/-N-/3-piperidinopropyl/-3-methylbutanamidu jako surové krystaly.
iii/ V 10 ml tetrahydrofuranu se suspenduje 0,76 g hydridu lithnohlinitého a tato suspenze se zchladí ledem. К této suspenzi se přidá po kapkách roztok 1,46 g výše získaného produktu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem a potom se zchladí ledem. К zchlazené směsi se přidá postupně ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného, aby se rozložil přebytek hydridu lithnohlinitého. Organická vrstva se získá dekantací. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem síranu sodného, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se čistí sloupcovou chr.omatografií na silikagelu /eluens: chloroformmethanol/ a získá se 0,81 g žádané sloučeniny jako světle žlutý olej, výtěžek: 57 %.
К ethanolovému roztoku obsahujícímu 0,81 g výše získaného produktu se přidá nadbytečné množství směsi kyselina chlorovodíková-ethanol a směs se koncentruje za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se překrystaluje z acetonu a získá se 0,78 g dihydrochloridu žádané sloučeniny jako bílý krystalický produkt, výtěžek: 76 %. T.t. 182 až 184 °C /rozkl./.
CS 270 556 B2
Syntézní příklad 6
1-/Г 3-/~N-/3-methylbutyl/-N-/4-methylpentyl/amino27 - propyl27 piperidin i/ Stejným způsobem jak uvedeno v syntézním příkladu 5 se připraví 1,09 g
4-methyl-N-/3-methylbutyl /-N-/3-piperidinopropyl/ pentanamidu z 1,00 g 1-2273-/3methylbutylamino/ propyl 27 piperidin dihydrochloridu a 0,95 g 4-methylpentanoylchloridu.
ii/ V 10 ml suchého etheru se suspenduje 0,53 g hydridu lithnohlinitého. Vzniklá suspenze se přidá po kapkách к roztoku 1,09 g výše získaného produktu v 15 ml etheru. Potom se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a opět se zchladí ledem. Ke zchlazené směsi se přidá ethylacetát, aby se rozložil přebytek hydridu lithnohlinitého. Ke směsi se potom přidá nasycený vodný roztok síranu sodného a organická vrstva se oddělí dekantací. Organická vrstva se suší bezvodým síranem sodným, odpaří se za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu /eluens: chloroform-methanol/ a získá se 600 mg žádané sloučeniny jako bezbarvý olej, výtěžek 64 %.
К výše uvedené volné bázi v ethanolu se přidají dva ekvivalenty /0,52 g/ fumarové kyseliny. Směs se zahřívá, až vznikne roztok. Ke směsi se potom přidá ethylacetát a nechá se stát přes noc. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí postupně ethylacetátem a hexanem a suší se a získá se 0,95 g difumarátu žádané sloučeniny jako bílý krystalický produkt, výtěžek: 51 %. T.t. : 138 až 140 °C.
Syntézní příklad 7-21
V podstatě podle způsobů ve výše uvedených syntézních příkladech se připraví následující sloučeniny.
Syn. př. č. .
1—/ 3-/73-methyl-N-/2-fenoxyethyl/butylamino27 - propyl_17 piperidin, t.t. 117 až
229 °C /rozkl., jako dihydrochlorid/ ·
1- /T3-ZZ‘3-methyl-N-/2-fenylethyl/butylamino^7 - propylZ7 piperidin, t.t. 144 až
146 °C /rozkl., jako difumarát/ l-£3-£73-methyl-N-/3-fenylpropyl/butylamino'Z7 - propy127piperidin, t.t. 117 až
119 °C /rozkl., jako difumarát / l-£~3-/7 3-methyl-N-/4-fenylbutyl/butylamino27 - propylJpiperidin, t.t. 112 až
114 °C /rozkl., jako difumarát/ .
1-/73N-/3-methyl-butyl/-N-/5-methylhexyl/-amino27propylJ piperidin, t.t. 139 až 141 °C /rozkl., jako difumarát/ l-Z2‘3-Z2‘N-hexyl-N-/3-methylbutyl/amino27propyl27-piperidin, t.t. 138 až 139 °C /jako difumarát/
1-/73-/7N-heptyl-N-/3-methylbutyl/amino7 propyl_27 - piperidin, t.t. 132 až 134 °C /rozkl., jako difumarát/ .
1-/73-/”N-/3-methylbutyl/-N-oktyl/amino 77 propyl27 - piperidin, t.t. 127 až 131 °C /rozkl., jako difumarát/
1-/7 3- CN-/3-methylbutyl/-N-nonyl/aminoД propyl .7 - piperidin, t.t. 136 až 138 °C /rozkl., jako difumarát/
3-/7N-/3,3-dimethylbutyl/-N-/3-methylbutyl /-amino_7 propyl _7 piperidin. t.t. 152 až 154 °C /rozkl., jako difumarát/
1-/7 4-/2 N-/3-methylbutyl/-N-/5-methylhexyl/-amino_7 butyl_7 piperidin, t.t. 130 °C /jako difumarát/
1-/7 2-/7N-/3-methylbutyl/-N-/5-methylhexl/-amino17 ethyl27 piperidin, t.t. 140 °C /rozkl.. jako difumarát/
1-/?-/ N-£3-methylbutyl/-N-/5-methylhexyl/-amino_27 propyl 27 pyrrolidin, t.t. 134 až
135 °C /jako difumarát/
CS 270 556 B2
1-/ 3-/ N-/3-methylbutyl/-N-/5-methylhexyl/- amino_/propyl_7perhydroazepin, t.t.
128,5 až 131,5 °C /jako difumarát/
1-/ 3-£ Ν,Ν-bis/dimethylbutyl/amino _7propyl_7 - piperidin, t.t. 159 až 163 °C /rozkl. jako difumarát/.
Srovnávací příklad
Účinek blokování glutamátu na neuromuskulárních spojích raka
Hodnocení účinku blokování glutamátu se provádí podle metody Ishida et al /J. Physiolo., 298-301-319/1980// a Shinozaki et al /Comp. Biochem. Physial, 70c, 49-58/1981/ /. Podrobněji se použije pro pokus popsaný níže otevřený sval prvního páru nohou raka.
Neuromuskulární vzorek se upevní v nádobě a v nádobě se nechá cirkulovat při konstantní rychlosti fyziologický roztok pro raka /složení : NaCl /295 mM/, CaCl2 /18 mM/, KC1 /5,4 mM/, pufr Tris-maleinová kyselina /pH 7,5, 10 mM/ a glukóza /11 mM/ J.
Do střední části svalových vlákenek se vloží skleněná mikroelektroda naplněná 3m roztokem KC1 a intraqelulárně se měří v sarkolemě změna elektrického napětí.
Účinek zkoušené sloučeniny blokování glutamátu se hodnotí stanovením inhibice L-glutamátem indukované depolarizace vyvolané předběžným působením zkoušené kapaliny /2 x 10”5 М/ ' -4 v intervalu 5 minut, která se měří za použití L-glutamátu /10 M / pro cirkulaci.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Zkoušená sloučenina Účinek blokování glutamátu
Syntézní příklad 1 99 %
Syntézní příklad 2 94 %
Syntézní příklad 5 91 %
Syntézní příklad 7 72 %
Syntézní příklad 8 80 %
Syntézní příklad 9 96 %
Syntézní příklad 12 83 %
Syntézní příklad 13 91 %
Syntézní příklad 14 94 %
Syntézní příklad 15 94 %
Syntézní příklad 17 96 %
Syntézní příklad 19 94 %
Syntézní příklad 20 100 %
CS 270 556 B2
PftEDMÉT VYNALEZU
1. Způsob přípravy alkylendiaminového derivátu obecného vzorce I
A - CH2 - N - /CH2/p -
/I/ kde
A je skupina vzorce II
B^~/CH2/a-CH/R2/-/CH2/n<
/II/ kde R1 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenoxyskupina nebo fenyl a m a n je číslo 0 až 2, s podmínkou, že m + n není vyšší než 3 а В je vodík anebo
A je skupina vzorce III
R3 -/CH2/k kde R3 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylová skupina а к je Číslo 0 až 3, a až 11 atomů uhlíku, p je číslo 2 až 6 a q je číslo 4 až 7 vyznačený tím, že se nechá reagovat /III/
В je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující karboxylová kyselina obecného vzorce IV
A - COOH /IV/ kde mají výše uvedený význam, s aminovým derivátem obecnéh vzorce V /V/ kde

Claims (5)

  1. kde
    A, B, mají výše uvedený význam, a získaná sloučenina , A - CO -Jí - /с^/^ . 1Г~Дн2/а
    В ' p a q mají výše uvedený význam se redukuje.
    obecného vzorce VI /VI/
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV a sloučeniny vzorce V provádí v přítomnosti thionylchloridu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV a sloučeniny vzorce V provádí v chloroformu.
  4. 4. způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV a sloučeniny vzorce V provádí při teplotě v rozmezí teploty místnosti a 160 °C.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu alkylendiaminového derivátu obecného vzorce I ch2 ? -/CH2/p- N /CH^ /I/
    CS 270 556 B2 kde
    A je skupina vzorce II r1-/CH24-CH/r2/-/CH24- ___ _ _ _ /И/ __ kde R1 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,
    R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku, alkoxyskupina < obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenoxyskupina nebo fenyl a m a n je číslo 0 až 2, s podmínkou, že m + n není vyšší než 3, а В je vodík nebo
    A je skupina vzorce III
    R3,-/CH2/k - __ ............. /III/ kde R3 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, а к je číslo 0 až 3, а В je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 3 až 11 atomů uhlíku, p je číslo 2 až 6, a c je čilo 4 až 6,·
CS87615A 1986-02-01 1987-01-30 Method of alkylendiamine derivative preparation CS270556B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS888168A CS270599B2 (cs) 1986-02-01 1988-12-09 Způsob přípravy alkylendiaminováho derivátu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2049786 1986-02-01
JP2049886 1986-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS61587A2 CS61587A2 (en) 1989-11-14
CS270556B2 true CS270556B2 (en) 1990-07-12

Family

ID=26357459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87615A CS270556B2 (en) 1986-02-01 1987-01-30 Method of alkylendiamine derivative preparation

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0235942B1 (cs)
KR (1) KR940010177B1 (cs)
CN (1) CN1018829B (cs)
AR (1) AR242199A1 (cs)
AU (1) AU608211B2 (cs)
BR (1) BR8700457A (cs)
CA (1) CA1318913C (cs)
CS (1) CS270556B2 (cs)
DE (1) DE3789395T2 (cs)
DK (1) DK50287A (cs)
ES (1) ES2053527T3 (cs)
HU (1) HU199817B (cs)
IN (2) IN164200B (cs)
NZ (1) NZ219124A (cs)
RO (1) RO105572B1 (cs)
SU (2) SU1590043A3 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217979A (en) * 1989-09-22 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted alkyl piperidines
CA2025490C (en) * 1989-09-22 2003-09-16 James R. Mccarthy Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
WO1992022279A2 (en) * 1991-06-06 1992-12-23 G.D. Searle & Co. N-[arylethyl]-n-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for cns disorders
US5350758A (en) * 1992-07-08 1994-09-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
TW575562B (en) * 1998-02-19 2004-02-11 Agrevo Uk Ltd Fungicides
CN105591523B (zh) * 2016-01-08 2018-12-18 中国科学院电工研究所 永磁电磁复合盘式涡流制动装置
EP3728181B1 (en) * 2017-12-20 2024-05-08 Specialty Operations France New cationic quaternary ammonium compounds and compositions comprising same and processes for their manufacture

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6183147A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤

Also Published As

Publication number Publication date
AR242199A1 (es) 1993-03-31
ES2053527T3 (es) 1994-08-01
AU6819087A (en) 1987-08-06
KR940010177B1 (ko) 1994-10-22
SU1590043A3 (ru) 1990-08-30
DK50287D0 (da) 1987-01-30
SU1563594A3 (ru) 1990-05-07
DE3789395D1 (de) 1994-04-28
KR870007881A (ko) 1987-09-22
EP0235942B1 (en) 1994-03-23
NZ219124A (en) 1990-04-26
RO105572B1 (ro) 1992-09-25
BR8700457A (pt) 1987-12-08
HU199817B (en) 1990-03-28
AU608211B2 (en) 1991-03-28
DK50287A (da) 1987-08-02
EP0235942A1 (en) 1987-09-09
CA1318913C (en) 1993-06-08
CN87101762A (zh) 1987-10-07
CS61587A2 (en) 1989-11-14
HUT44527A (en) 1988-03-28
CN1018829B (zh) 1992-10-28
IN170699B (cs) 1992-05-02
IN164200B (cs) 1989-01-28
DE3789395T2 (de) 1994-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4742057A (en) Antiallergic thiazole compounds
EP0308021A2 (en) Subsituted thieno (2,3-B)pyrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
WO1998009630A1 (en) Compounds and methods
CS270556B2 (en) Method of alkylendiamine derivative preparation
KR880000808B1 (ko) N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린카복사미드 유도체의 제조방법
CA1237129A (en) Aminoguanidine derivatives and a process for the preparation thereof
AU2003257300A1 (en) Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
EP0221511B1 (en) 2-aminosulfonyl-6-nitrobenzoic esters or amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69329385T2 (de) Thiazolin-derivate
PT88543B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina
US4510307A (en) 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
US5574037A (en) Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
US5053409A (en) Aminobenzenesulfonic acid derivatives
US4731369A (en) Amides and esters of 2-(N-(hydroxypiperidinoalkyl) and (hydroxypyrrolidinoalkyl)-aminosulfonyl)-6-nitrobenzoic acids useful as adjuncts to radiation therapy
US4880821A (en) α-nitroalkylnitrobenzenesulfonamides
US5310902A (en) Alkylenediamine derivatives
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
CA2032743A1 (en) Diazine derivatives
US2928834A (en) 2-n-methylpiperazine-1-phenylethyl benzoates
KR100307845B1 (ko) 신규한n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드신규한도파민수용체서브타입특이적리간드
US4654369A (en) Esters of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitro-benzoic acid and pharmaceutical compositions
FI89918C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat