HU199817B - Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU199817B
HU199817B HU87356A HU35687A HU199817B HU 199817 B HU199817 B HU 199817B HU 87356 A HU87356 A HU 87356A HU 35687 A HU35687 A HU 35687A HU 199817 B HU199817 B HU 199817B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
alkyl
propyl
piperidine
Prior art date
Application number
HU87356A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44527A (en
Inventor
Masaki Mitsuo
Shinozaki Haruhiko
Kamishiro Toshiro
Moritoh Naoya
Mashimoto Koichi
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of HUT44527A publication Critical patent/HUT44527A/hu
Publication of HU199817B publication Critical patent/HU199817B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új alkilén-diamin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítménytek előállítására.
Az alkilén-diamin-származékok előnyösen glutamát-blokkolóként alkalmazhatók.
Általában ismeretes, hogy a glutamát Crustaceaféléknél izgalomközvetítő. Továbbá a glutamát emlősök központi idegrendszerében is potenciális izgalomközvetítő.
Ismeretes, hogy a glutaminsav γ-metilésztere glutamát-blokkoló, amely a glutamát fenti funkcióit hatásosan gátolja, azonban a glutaminsav γ-metilészterének glutamát-blokkoló hatását csak akkor figyelhetjük meg, hogyha olyan magas koncentrációkban alkalmazzuk, mint 10-10'3 mól. A γ-metilészter tehát a gyakorlatban nem alkalmazható glutamát-blokkolóként.
Ismeretes továbbá, hogy a Diltiazem és a Caroberine szintén gátolja a glutamát működését [lásd Chemistory of Living Body, 30(2), 82-91 (1979)]. Ezen vegyületek gátló hatása azonban gyenge a más transzmissziós rendszerekben használt blokkolókhoz, például antikolinergiás szerekhez viszonyítva, acetilkolinnal szemben és antihisztaminnal szemben. Például 2 χ 104 mól koncentrációnál a Diltazem és Carberine csak annyira hatásos, hogy 1 χ 10-4 mól glutaminsavval előidézett depolarizációt kb. 30 %-kal gátolja az édesvízi rák elülső lábának nyitóizmában. Ezen vegyületek hatása továbbá nem szelektív.
Kémiailag hasonló, de hatástanilag nem releváns vegyületek leírása található a Chem. Abst. 80, 3360e irodalmi helyen, ahol N-szubsztituált l-metil-6,7dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinok és ciklusos analógjai szerepelnek (Arm. Khim. Zh. 1973, 26 (8), 667—74, és a Chem. Abst. 78, 58359a irodalmi helyen, ahol A.. MNDZHOYAN és társai referálnak N’-alkil-,dialkil- és heterociklusos amino-etil-N-etil-homoveratril-aminokról (Arm. Khim. Zh. 1972, 25 (9), 794-9) és néhány görcsoldó hatású új naftalin-származékot írnak le a Bulletin de la Societe Chimique de Francé, 6. szám, 1966, 1838-1846 oldalon E. Szarvasi és társai.
A találmány szerint hatásos glutamátblokkoló új alilén-diamin-szárazékokat állítunk el. Az új (I) általános képletú alkilén-diamin-származékoknál:
A jelentése (Π) általános képletú csoport, ahol
R1 jelentése 3-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, fenil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó fenil-alkilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenioxi-csoport és m és n 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m+n összege a 3-at nem haladja meg,
B jelentése hidrogénatom; vagy
A jelentése 3-7 szénatomos alkil-csoport,
B jelentése 3-11 szénatomos alkil-csoport, fenil(1-6 szénatomos) alkilcsoport vagy fenil-oxi-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport p jelentése 2-6, q jelentése 4-6.
Az (I) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletú karbonsavat, ahol
A jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékát a (VI) általános képletú aminnal, ahol B jelentése a fenti és p és q jelentése a fenti, reagáltatunk és (VII) általános képletú vegyületet kapunk, ahol
A, B, p, q jelentése a fenti, és a (VH) általános képletú vegyületet redukáljuk, vagy egy (VIII) általános képletú amint, ahol
A és B jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékát (IX) általános képletú halogénezett vegyülettel, ahol p és q jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy egy (Hl) általános képletú vegyületet katalitikusán hidrogénezünk.
A találmány szerinti alkilén-diamin-származékok külölönösen hasznos glutamát-blokkolók. A találmány szerint előállított alkilén-diamin-származékok glutamát-blokkoló hatása igen jó, mégpedig 10-100-szor jobb, az ismert glutaminsav-y-metilészter glutamlátblokkolók, például a Diltiazem és Caroberine hatásánál.
Ismeretes, hogyha az emlős agyába glutaminsavat fecskendezünk, görcsöt idézünk elő. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított alkilén-diaminszármazékok kiemelkedő glutamát-blokkoló hatása igen értékes mint gyógyszer a kiegyensúlyozatlan idegrendszer által előidézett neuriátria és az izompulzus abnormális súlyosbodásának kezelésénél.
Az alkilén-diamin-származékok továbbá mezőgazdaságilag is értékesek, különösen inszekticidként, mivel a rovarok idegizomgócaiban hatásosan blokkolják az átvitelt, és így a glutaminsav ingerület-továbbítóként működik az idegizomgócokban és ezáltal csökken a rovarok működése.
Bebizonyosodott továbbá, hogy a találmány szerinti alkilén- diami n-származékok akut és szubakut toxicitása egyaránt alacsony.
A találmány szerinti reakciót, azaz a (V) és (VI) általános képletú vegyületek reakcióját oldószerben vagy anélkül is végrehajthatjuk. A (VIII) és (IX) általános képletú vegyület reakciója is végbemegy oldószerrel vagy anélkül, továbbá alkáliszer jelenlétében is végrehajtható.
Az (V) és (VI) vagy (VIII) és (IX) általános képletú vegyületek reakcióját előnyösen szobahőmérséklettől 160 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerint előállított alkilén-diamin-származéknál
R1 előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 3-8 szénatomos alkilcsoport, például propil-, izopropil-, butil-, izo-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, 2-etil-hexil- vagy fenil-csoport,
R2 előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkilcsoport, például butil-, izobutil-, pentil-, izo-pentil-,hexil-csoport,
R2 különösen előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoportot is jelenthet, például butoxi-, izobutoxi-, ptentil-oxi-, izopentil-oxi-, hexil-oxi-csoportot.
A találmány szerint előállított alkilén-diamin-származékban „m”, „n”, és előnyösen 0 vagy 1, „p” előnyösen 2 vagy 3 és „q” előnyösen 5 vagy 6.
A találmány szerinti alkilén-diamin-származékok előnyösen olyan vegyületek, amelyekben egy hete-21
HU 199817 Β rociklusos csoport, például piperidinil-, pinrolidinilvagy perhidro-azepinil-csoport, az alkil-atnin szénatomjához a heterogyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódik. Ezért az alkilén-diamin egy adott esetben kiválasztott szerves vagy szervetlen savval sót képezhet. Ilyen szerves savak lehetnek például az oxálsav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav. A szervetlen savak lehetnek például sósav, kénsav, salétromsav, hidrogén-bromid és foszforsav.
Az alkilén-diamin-származékokat bármelyik savval képzett só formájában alkalmazhatjuk inszekticidként, de gyógyászatilag elfogadható só formájában kell, hogy legyen gyógyászati felhasználás céljából. Ilyen savak például a sósav, fumársav, maleinsav és metánszulfonsav. Néhány találmány szerint előállított alkilén-diamin-származékot az alábbiakban sorolunk fel:
l-[3-/4-metil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-piperidin, l-[3-/4-metil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-pirrolidin,
-[3-/4-metil- l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-perhidroazepin, l-(3-/4-metil-1 -(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-perhidroazocin, l-[2-/4-metil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-etil]-piperidin,
- [4-/4-metil-1 -(3-metil-butil)-pentil-amino/-butil]-piperidin, l-[5-/4-metil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-pentilj-piperidin, l-[3-(l-pentil-hexil-amino)-propil]-piperidin,
1-(3-/4,4-dimetil-l-(3,3-dimetil-butil)-pentil-amino/-propil]-piperidin, l-[3-/2,3-dimetil-l-(3-metil-butil)-pentil-aminom-propilj-piperidin,
1-(3-/1-(1 -etil-propil)-4-metil-pentil-amino/-propilj-piperidin, l-[3-/4-metil-l-(2-fenil-etil)-pentil-amino/-propilj-piperidin, l-[3-/4-metil-l-(3-fenil-propil)-pentil-amino/-propilj-piperidin, l-[3-/5-metil-2-(2-fenil-etil)-hexil-amino/-propil]-piperidin, l-[3-(2-benzil-5-metil-hexil-amino)-propil]-piperidin, l-[3-(3-benzil-6-metil-heptil-amino)-propil]-piperidin, l-[3-(6-metil-3-fenil-heptil-amino)-propil]-piperidin,
1-(3-/1 -(3-metil-butil)-hexil-amino/-propil]-piperidin,
1-(3-/4,4-dimetiI-1 -(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-piperidin,
1-(3-(1 -benzil-4-metil-pentil-amino)-propil]-piperidin, l-[3-(4-metil-l-fenil-pentil-amino)-propil]-piperidin, l-[3-(5-metil-l-fenil-hexil-amino)-propil]-piperidin, l-[3-(3-izopropoxi-l-fenil-propil-amino)-propilj-piperidin, l-[3-/2-(3-metil-butil-oxi)-2-fenil-etil-amino]-propiV-piperidin, l-[3-/2-fenoxi-2-fenil-etil-amino/-propil]-piperidin,
3-fenil-2-(3-piperidino-propil-amino)-propil-3-metil-butanoát, l-[3-(l-benzil-4-metil-pentil-amino)-propil]-pirrolidin, 1 -[3-(5-metil-2-fenil-hexil-amino)-propil]-pirrolidin,
1-(3-(1 -benzil-4-metil-pentil-amino)-propil]-perhidroazepin, l-[2-(l-benzil-4-metil-pentil-amino)-etil]-pirrolidin,
1-(2-(1 -benzil-4-metil-pentil-amino)-etil]-piperidin,
-[2-/4-metil-1 -(3-metil-butil)-pentil-amimo/-etil]-piperidin, l-(3-/bisz(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin,
- [3-/N-(3-metil-butil)-N-(4-metil-pentil)-amino/-propilj-piperidin, l-[3-/N-(3-metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-propil]-piperidin, l-[3-/N-hexil-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin, l-[3-/N-heptil-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin, l-[3-/N-(3-metil-butil)-N-oktil-amino/-propil]-piperidin, l-[3-/N-(3-metil-butil)-N-nonil-amino/-propilj-piperidin,
-(3-/N-(3,3-dimetil-butil)-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin, l-[4-/N-(3-metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-butilj-piperidin, l-[2-/N-(3-metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-etilj-piperidin, l-[3-/N-(3-metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-propilj-pirrolidin, l-[3-/N-(3-metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-propilj-perhidroazepin, l-[3-/N,N-bisz(3,3-dimetil-butil)-amino/-propil]-piperidin, l-[3-/N-(2-benzil-4-metil-pentil)-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin.
A találmány szerint előállított alkilén-diamin-származékokat különböző szokásos gyógyszerkészítmények formájában például por, granulátum, tabletta, injekció és kúp formájában használhatjuk fel. A találmány szerint előállított alkilén-diamin-száimazékokat, 0,1-50 mg/nap dózisban használjuk az ideggyógyászatban injekciós készítményben és 1-500 mg/nap adagban orálisan adagolható formában. A beteg korától, állapotától és egyéb tényezőktől függően azonban a dózis változhat.
A találmány szerinti alkilén-diamin-származékokat káros rovarok ellen inszekticidként is alkalmazhatjuk egyszerű vizes oldat vagy általában a mezőgazdaságban használt hordozókkal kombinált formában. Ezeket a készítményeket hígítás nélkül, vagy vízzel hígítva alkalmazhatjuk. Hordozóként használhatunk hígítókat, például oldószert, kötőanyagot, hordozót, felületaktív anyagokat, például emulgeálószert és diszpergálószert, stabilizálószereket és kötőanyagokat. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
Előállítási példák
1. példa l-[3-(5-Metil-2-fenil-hexil-amino)-propil]-piperidin i) 2,47 g 5-metil-2-fenil-hexánsav és 1,43 g tio3
HU 199817 Β nil-klorid elegyét szobahőmérsékleten 27 óra hosszat keverjük, majd ezt követően a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson 40 ’C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml benzolban. A benzolos oldathoz cseppenként jeges hűtés közben és intenzív keverés közben 15 perc alatt 50 ml In vizes nátrium-hidroxid és 1,42 g l-(3-amino-propil)piperidin 50 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet még 30 percig jeges hűtés közben és 40 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítására bepároljuk. 3,0 g 5-metil-2-fenil-N- (3-piperidino-propil)-hexánamidot kapunk viszkózus olaj formájában.
Termelés: 90,9 %.
ii) 3,0 g fent kapott termék 80 ml éterrel készített oldatához 0,69 g alumínium-lítium-hidridet adunk és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk jeges hűtés közben telített vizes nátrium-szulfát oldatot, hogy így az alumínium-lítium-hidrid feleslegét elbontsuk. Az oldhatatlan anyagokat dekantálással távolítjuk el. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert bepárlással eltávolítjuk. Olajos terméket kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk, 2,6 g kívánt terméket kapunk.
A fent kapott szabad bázis etanolos oldatát kétekvivalens mennyiségű fumársavban oldjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítva a kívánt vegyület difumársav sóját kapjuk. Op.: 189-192 ’C (bomlik).
2. példa
- [3 ·(! -Pentil-hexil-amino)-propil ] -piperidin
i) 5,11 g 6-undekanon 20 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 3,47 g hidroxilamin-hidrokloridot 6 ml vízben oldva és 4,77 g káliumhidroxidot 6 ml vízben oldva. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 2n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítására bepároljuk. 5,57 g (az elméleti mennyiségnek megfelelő) 6-undekanon-oximot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
ii) 1,85 g fent kapott terméket feloldunk 140 ml etanolban és az oldathoz hozzáadunk 140 ml 2n vizes nátrium-hidroxidot, majd 10,7 g Raney-nikkelt egyszerre. A kapott elegyet 1 óra hosszat keverjük, leszűijük és egymás után vízzel, majd etanollal mossuk. A szűrletet és a mosóanyagokat egyesítjük és vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. Halványsárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 1,0 g 6-undekánamint kapunk színtelen olaj formájában 58,5 %-os termeléssel.
iii) 0,85 g fenti termék és 0,80 g l-(3-klór-propil)piperidin elegyét nitrogén atmoszférában melegítjük
110-120 ’C-on 3 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,41 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet keverjük, majd etilacetát hozzáadása után állni hagyjuk. Az így kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és 640 mg nyers kristályos terméket kapunk szárítás után. A terméket etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 540 mg dihidroklorid keletkezik fehér kristályos termék formájában 29,5 %-os termeléssel.
Op.: 233-235 ’C.
3. példa
-[3-14-Metil-l -(3-metil-butil )-pentil-anunol-propil] -piperidin
i) 5,11 g 2,8-dimetil-nonán-5-on (forráspont 19 Hgmm nyomáson 103-105 ’C, előállítása 2,8-dimetil-nonán-5-ol fehérítőporral történő oxidálásával és a 2,8-dimetil-nonán-5-olt hangyasav-etilészterből és izoamil-magnézium-bromidból állítottuk elő) 20 ml etanollal készített oldatához egymás után 3,47 g hidroxilamin-hidroklorid 6 ml vízzel készített oldatát és 4,77 g kálium-hidroxid 6 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 2n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. 5,21 g 2,8-dimetil-nonán-5-on-oximot kapunk halvány olaj formájában 93,7 %-os termeléssel.
ii) 2,78 g fent kapott termék 60 ml etanollal készített oldatához 60 ml 2n vizes nátrium-hidroxidot adunk, majd egyszerre hozzáadunk még 4,32 g Raney-ötvözetet. A kapott elegyet 3 óra hosszat keverjük, leszűrjük és először etanollal majd vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egybeöntjük, vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert bepárlással távolítjuk el. 2,8-dimetil-nonán-5-amint tartalmazó nyersterméket kapunk, amelyet oxalát formájában izolálunk. Az oxalátot vizes nátrium-hidroxiddal kezelve a szabad bázist kapjuk.
iii) 1,55 g fent kapott tennék l-(3-klór-propil)-piperidin elegyét 120 ’C-on melegítjük 3,5 óra hosszat nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtjük és feloldjuk 10 ml etanolban. Az oldathoz 0,75 ml koncentrált sósavat és etilacetátot adunk és a kapott össztérfogat 100 ml. A kivált krisályokat szűréssel elkülönítjük, a kristályokat vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük és kloroformmal extrahálva olajat kapunk. Az olajat szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk. A fent kapott szabad bázist tartalmazó etanolos oldathoz kis feleslegben 6n etanolos sósav oldatot adunk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. A kívánt tennék dihidrokloridját kapjuk fehér kristályos por formájában.
Op.: 249-250 ’C (bomlik).
4-25. példák
A fenti szintézis szerint a következő vegyületeket állítottuk elő:
HU 199817 Β
4. példa l-[3-(l-Benzil-4-metil-pentil-amino)-propil]-piperidin-dihidroklorid
Op.: 228-231 ’C bomlik).
5. példa
- [3-(4-Metil-1 -fenil-pentil-amino)-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 211-215 ’C (bomlik).
6. példa l-[3-(3-Izopropoxi-l-fenil-propil-amino)-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 199-201 C (bomlik).
7. példa l-[3-/2-(3-Metil-butil-oxi)-2-fenil-etil-amino/-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 198-199 ’C.
8. példa l-[3-(2-Fenoxi-2-fenil-etil-amino)-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 243-244 ’C (bomlik).
A benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportot tartalmazó megfelelő kiindulási anyagot katalitikusán.
9. példa
3-Fenil-[2-(3-piperidino-propil-amino)-propil]-3-metil-butanoát-dihidroklorid
Olvadáspont: 189-190 ’C (bomlik).
10. példa l - [3-/4-Metil-1 -(2-fenil-etil)-pentil-amino/-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 220-223 ’C (bomlik).
11. példa l-[3-(3-Benzil-6-metil-heptil-amino)-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 229-233 ’C (bomlik).
72. példa l-[3-(2-Benzil-5-metil-hexil-amino)-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 228-230 ’C (bomlik).
73. példa
- [3-/4-Metil-1 -(3-fenil-propil)-pentil-amino/-propilj-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 181-181,5 ’C (bomlik).
14. példa
1-(3-/2,3-Dimetil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 179-181 ’C (bomlik).
75. példa l-[3-/l-(l-Etil-propil)-4-metil-pentil-amino/propilj-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 210-212 ’C (bomlik).
76. példa l-[3-(6-Metil-3-fenil-heptil-amino)-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 173-176 ’C (bomlik).
77. példa
-[3-/4,4-Dimetil-1 -(3,3-dimetil-butil)-pentil-amino/-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 282-284 ’C (bomlik).
18. példa l-[3-/l-(3-Metil-butil)-hexil-amino/-propil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 233-236 ’C (bomlik).
79. példa
1-(3-/4,4-Dimetil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 256-263 ’C (bomlik).
20. példa
- [3-/4-Metil-1 -(3-metil-butil)-pentil-amino/-propil]-pirrolidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 248-250 ’C (bomlik).
27. példa l-[3-/4-Metil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-propilj-perhidroazepin-dihidroklorid
Olvadáspont: 220-226 ’C (bomlik).
22. példa l-[3-/4-Metil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-propil]-perhidroazocin.
23. példa l-[3-/4-Metil-l-(3-metil-butil)-pentil-amino/-etil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 261-263 ’C (bomlik).
24. példa l-[4-/4-Metil-2-(3-metil-butil)-pentil-amino/-butil]-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 263-266 ’C (bomlik).
25. példa
- [5-/4-Metil-1 -(3-metil-butil)-pentil-amino/-pentilj-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 225-227 ’C (bomlik).
26. példa l-[3-/Bisz(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin
i) 23,2 ml izoamil-amin és 16,17 g l-(3-klór-propil)-piperidin elegyét 120 ’C-ra melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet feloldjuk 100 ml etanolban, az etanolos oldathoz 15 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 14,70 l-/3-(3-Metil-butil-amino)-propil/piperidin- dihidrokloridot kapunk fehér kristályos termék formájában. Az anyalúgot szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml etanolból átkristályositjuk, így további 3,61 g fehér, kristályos terméket kapunk 64 %-os termeléssel.
Op.: 263-265 ’C (bomlás közben).
ii) 1,43 g fenti termék, 20 ml kloroform és 24 ml vizes nátrium-hidroxid elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Amikor a reakcióelegy átlátszóvá válik, az
HU 199817 Β et jéggel hűtjük. A hűtött elegyhez cseppenként hozz adunk 1,21 g izovaleriánsav-kloridot. Az elegyet 30 percig jeges hűtés közben és fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szerves réteget elválasztjuk és 2n vizes nátrium-hidroxiddal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk. A mosott terméket vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,46 g N-(3-metil-butil)-N-(3-piperidino-propil)-3-metil-butánamidot kapunk nyers kristályok formájában.
iii) 10 ml tetrahidrofuránban 0,76 g lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk és a szuszpenziót jéggel hűtjük. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 1,46 g fenti terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat mele'ik. majd jéggel hűtjük. A hűtött elegyhez egymás etilacetátot és vizes telített ammónium-kloridot adagolun,. ogy így a lítium-alumínium-hidrid felesrégét elbontsuk. A szerves fázist dekantálással nyerjük i telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk, 0,81 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában 57 %-os termeléssel.
0,81 g fenti terméket tartalmazó etanolos oldathoz sósav és etanol feleslegét adagoljuk és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot acetonból átkristályositjuk és 0,78 g kívánt termék dihidrokloridját kapjuk fehér kristályos termék formájában 76 %-os termeléssel.
Op.: 182-184 ’C (bomlik).
27. példa l-[3-IN-(3-Metil-butil)-N-(4-metil-pentil)-aminol-propil]-piperidin
i) A 26. példában leírt módon 1,09 g 4-metil-N(3-metil-butil)-N-(3-piperidino- propil)-pentánamidot állítunk elő 1,0 g l-/3-(3-metil-butil-amino)-propil/piperidin dihidrokloridból és 0,95 g 4-metil-pentanoilkloridból.
ii) 10 ml vízmentes éterben 0,53 g lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk. A szuszpenziót hozzácsepegtetjük 1,09 g fenti termék 15 ml éterrel készített oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd jéggel hűtjük. A hűtött elegyhez etil-acetátot adunk a lítium-alumínium-hidrid feleslegének elbontására. Az elegyhez ezután telített vizes nátrium-szulfátot adunk és a szerves fázist dekantálással különítjük el. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítására. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. 600 mg kívánt anyagot kapunk színtelen olaj formájában.
Termelés: 64 %.
A szabad bázis etanolos oldatához két-ekvivalens mennyiségű (0,52 g) fumársavat adunk. Az elegyet feloldjuk melegítés után és az elegyhez etil- acetátot adagolunk, majd éjjel állni hagyjuk. A kívánt kristályokat leszűrjük, etil-acetáttal és hexánnal mossuk. Szárítás után 0,95 g cím szerinti terméket kapunk difumarát formájában fehér kristályos tennék alakjában.
Termelés : 51 %.
Op.: 138-140 ’C.
A fenti példák szerint a következő vegyületeket állítottuk elő:
28. példa l-[3-/3-Metil-N-(2-fenoxi-etil)-butil-amino/-propilj-piperidin-dihidroklorid
Olvadáspont: 117-119 ’C (bomlik).
29. példa
- [3-/3-Metil-N-(2-fenil-etil)-butil-amino/-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 144-146 ’C (bomlik).
30. példa l-[3-/3-Metil-N-(3-fenil-propil)-butil-amino/-propilj-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 117-119 ’C (bomlik).
31. példa l-[3-/3-Metil-N-(4-fenil-butil)-butil-amino/-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 112-114 ’C (bomlik).
32. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát
139-141 ’C (bomlik).
33. példa l-[3-/N-Hexil-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 138-139 ’C.
34. példa l-[3-/N-Heptil-N-(3-metil-butil)-amÍno/-propil]-piperidin-di fumarát
Olvadáspont: 132-134 ’C (bomlik).
35. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-oktil-amino/-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 127-131 ’C (bomlik).
36. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-nonil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 136-138 ’C (bomlik).
37. példa l-[3-/N-(3,3-DImetil-butil)-N-(3-metil-butil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 152-154 ’C (bomlik).
38. példa l-[4-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-butilj-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 130 ’C.
39. példa l-[2-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-etilj-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 140-141 ’C (bomlik).
HU 199817 Β
40. példa l-[2-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-propil]-pirrolidin-difumarát
Olvadáspont: 134-135 ‘C.
41. példa l-[3-/N-(3-Metil-butil)-N-(5-metil-hexil)-amino/-propil]-perhidroazepin-difumarát
Olvadáspont: 128,5-131,5 ’C.
42. példa l-[3-/N,N-bisz(3,3dimetil-butil)-amino/-propil]-piperidin-difumarát
Olvadáspont: 159-163 ’C (bomlik).
Referencia példa
Glutamát-blokkoló hatás édesvízi hal idegizomgócaiban
A glutmát-blokkoló hatást Ishida és munkatársai (J. Physiolo. 298-301-319 /1980/)és Shinozaki és munkatársai (Comp. Biochem. Physial., 70c, 49-58 /1981/) ismerteti. Részletesen egy édesvízi rák elülső lába nyitóizmát vizsgáltuk. Egy edényben rögzítettük az idegizom mintát és egy fiziológiai sóoldatot (összetétel: NaCl /195 mmól/, CaCh /18 mmól/, KC1 /5,4 mmól/, trisz-maleinsav puffer /pH = 7,5, 10 mmól/ és glukóz /11 mmól/) cirkuláltattunk az edénybe állandó sebességgel. A szívizomrost középtájára 3 m KC1 oldattal töltött üveg mikroelektródát helyeztünk és az elektromos feszültség változását intracellulárisan mértük az izomrostburkon. A teszt-vegyület glutamát-blokkoló hatását úgy értékeltük ki, hogy meghatároztuk a teszt-folyadékkal történő előkezelés által kiváltott depolarizálódás gátlást mértékét, amelyet a teszt-oldat (2 χ 105 mól) előkezelésével értünk el (5 perccel előbb) olymódon, hogy L-glutamát cirkuláltatással (104 mól) depolarizálódást idéztünk elő.
1. táblázat
Teszt-vegyület Előállítási példa Glutamát-blokkoló hatás
1. 99%
2. 80%
3. 99%
4. 99%
5. 94%
6. 94%
7. 96%
8. 94%
9. 90%
18. 97%
19. 88%
20. 96%
21. 100%
22. 100%
24. 100%
25. 100%
26. 91%
28. 72%
29. 80%
30. 96%
Teszt-vegyület Előállítási példa Glutamát-blokkoló hatás
33. 83%
34. 91%
35. 94%
36. 94%
38. 96%
40. 94%
41. 100%
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű alkilén-diamin-származékok,ahol
    A jelentése (Π) általános képletű csoport, amelyben R* egyenes vagy elágazó szénláncú 3—8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, (l-4-szénatomos)alkoxi-(K szénatomos)alkilcsoport vagy fenil-oxi-csoport, m és n jelentése 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m+n a 3-at nem haladhatja meg, és
    B jelentése hidrogénatom; vagy
    A jelentése 3-7 szénatomos alkil-csoport,
    B 3-11 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-6 szénatomos)alkilcsoportot vagy fenil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)- csoportot jelent, p jelentése 2-6 és q jelentése 4—6, és gyógyászatilag elfogadható sav addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése a nitrogénatomhoz metiléncsoporttal kapcsolódó és alkanoil-oxi-csoportot nem tartalmazó csoport, egy (V) általános képletű karbonsavat, ahol
    A jelentése a tárgyi körben megadott, vagy reakcióképes származékát egy (VI) általános képletű aminszármazékkal, ahol p és q jelentése a tárgyi körben megadott, (VH) általános képletű vegyületté, ahol A, Β, p és q jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk és a (VII) általános képletű vegyületet redukáljuk; vagy
    b) egy (Vm) általános képletű amint, ahol A és B jelentése a tárgyi körben megadott, vagy reakcióképes származékát egy (IX) általános képletű halogénezett vegyűlettel reagáltatunk, ahol p és q jelentése a tárgyi körben megadott; vagy
    c) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - ahol P hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport, és A, p, q jelentése a fenti — katalitikusán redukálunk és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületet oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VHI) és (IX) általános képletű vegyületet oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk.
    HU 199817 Β
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, bázikuszer jelenlétében reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy az (V) és (VI) általános képletű és a (VIH) és (IX) általános képletű vegyületet szobahőmérséklet és 160 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, R helyén 10 egyenes vagy elágazó láncú 3-8 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására , azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, R2 helyén egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 . igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol
    A, Β, p és q jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszeikészítménnyé alakítjuk
HU87356A 1986-02-01 1987-02-02 Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them HU199817B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2049786 1986-02-01
JP2049886 1986-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44527A HUT44527A (en) 1988-03-28
HU199817B true HU199817B (en) 1990-03-28

Family

ID=26357459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87356A HU199817B (en) 1986-02-01 1987-02-02 Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0235942B1 (hu)
KR (1) KR940010177B1 (hu)
CN (1) CN1018829B (hu)
AR (1) AR242199A1 (hu)
AU (1) AU608211B2 (hu)
BR (1) BR8700457A (hu)
CA (1) CA1318913C (hu)
CS (1) CS270556B2 (hu)
DE (1) DE3789395T2 (hu)
DK (1) DK50287A (hu)
ES (1) ES2053527T3 (hu)
HU (1) HU199817B (hu)
IN (2) IN164200B (hu)
NZ (1) NZ219124A (hu)
RO (1) RO105572B1 (hu)
SU (2) SU1590043A3 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2025490C (en) * 1989-09-22 2003-09-16 James R. Mccarthy Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5217979A (en) * 1989-09-22 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted alkyl piperidines
AU2159692A (en) * 1991-06-06 1993-01-12 G.D. Searle & Co. N-(arylethyl)-n-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for cns disorders
US5350758A (en) * 1992-07-08 1994-09-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
CN105591523B (zh) * 2016-01-08 2018-12-18 中国科学院电工研究所 永磁电磁复合盘式涡流制动装置
EP3728181B1 (en) * 2017-12-20 2024-05-08 Specialty Operations France New cationic quaternary ammonium compounds and compositions comprising same and processes for their manufacture

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6183147A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤

Also Published As

Publication number Publication date
ES2053527T3 (es) 1994-08-01
CA1318913C (en) 1993-06-08
SU1590043A3 (ru) 1990-08-30
AR242199A1 (es) 1993-03-31
CN87101762A (zh) 1987-10-07
CN1018829B (zh) 1992-10-28
IN170699B (hu) 1992-05-02
BR8700457A (pt) 1987-12-08
DE3789395T2 (de) 1994-08-04
CS61587A2 (en) 1989-11-14
AU6819087A (en) 1987-08-06
KR870007881A (ko) 1987-09-22
HUT44527A (en) 1988-03-28
RO105572B1 (ro) 1992-09-25
KR940010177B1 (ko) 1994-10-22
SU1563594A3 (ru) 1990-05-07
EP0235942B1 (en) 1994-03-23
DK50287A (da) 1987-08-02
IN164200B (hu) 1989-01-28
AU608211B2 (en) 1991-03-28
CS270556B2 (en) 1990-07-12
NZ219124A (en) 1990-04-26
DE3789395D1 (de) 1994-04-28
EP0235942A1 (en) 1987-09-09
DK50287D0 (da) 1987-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69205327T2 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente.
DE69111619T2 (de) 1,4-benzothiazedinderivat.
US5304558A (en) Diphenylmethyl piperazine derivatives
DE69738601T2 (de) Stabile, nicht-hygroskopische, kristalline form von n-än-n(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-n-ethylglycyl verbindungen
EP0000220B1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
HU199817B (en) Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them
US4731383A (en) Aminoguanidine compounds, their compositions and pharmaceutical uses
US3265691A (en) 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles
EP0254955B1 (de) Substituierte Pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5574037A (en) Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system
US5310902A (en) Alkylenediamine derivatives
EP0026989B1 (en) Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US4173636A (en) Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
US3624086A (en) Adamantanecarboxamidoalkanoic acid amides
US2759941A (en) Inverse amides and method of making
SU791241A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина
US3317526A (en) Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates
DD153691A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivaten
DE4424975A1 (de) 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
JPS62277372A (ja) 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
CN1984910A (zh) 适用于神经变性疾病治疗的哌啶、哌嗪或者吗啉或它们的7元类似物的二聚化合物
SU522597A1 (ru) Бис-(диалкиламиноалкиламиды) @ -труксилловой кислоты, про вл ющие курареподобную активность

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee