JP2014513101A - 新規のビスアミノキノリン化合物、それから調製した医薬組成物、及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本出願と同一名称の2011年4月29日出願の米国仮出願第61/480641号明細書の優先権の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に援用される。
R及びR’は、それぞれ独立してH、C1−C6の任意で置換されるアルキル基、C1−C7(好ましくはC2−C7)の任意で置換されるアシル基、C2−C7の任意で置換されるカルボキシエステル基(R又はR’が結合した窒素原子と一緒になってウレタン基を形成する)であり、
Lは、−(CH2Y)n−X−(Y’CH2)n−基又はA−(CH2−CH2−Z)n−A’基(A又A’のいずれか一方は、化学構造Iの化合物における2つのアミン基のいずれか一方に結合することができる)であり、LにおけるCH2基の少なくとも1つは、C1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Xは、存在しないか、(CH2)jO、S、又はN−R’’であり、
Yは、存在しないか、CH2、O、CH2O、又はN−R’’であり、Y’は、存在しないか、CH2、O、OCH2、又はN−R’’であり、但しX、Y、及びY’のうちの1つ以上が存在する場合には、X及びY、X及びY’、又はY及びY’のそれぞれ(存在する場合)は安定な結合を形成し、
R’’は、H、又は任意で置換されるC1−C6(好ましくはC1−C3)アルキル基であり、
jは、1、2、又は3(好ましくは1又は2)であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、但しnが0の場合、Xは(CH2)jであり、ここでjは少なくとも1であり、少なくとも1つのCH2基がC1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Aは、存在しないか又は(CH2)jであり、A’は(CH2)jであり、ここでA又はA’における少なくとも1つのCH2基は、C1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Zは、O又はN−Rzであり、
Rzは、H、又は任意で置換されるC1−C3アルキル基である。
本発明の化合物は、例えば疾患発生の前に哺乳動物に予防的に投与して、その疾患の可能性を低減することができる。予防的な投与は、哺乳動物での疾患のその後の発生の可能性を低減若しくは減少させ、又はその後に発生する疾患(特に癌の転移を含む)の重症度を減少させるのに有効である。あるいは、本発明の化合物は、例えば既に疾患に罹患している哺乳動物に治療的に投与できる。治療的な投与の一実施形態においては、本発明の化合物の投与は疾患を除去し、及び癌の緩解をもたらし又はその転移の可能性を実質的に除去するのに有効である。本発明の化合物の投与は、癌の場合に、疾患の重症度を減少させるのに又は罹患した哺乳動物の寿命を延ばすのに有効である。
本発明の化合物は医薬組成物に容易に製剤されることができ、この医薬組成物は、生体系のオートファジー阻害、並びに/又はオートファジー阻害が有益な病態及び/若しくは状態(癌(及びその転移)、関節リウマチ、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス(全身性エリテマトーデス)、慢性じんましん、及びシェーグレン症候群を含む)の抑制、治療、又は予防に有用である。医薬組成物は、本発明の1つ以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体、添加剤、又は賦形剤と組み合わせて含み、任意で少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて含み、これは癌の場合には好ましくは本明細書に別に記載の抗癌剤である。
<二価性のアミノキノリンオートファジー阻害剤の合成方法>
本発明者は、二量体クロロキン(図1の化合物3:Lys01)を市販原料から調製することによって、多価性の方法(参考文献11、12)を新規オートファジー阻害剤の合成に応用することを検討した。本発明者は、以前の文献(参考文献14)に基づいて、図2に逆合成的に略示するように、1当量の化合物5と2当量の化合物6とから化合物3を調製することを想定した(参考文献14)。
クロロキン1の塩素部分を置換(スキーム2)する効果は、Eganらによって検討されている(参考文献20)。
アセチル化(R2=MeCO−、モノ若しくはジ)又はメチル化(R2=Me、モノ若しくはジ)によってスキーム4に示す構造41〜44を得ることによって、リード構造3におけるR2=Hの役割を検討する。同族体のアナログ45及び46(窒素原子間に1つ又は2つのプロピレン鎖を含む)は公知であるが(フランス国特許第1345573号明細書、CAN60:68181)、アナログ41〜44はそれぞれ、新規の構造である。
本発明の一態様においては、哺乳類の患者又は対象を治療するために、その患者又は対象のオートファジーを阻害する方法を提供する。本明細書に記載される本発明の化合物を用いてオートファジーを阻害することができ、それは癌(癌の転移を含む)、関節リウマチ、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん、及びシェーグレン症候群を含む病態及び/若しくは状態を抑制、治療、並びに/又は予防する方法と一致する。
R及びR’は、それぞれ独立してH、C1−C6の任意で置換されるアルキル基、C1−C7(好ましくはC2−C7)の任意で置換されるアシル基、C2−C7の任意で置換されるカルボキシエステル基(R又はR’が結合した窒素原子と一緒になってウレタン基を形成する)であり、
Lは、−(CH2Y)n−X−(Y’CH2)n−基又はA−(CH2−CH2−Z)n−A’基(A又A’のいずれか一方は、化学構造Iの化合物における2つのアミン基のいずれか一方に結合することができる)であり、LにおけるCH2基の少なくとも1つは、C1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Xは、存在しないか、(CH2)jO、S、又はN−R’’であり、
Yは、存在しないか、CH2、O、CH2O、又はN−R’’であり、Y’は、存在しないか、CH2、O、OCH2、又はN−R’’であり、但しX、Y、及びY’のうちの1つ以上が存在する場合には、X及びY、X及びY’、又はY及びY’のそれぞれ(存在する場合)は安定な結合を形成し、
R’’は、H、又は任意で置換されるC1−C6(好ましくはC1−C3)アルキル基であり、
jは、1、2、又は3(好ましくは1又は2)であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、但しnが0の場合、Xは(CH2)jであり、ここでjは少なくとも1であり、少なくとも1つのCH2基がC1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Aは、存在しないか又は(CH2)jであり、A’は(CH2)jであり、ここでA又はA’における少なくとも1つのCH2基は、C1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Zは、O又はN−Rzであり、
Rzは、H、又は任意で置換されるC1−C3アルキル基である。
丸底フラスコを4−ブロモ−7−クロロキノリン(化合物5)(734mg、3.0mmol)、Pd(OAc)2(23mg、0.1mmol)、BINAP(125mg、0.2mmol)、K3PO4(1.06g、5.0mmol)、及びトリアミン(化合物6)(117mg、1.0mmol)を入れた。セプタムを通してジオキサン(10mL)を注入した。得られた懸濁液をアルゴン下において90℃で18時間撹拌してから、冷却した。この混合物をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:90/9/1)によって精製して化合物3(387mg、88%)を黄色固体として得た。mp=199〜200℃;Rf=0.28(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/9/1);):1H−NMR(500MHz,CDCl3:δ8.53(d,J=5.5Hz,2H)、7.94(d,J=2.0Hz,2H)、7.41(d,J=9.0Hz,2H)、6.98(dd,J=9.0,2.0Hz,2H)、6.39(d,J=5.0Hz,2H)、5.44(s,2H)、3.42(q,J=5.0Hz,4H)、2.90(t,J=6.0Hz,2H)、2.46(s,9H)。13C−NMR(125MHz,CDCl3):δ152.1、149.5、149.1、135.1、128.9、125.5、120.6、117.1、99.3、55.5、42.4、40.3。FTIR(薄膜):3215、2917、1609、1579、1449。HRMS−ESI(m/z):C23H24N5Cl2[M+H]+計算値:440.1409、実測値:440.1406。
化合物3の水溶性塩を生成するために、化合物3(896mg、2.04mmol)のMeOH中の懸濁液(40mL)を、HClガスを用いて0℃で10分間バブリングした。この混合物を更に12時間室温で撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を真空下において50℃で一晩乾燥し、塩3(1.13g、100%)を黄色固体として得た。mp=270℃(分解);1H−NMR(500MHz,D2O):δ8.12(d,J=7.0Hz,2H)、7.73(d,J=9.0Hz,2H)、7.58(d,J=2.0Hz,2H)、7.26(dd,J=9.0,2.0Hz,2H)、6.62(d,J=2.0Hz,2H)、3.89(br,4H)、3.68(br,4H)、3.12(s,3H)。13C−NMR(125MHz,D2O):δ155.8、142.8、140.2、137.2、128.1、123.8、119.1、114.8、98.7、52.9、42.7、38.2。FTIR(薄膜):3376、3019、2914、1631、1612、1215cm-1。HRMS−ESI(m/z):C23H24N5Cl2[M−3HCl+H]+計算値:440.1409、実測値:440.1408。
<Lys01はHCQ又はCQよりも有効なオートファジー阻害剤である>
Lys01並びに誘導体Lys02、Lys03、Lys04、HCQ、及びCQを用いて、LN229(ヒト膠芽腫)を処理した。Lys01(10μΜ以上の濃度)を用いて4〜24時間処理した細胞では、培養細胞のほぼ完全な細胞死が観察された。LC3はユビキチン様蛋白質であって、非共役形態として存在する(LC3I)か、又はAV膜に共役して存在する(LC3II)(参考文献25)。LC3II/LC3Iの比は、細胞中のAV蓄積、従って有効なオートファジー阻害を反映する。LC3のイムノブロッティング(図3)から、Lys01は濃度10μΜにおいてHCQ又はCQよりも>10倍有効なオートファジー阻害剤であることが立証された。Lys02及びLys03は、HCQ又はCQに類似したLC3のイムノブロッティングの用量反応関係を示した。一方でLys04は、Lys01中に存在する2つのクロロキノリン環を保持し、LC3のオートファジー試験において中間的な有効性を示した。
水溶性を増大させてインビボ研究を可能にするために、Lys01の三塩酸塩であるLys05を合成した。Lys01及びLys05は、LC3II/LC3I比及びオートファジーカーゴ蛋白質p62の蓄積(参考文献26)については用量依存的な同等の増大を示し、MTT試験での等しいIC50値を示した(図5A、B)。Lys05の安全性及びオートファジーに及ぼすそのインビボでの効果を調べるために、腫瘍の大きさに合わせたc8161異種移植片を、PBS又は等モル用量のHCQ又はLys05(HCQは60mg/kg(138nmol/g)、Lys05は76mg/kg(138nmol/g))を用いて、毎日の腹腔内(i.p.)投与で48時間処理した。この高用量、短期間の処理ではいずれのマウスも死ななかったが、2日間の投薬後には、Lys05(76mg/kgのi.p.)で処理したマウスは背を丸めて不活発になる様子が観察された。48時間の処理後にマウスを安楽死させ、腫瘍を電子顕微鏡法(EM)用に処理した。形態的には、Lys05処理した腫瘍中では、損なわれていない核膜及び細胞質膜を有する細胞は大きいAVを含むことがEMによって示された(図6A)。各処理群から得た2つの代表的な腫瘍における平均AV個数/細胞の定量で、Lys05処理した腫瘍では、対照処理した腫瘍又はHCQ処理した腫瘍と比較して、平均AV個数/細胞の著しい>2倍の増大が見られた(図6B)。Lys05処理した腫瘍では、対照処理した腫瘍又はHCQ処理した腫瘍よりも著しく高いLC3II/LC3Iレベルが観察され、インビボのオートファジー阻害の更なる証拠を示した(図7A)。48時間の処理後には、切断型カスパーゼ3のレベル(アポトーシスの指標)は、HCQ又はPBSで処理した腫瘍と比較してLys05処理した腫瘍では上昇していた。
12051u異種移植片実験において、Lys05(毎5日中の3日の76mg/kgのi.p.)で処理した個々の動物は背を丸めて不活発となる様子が見られた(図8A)。Lys05で処理したマウス10匹中3匹は腸閉塞の徴候を示した(図8B)。腸の検査によって、回腸末端部の偽狭窄を伴う膨張した近位小腸が発見された。回腸の組織学的検査では、過度の炎症、線維化、又は物理的閉塞の証拠は見られず、マウスで観察された腸閉塞の徴候は偽性閉塞又は機能性腸閉塞によるものであることが示された。腸絨毛及び陰窩構造は健全であったが、異形症のパネート細胞(図8C)が観察された。パネート細胞機能不全(例えば、エオシン好性のリゾチーム含有顆粒の減少した大きさ及び個数)は、必須のオートファジー遺伝子ATG16L1の遺伝的な欠損を有するマウスと一部のクローン病患者とにおけるオートファジー欠損の特徴的徴候として、以前に記載されている(参考文献31)。
HCQと比較してのLys05の相対的なリソソーム蓄積を比べるために、PBS、HCQ(10μΜ)、又はLys05(10μΜ)で処理した1205Lu細胞、及びPBS、HCQ(60mg/kgのi.p.)、又はLys05(76mg./kgのi.p.)で14日間に渡って毎5日中の3日処理した後に回収した1205Lu腫瘍からリソソームを亜分画した。リソソームマーカーLAMP2のイムノブロッティングによって、細胞試料及び腫瘍試料のいずれについても、リソソーム及び全細胞の集団の十分な分離が確認された(図12A)。HPLCタンデム質量分析(MS/MS)測定(図11)によって、Lys05(10μΜ)又はHCQ(10μΜ)で24時間処理した全細胞ホモジネート中のLys05及びHCQの濃度は、それぞれ57μΜ及び8μΜであることが測定され、HCQよりも6倍高濃度の細胞内Lys05が示された。Lys05(10μΜ)又はHCQ(10μΜ)で処理した細胞のリソソーム画分中のLys05及びHCQの濃度は、それぞれ105μΜ及び13μΜであり、HCQよりも8倍高濃度のリソソーム中Lys05が示された。Lys05及びHCQの細胞内蓄積及びリソソーム内蓄積におけるこの違いは、腫瘍組織においてより顕著であった。腫瘍においては、HCQと比べて11倍高濃度のLys05及び34倍高濃度のLys05が、それぞれ全細胞ホモジネート及びリソソーム中に存在した(図12B)。
更なるLys01誘導体を合成して試験した(図14、図15)。72時間のMTT試験においては、化合物Lys01〜Lys13のIC50は、HCQ及びCQと比較して増大した活性又は減少した活性を示す(表1、図16)。殆どの場合、Lys01誘導体は、CQ又はHCQよりも活性である。これらの知見によって、Lys01誘導体の更なる薬剤開発のための出発点が、更に精選される。
表2及び図17は、ヒト癌細胞LN229と、ヒトRBCでインビトロ培養された多数のの熱帯熱マラリア原虫株とにおける、Lys01誘導体により誘発される細胞死のIC50値を示す。Lys01誘導体の抗癌活性及びマラリア細胞毒性については、類似した活性プロファイルが存在した。Lys01は、一部のCQ耐性細胞株に対してはアーテスネートよりも高活性であった。
Lys01及びLys05は、新規のオートファジー阻害剤としての有効性について更に最適化される大きな潜在能力を有するリード化合物である。オートファジー阻害は、全ての癌に適用可能な癌の新しい治療方法である。現在のところ、殆ど全ての腫瘍タイプに関して癌患者でのHCQの治験は30超存在している。その低い有効性や貧弱な薬理作用ゆえに、ヒトにおいてHCQは、実験モデルで観察されるような抗癌療法の有望な増強をもたらさないと考えられる。Lys01の最適な誘導体は、第2世代のオートファジー阻害剤として開発された。Lys05のLD30用量で観察されたパネート細胞機能不全に関連したGI毒性は、その薬剤の作用機序を支持し、更に多くの場合にパネート細胞と特徴を共有する結腸癌が、Lys05及びその最適誘導体に対して特に感受性であり得る腫瘍タイプであることも示唆する。検討に値する更なる癌には、メラノーマ及び非小細胞肺癌が含まれる。これは、メラノーマ細胞株は、HCQと比較してLys01に対する感受性で最も大きな違いを示し、EGFR変異肺癌細胞株は、HCQ及びLys05のいずれに対しても感受性を示すためである。Lys01の合成の設計は、他の特許された及び/又は公表されたアミノキノリン化合物と重複しない。薬剤開発を導く薬力学的試験を特定すべく、更なる反応機序研究を計画している。マウスで計画される薬物動態分析では、最初のインビボ・プロファイルを確認する。
抗癌剤としての使用のための新規クロロキン誘導体は、活発な研究領域である(参考文献16)。オートファジーは、NIHが今後数年に渡って投資を行う予定であるトップ10の研究領域のうちの1つとして認定されている。今までの研究で、本発明者が本明細書で提供するような二価性の潜在能力を活用したものはない。更に、殆どの研究は、薬剤開発のためのリード化合物を最適化して一層の開発を導くことができる、本明細書で報告したインビボ研究や反応機序研究を欠いている。
以上、本出願は、開示した一連のビスアミノキノリンがインビボの腫瘍モデルにおいて、単剤での抗腫瘍活性を有する有効なオートファジー阻害剤であることを示した。
1. Lum JJ, DeBerardinis RJ, Thompson CB. 後生動物におけるオートファジー:豊かな場所での細胞生存、Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6: 439-48.
2. Amaravadi RK, Thompson CB. 癌治療における治療誘発性のオートファジー及び壊死の役割、Clin Cancer Res 2007;13: 7271-9.
3. Amaravadi RK, Yu D, Lum JJら、Mycにより誘導されるリンパ腫モデルにおいてオートファジー阻害は治療誘発性のアポトーシスを増強する、J Clin Invest 2007 ;1 17: 326-36.
4. Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin Bら、オートファジーは腫瘍細胞の生存を促進し、壊死、炎症、及び腫瘍形成を制限する、Cancer Cell 2006;10: 51-64.
5. Amaravadi RK. 卵巣癌においてオートファジーによって誘導される腫瘍休眠、J Clin Invest 2008.
6. Carew JS, Nawrocki ST, Kahue CNら、オートファジーを標的にすることによって、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤SAHAの抗癌活性が増大し、Bcr−Ablによる薬剤耐性を克服する、Blood 2007.
7. Degtyarev M, De Maziere A, Orr Cら、Akt阻害はオートファジーを促進し、PTENヌル腫瘍をリソソーム作用剤に対して増感させる、J Cell Biol 2008; 183: 101-16.
8. Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. 多形性膠芽腫についての従来療法へのクロロキンの追加:ランダム化二重盲検プラセボ対照試験、Ann Intern Med 2006;144: 337-43.
9. Amaravadi RK, Lippincott-Schwartz J, Yin XMら、癌治療に関してオートファジーを標的にすることについての原理と最新戦略、Clin Cancer Res 2011 ; 17: 654-66.
10. Rosenfeld MR GS, Brem S, Mikkelson T, Wang D, Piao S, Davis L, O'Dwyer PJ, Amaravadi RK. 新たに神経膠芽腫と診断され、ヒドロキシクロロキンとアジュバントのテモゾロミド及び放射線との併用治療の第I相試験(ABTC−0603)で治療された患者における、オートファジー阻害の薬物動態解析及び薬力学的証拠、J Clin Oncol 2010;28: Abstract # 3086.
11. Vance D, Shah M, Joshi A, Kane RS. 多価性:薬物設計の有望な戦略、Biotechnol Bioeng 2008; 101 : 429-34.
12. Shrivastava A, Nunn AD, Tweedle MF. デザイナーペプチド:自然に学ぶ、Curr Pharm Des 2009;15: 675-81.
13. Girault S, Grellier P, Berecibar Aら、線状又は環状のアミノリンカーを有するビス、トリ、及びテトラキノリンの抗プラスモジウム活性並びに細胞毒性、J Med Chem 2001 ;44: 1658-65.
14. Vennerstrom JL, Ager AL, Jr., Dorn Aら、ビスキノリン類、2.抗マラリア性のN,N−ビス(7−クロロキノリン−4−イル)ヘテロアルカンジアミン、J Med Chem 1998;41 : 4360-4.
15. Burnett JC, Schmidt J J, Stafford RGら、ボツリヌス神経毒素Aのメタロプロテアーゼ活性に対する新規低分子量阻害剤、Biochem Biophys Res Commun 2003 ;310: 84-93.
16. Hu C, Raja Solomon V, Cano P, Lee H. Akt阻害剤による腫瘍細胞の死滅を顕著に増感し、非癌細胞に対する細胞毒性は最小限である4−アミノキノリン誘導体、Eur J Med Chem 2010;45: 705-9.
17. Solomon VR, Hu C, Lee H. 抗乳癌特性を有するクロロキンアナログの設計と合成、Eur J Med Chem 2010;45: 3916-23.
18. T. Higuchi HO, M. Umezawa, H. Kim, Y. Wataya. 抗マラリア活性を有する化合物とそれを活性成分として含む抗マラリア剤、WO/2007/097450.
19. Lee WW, Berridge BJ, Jr., Ross LO, Goodman L. プトレシン、カダベリン、及び1,3−ジアミノプロパンからのマスタードの合成、J Med Chem 1963;6: 567-9.
20. Kaschula CH, Egan TJ, Hunter Rら、4−アミノキノリン抗マラリア薬の構造活性関係、7位の基の役割、J Med Chem 2002;45: 3531-9.
21. Adams A, Jarrott B, Elmes BC, Denny WA, Wakelin LP. DNAインターカレーション抗腫瘍剤とアドレノセプターとの相互作用、Mol Pharmacol 1985; 27: 480-91.
22. Gourdie TA, Valu KK, Gravatt GLら、DNA指向性アルキル化剤、1.アクリジン修飾アニリンマスタードの構造活性関係:マスタードの反応性の改変シーケンス、J Med Chem 1990; 33 : 1 177-86.
23. Bailey DM, DeGrazia CG, Hoff SJら、ビスピリジナミン:歯垢阻害剤としての新たな分類の局所抗菌剤、J Med Chem 1984; 27: 1457-64.
24. Vicker N, Burgess L, Chuckowree ISら、新規の折れ曲がりベンゾフェナジン:抗癌剤としての可能性を有するトポイソメラーゼI・トポイソメラーゼII二重阻害剤、J Med Chem 2002; 45: 721-39.
25. Tanida I, Ueno T, Kominami E. 哺乳類のオートファジーにおけるLC3コンジュゲーションシステム、Int J Biochem Cell Biol 2004; 36: 2503-18.
26. Pankiv S, Clausen TH, Lamark Tら、p62/SQSTM1はAtg8/LC3に対して直接結合し、オートファジーによるユビキチン化蛋白質凝集体の分解を促進する、J Biol Chem 2007; 282: 24131-45.
27. Yang S, Wang X, Contino Gら、膵臓癌は腫瘍成長にはオートファジーが必要である、Genes Dev 2011; 25: 717-29.
28. Ma X, Piao S, Wang DWら、腫瘍細胞オートファジーの測定によってメラノーマでの侵潤性、化学療法に対する耐性、及び生存が予測される、Clin Cancer Res 201 1.
29. Fan QW, Cheng C, Hackett Cら、Aktとオートファジーとは協調して薬剤耐性グリオーマの生存を促進する、Sci Signal 2010; 3: ra81.
30. Saleem A, Dvorzhinski D, Santanam Uら、前立腺癌におけるアポトーシス及びオートファジーの二重阻害の効果、Prostate 2012.
31. Cadwell K, Liu JY, Brown SLら、マウス及びヒトの腸管パネート細胞におけるオートファジー及びオートファジー遺伝子Atg1611の主要な役割、Nature 2008; 456: 259-63.
Claims (63)
- 次の化学構造Iの化合物であって、
R及びR’は、それぞれ独立してH、C1−C6の任意で置換されるアルキル基、C1−C7(好ましくはC2−C7)の任意で置換されるアシル基、C2−C7の任意で置換されるカルボキシエステル基(R又はR’が結合した窒素原子と一緒になってウレタン基を形成する)であり、
Lは、−(CH2Y)n−X−(Y’CH2)n−基又はA−(CH2−CH2−Z)n−A’基(A又A’のいずれか一方は、化学構造Iの化合物における2つのアミン基のいずれか一方に結合することができる)であり、LにおけるCH2基の少なくとも1つは、C1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Xは、存在しないか、(CH2)jO、S、又はN−R’’であり、
Yは、存在しないか、CH2、O、CH2O、又はN−R’’であり、Y’は、存在しないか、CH2、O、OCH2、又はN−R’’であり、但しX、Y、及びY’のうちの1つ以上が存在する場合には、X及びY、X及びY’、又はY及びY’のそれぞれ(存在する場合)は安定な結合を形成し、
R’’は、H、又は任意で置換されるC1−C6(好ましくはC1−C3)アルキル基であり、
jは、1、2、又は3(好ましくは1又は2)であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、但しnが0の場合、Xは(CH2)jであり、ここでjは少なくとも1であり、少なくとも1つのCH2基がC1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Aは、結合(存在しない)又は(CH2)jであり、A’は、結合(存在しない)又は(CH2)jであり、ここでA又はA’における少なくとも1つのCH2基は、C1−C3アルキル基(これ自体も1つ又は2つの水酸基を用いて任意で置換される)を用いて任意で置換され、
Zは、O又はN−Rzであり、
Rzは、H、又は任意で置換されるC1−C3アルキル基である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは多形体。 - R1及びR1'が、それぞれ独立してH、ハロ基、ニトロ基、又はトリフルオロメチル基である、請求項1に記載の化合物。
- R及びR’が、それぞれ独立してH、少なくとも1つの水酸基を用いて置換されるC1−C3のアルキル基、アルコキシ基、アミン基、モノアルキルアミン基、又はジアルキルアミン基であり、前記アミン基又は前記モノアルキルアミン基は、アミンの位置において7−置換−4−キノリニル基を用いて任意で置換され、前記アミンは前記キノリニル基の4位に結合し、前記キノリニル基の7位は請求項1のR1又はR1'によって置換され、前記モノアルキルアミン又は前記ジアルキルアミンの1つ又は両方のアルキル基が、それ自体も少なくとも1つの水酸基、アルコキシ基、アミン、モノアルキルアミン、又はジアルキルアミンを用いて更に任意で置換され、該アミン又は該モノアルキルアミンは、アミンの位置において1つ又は2つの7−置換−キノリニル基を用いて任意で置換され、該アミンは該キノリニル基の4位に結合し、該キノリニル基の7位は請求項1のR1又はR1'によって置換され、前記アルコキシ基のそれぞれは、アルコキシ基、好ましくはメトキシ基を用いて任意で更に置換されることができ、それによりジエーテル置換基を形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
- Lが−(CH2Y)n−X−(Y’CH2)n−基であり、ここでXはN−R’’であり、nは1、2又は3であり、Y及びY’は、それぞれ独立して存在しないか又はCH2であり、R’’は、H又はC1−C3アルキル基であり、該C1−C3アルキル基は、少なくとも1つの水酸基、アルコキシ基、アミン基、モノアルキルアミン基、又はジアルキルアミン基を用いて任意で置換され、前記アミン基又は前記モノアルキルアミン基は、アミンの位置において7−置換−4−キノリニル基を用いて任意で置換され、前記アミンは前記キノリニル基の4位に結合し、前記キノリニル基の7位は請求項1のR1又はR1'によって置換され、前記モノアルキルアミン又は前記ジアルキルアミンの1つ又は両方のアルキル基が、それ自体も少なくとも1つの水酸基、アルコキシ基、アミン、モノアルキルアミン、又はジアルキルアミンを用いて更に任意で置換され、該アミン又は該モノアルキルアミンは、アミンの位置において1つ又は2つの7−置換−キノリニル基を用いて任意で置換され、該アミンは該キノリニル基の4位に結合し、該キノリニル基の7位は請求項1のR1又はR1'によって置換され、前記アルコキシ基のそれぞれは、別のアルコキシ基を用いて任意で更に置換されることができ、それによりジエーテル置換基を形成する、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 前記C1−C3アルキル基がアミン基で置換され、該アミン基自体が1つの7−置換−4−キノリニル基を用いて置換されている、請求項3又は4に記載の化合物。
- 前記アルキル基がC2アルキル基である、請求項5に記載の化合物。
- 前記C1−C3アルキル基がアルコキシ基で置換され、該アルコキシ基自体が別のアルコキシ基を用いて置換されてジエーテル基を形成している、請求項3又は4に記載の化合物。
- 前記別のアルコキシ基が、メトキシ基又はエトキシ基である、請求項7に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム1、3〜10に記載された化合物。
- 本願明細書のスキーム3の化合物28〜40のいずれか1つである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム4の化合物41〜46のいずれか1つである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム5の化合物47、48のいずれかである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム6の化合物49、50のいずれかである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム7の化合物51〜58のいずれか1つである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム8の化合物63〜70のいずれか1つである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム9の化合物71〜78のいずれか1つである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム10の化合物79〜82のいずれか1つである、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書のスキーム1の化合物3である、請求項9に記載の化合物。
- 本願明細書の図14、15又は15Aに記載された化合物。
- 次の化合物又はその薬学的に許容される塩。
・N1−(7−クロロキノリン−4−イル)−N2−(2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−N2−メチルエタン−1,2−ジアミン
・N1−(7−クロロキノリン−4−イル)−N2−(2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)エタン−1,2−ジアミン
・N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(7−クロロキノリン−4−アミン)
・N1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−N2−(2−((7−メトキシキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−N2−メチルエタン−1,2−ジアミン
・N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(7−クロロキノリン−4−アミン)
・N1−(7−クロロキノリン−4−イル)−N2−(2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−N2−メチルエタン−1,2−ジアミン三塩酸塩
・N1−(7−クロロキノリン−4−イル)−N2−(2−((7−クロロキノリン−4−イル)(メチル)アミノ)エチル)−N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
・N,N’−((メチルアザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(N−(7−クロロキノリン−4−イル)アセトアミド)
・(S)−N2−(7−クロロキノリン−4−イル)−N1−((s)−2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)プロピル)−N1−メチルプロパン−1,2−ジアミン
・2−(ビス(2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)アミノ)エタノール
・N1−(7−クロロキノリン−4−イル)−N2,N2−ビス(2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)エタン−1,2−ジアミン - N1−(7−クロロキノリン−4−イル)−N2−(2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−N2−メチルエタン−1,2−ジアミン又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- N1−(7−クロロキノリン−4−イル)−N2−(2−((7−クロロキノリン−4−イル)アミノ)エチル)−N2−メチルエタン−1,2−ジアミン三塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から22のいずれかに記載された少なくとも1つの化合物の有効量を、薬学的に許容される担体、添加剤、又は賦形剤と組み合わせて含み、更に任意で少なくとも1つの更なる抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- オートファジーの阻害が望まれる生体系においてオートファジーを阻害する方法であって、前記方法は、前記生体系を請求項1から22のいずれかに記載された少なくとも1つの化合物の有効量に曝すことを含む、方法。
- 必要とする患者において癌を阻害又は治療する方法であって、前記患者に請求項1から22のいずれかに記載された少なくとも1つの化合物の有効量を、任意で少なくとも1つの更なる抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
- 前記癌が転移性である、請求項25に記載の方法。
- 前記癌が薬剤耐性癌である、請求項26に記載の方法。
- 患者で癌が発生する可能性又は患者で癌が転移する可能性を低減する方法であって、請求項1から22のいずれかに記載された少なくとも1つの化合物を、任意で少なくとも1つの更なる抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
- 前記癌が、癌腫、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌、白血病、悪性のリンパ腫、悪性のメラノーマ、骨髄増殖性疾患、肉腫、中枢神経系の腫瘍、生殖系腫瘍、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、メラノーマ、混合型の新生物である、請求項25に記載の方法。
- 前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性T細胞リンパ芽球性白血病、成人T細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病、及び肝細胞性白血病である、請求項28に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又はB細胞リンパ腫である、請求項28に記載の方法。
- 前記肉腫が、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、又は滑膜肉腫である、請求項28に記載の方法。
- 前記中枢神経系の腫瘍が、グリオーマ、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、又はシュヴァン鞘腫である、請求項28に記載の方法。
- 前記生殖系腫瘍が、腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸部癌、又は子宮癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記肺癌が、小細胞肺癌、小細胞癌及び非小細胞癌の混合、胸膜中皮腫、転移胸膜中皮腫、小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記混合型の新生物が癌肉腫及びホジキン病であり、前記混合起源の腫瘍がウィルムス腫瘍及び奇形癌腫である、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌、乳癌、結腸癌、頭部癌、頸部癌、髄芽細胞腫、又はB細胞リンパ腫である、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が、メラノーマ又は非小細胞肺癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記更なる抗癌剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR−TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1修飾剤、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR−TKインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1又は2のインヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、13l−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR1KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスペン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、スニチニブ、5−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩(七水和物)、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258,);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(But)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2酢酸[C59H84N18Oi4−(C2H4O2)x、x=1〜2.4]、ゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、アービタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファルニブ、BMS−214662、チピファルニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック(gleevac)、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ(モノクローナル抗体)及びアービタックス、クレモホール非含有パクリタキセル、エピチロン(epithilone)B、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD00l、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、PEG化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メガストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、エンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸、ミトタン、シクロスポリン、ダウノルビシンリポソーム、エルウィニア−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセロトン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα及びダルベポエチンα、イピリムマブ、ベムラフェニブ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項25から38のいずれかに記載の方法。
- 前記更なる抗癌剤が、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR−TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1修飾剤、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR−TKインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1若しくは2のインヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、又はそれらの混合物である、請求項25から38のいずれかに記載の方法。
- 必要とする患者における病態又は状態を治療する方法であって、請求項1から22のいずれかに記載された少なくとも1つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含み、前記病態又は状態はオートファジーの阻害に好ましく応答する、方法。
- 前記病態又は状態が、関節リウマチ、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん、又はシェーグレン症候群である、請求項41に記載の方法。
- 前記病態がマラリアである、請求項42に記載の方法。
- オートファジーの阻害が望まれる生体系においてオートファジーを阻害するための医薬の製造における請求項1から22のいずれかに記載された化合物の使用。
- 必要とする患者において癌の抑制又は治療に使用するための医薬の製造における、任意で少なくとも1つの更なる抗癌剤と組み合わせての請求項1から22のいずれかに記載された化合物の使用。
- 前記癌が転移性である、請求項45に記載の使用。
- 前記癌が薬剤耐性である、請求項45に記載の使用。
- 患者で癌が発生する可能性又は患者で癌が転移する可能性を低減するための医薬の製造における、任意で少なくとも1つの更なる抗癌剤と組み合わせての請求項1から22のいずれかに記載された化合物の使用。
- 前記癌が、癌腫、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌、白血病、悪性のリンパ腫、悪性のメラノーマ、骨髄増殖性疾患、肉腫、中枢神経系の腫瘍、生殖系腫瘍、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、メラノーマ、混合型の新生物である、請求項45から48のいずれかに記載の使用。
- 前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性T細胞リンパ芽球性白血病、成人T細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、有毛細胞白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病、及び肝細胞性白血病である、請求項49に記載の使用。
- 前記リンパ腫が、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又はB細胞リンパ腫である、請求項49に記載の使用。
- 前記肉腫が、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、又は滑膜肉腫である、請求項49に記載の使用。
- 前記中枢神経系の腫瘍が、グリオーマ、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、又はシュヴァン鞘腫である、請求項49に記載の使用。
- 前記生殖系腫瘍が、腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸部癌、又は子宮癌である、請求項49に記載の使用。
- 前記肺癌が、小細胞肺癌、小細胞癌及び非小細胞癌の混合、胸膜中皮腫、転移胸膜中皮腫、小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌である、請求項49に記載の使用。
- 前記混合型の新生物が癌肉腫及びホジキン病であり、前記混合起源の腫瘍がウィルムス腫瘍及び奇形癌腫である、請求項49に記載の使用。
- 前記癌が、卵巣癌、乳癌、結腸癌、頭部癌、頸部癌、髄芽細胞腫、又はB細胞リンパ腫である、請求項49に記載の使用。
- 前記癌が、メラノーマ又は非小細胞肺癌である、請求項49に記載の使用。
- 前記更なる抗癌剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR−TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1修飾剤、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR−TKインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1又は2のインヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、13l−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR1KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスペン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、スニチニブ、5−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−二ナトリウム塩(七水和物)、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258,);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(ピロ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(But)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2酢酸[C59H84N18Oi4−(C2H4O2)x、x=1〜2.4]、ゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、アービタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファルニブ、BMS−214662、チピファルニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック(gleevac)、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ(モノクローナル抗体)及びアービタックス、クレモホール非含有パクリタキセル、エピチロン(epithilone)B、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD00l、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2a、PEG化インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メガストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、エンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸、ミトタン、シクロスポリン、ダウノルビシンリポソーム、エルウィニア−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセロトン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα及びダルベポエチンα、イピリムマブ、ベムラフェニブ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45から59のいずれかに記載の使用。
- 前記更なる抗癌剤が、FLT−3インヒビター、VEGFRインヒビター、EGFR−TKインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、PIK−1修飾剤、Bcl−2インヒビター、HDACインヒビター、c−METインヒビター、PARPインヒビター、Cdkインヒビター、EGFR−TKインヒビター、IGFR−TKインヒビター、抗HGF抗体、PI3キナーゼインヒビター、AKTインヒビター、JAK/STATインヒビター、チェックポイント−1若しくは2のインヒビター、接着斑キナーゼインヒビター、Mapキナーゼキナーゼ(mek)インヒビター、VEGFトラップ抗体、又はそれらの混合物である、請求項45から58のいずれかに記載の使用。
- 必要とする患者における病態又は状態を治療するための医薬の製造における請求項1から22のいずれかに記載された化合物の使用であって、前記病態又は状態はオートファジーの阻害に好ましく応答する、使用。
- 前記病態又は状態が、関節リウマチ、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん、又はシェーグレン症候群である、請求項61に記載の使用。
- 前記病態又は状態がマラリアである、請求項62に記載の使用。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (17)
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KR20210007046A (ko) | 2013-02-01 | 2021-01-19 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 항염증, 항진균, 항기생충, 및 항암 활성을 갖는 아민 화합물 |
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WO2015184794A1 (en) * | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Chi-Ying Huang | Method for treating drug resistant cancer |
WO2016011022A1 (en) * | 2014-07-14 | 2016-01-21 | The Cleveland Clinic Foundation | Substituted thioxanthenone autophagy inhibitors |
WO2016022956A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Asymmetric bisaminoquinolines and bisaminoquinolines with varied linkers as autophagy inhibitors for cancer and other therapy |
WO2016111957A1 (en) * | 2015-01-06 | 2016-07-14 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | Chloroquinoline triazole compounds, composition and uses |
EP3283463B1 (en) | 2015-04-17 | 2021-01-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dimeric quinacrine derivatives as autophagy inhibitors for cancer therapy |
WO2016196393A2 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Presage Biosciences, Inc. | Autophagy-inhibiting compounds and uses thereof |
CN107007606B (zh) * | 2016-02-04 | 2021-10-26 | 南京舒鹏生物科技有限公司 | 一种用于干燥综合症预防及治疗的药物及其组合 |
ES2928773T3 (es) | 2017-01-17 | 2022-11-22 | Heparegenix Gmbh | Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos |
US20220241267A1 (en) * | 2019-05-24 | 2022-08-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bisaminoquinolines and bisaminoacridines compounds and methods of their use |
EP4031543A4 (en) * | 2019-09-18 | 2023-09-27 | The Regents Of The University Of California | BIAMINOQUINOLINES AND NANOFORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CN110559449B (zh) * | 2019-10-22 | 2022-09-02 | 长治医学院 | 一种聚棉酚前药胶束及其制备方法 |
WO2021142065A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Reyoung Corporation | Acridin-9-yl-amine, quinolin-9-yl-amine, 1 -amino-9h-thioxanthene-9-one and benzo[b][1,5]naphthyri din-10-yl-amine derivatives as autophagy inhibitors for treating cancer |
CN115252615B (zh) * | 2022-09-14 | 2023-10-24 | 重庆医药高等专科学校 | 一种含有防己诺林-7-丙酸酯与parp-1抑制剂的药物组合物 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB726568A (en) * | 1952-03-12 | 1955-03-23 | Rhone Poulenc Sa | Improvements in or relating to quinoline derivatives |
DE1169948B (de) * | 1961-06-06 | 1964-05-14 | Dr Hans Carl Stark | Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen N, N'-Alkylen-1, 1'-alkylen-bis-(4-aminochinolinium-halogeniden) |
GB999237A (en) * | 1962-06-22 | 1965-07-21 | Rhone Poulenc Sa | Quinoline derivatives |
WO1993007126A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-04-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antimalarial bisquinolines |
WO1997048705A1 (en) * | 1996-06-19 | 1997-12-24 | University College London | Potassium channel blockers |
US5756517A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders |
WO2005026193A2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | United States Army Medical Research And Materiel Command | Small molecules and a pharmacophore model for inhibition of botulinum toxin and methods of making and using thereof |
WO2011115555A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | System for improved delivery of gene modulating compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2816893A (en) * | 1957-12-17 | Improvements in or relating to | ||
FR2796021B1 (fr) | 1999-07-05 | 2001-10-19 | Peugeot Citroen Automobiles Sa | Poutre de pare-chocs pour vehicules automobiles |
WO2001000218A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Scott Cordray | Nasal spray having dead sea salts |
WO2004091485A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Taigen Biotechnology | Aminoquinoline compounds |
CA2595156A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of autophagy and cell survival |
US7973027B2 (en) | 2006-02-27 | 2011-07-05 | Nagoya City University | Compound with antimalarial activity and antimalarial drug containing the same as active ingredient |
CN101224207A (zh) * | 2007-10-12 | 2008-07-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 具有诱导自吞噬治疗错误折叠蛋白聚集所致疾病的药物及其筛选方法 |
US20140050696A1 (en) | 2011-04-29 | 2014-02-20 | Ravi K. Amaravadi | Novel bisaminoquinoline compounds, pharmaceutical compositions prepared therefrom and their use |
WO2016022956A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Asymmetric bisaminoquinolines and bisaminoquinolines with varied linkers as autophagy inhibitors for cancer and other therapy |
US20160168699A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Asm Ip Holding B.V. | Method for depositing metal-containing film using particle-reduction step |
EP3283463B1 (en) | 2015-04-17 | 2021-01-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dimeric quinacrine derivatives as autophagy inhibitors for cancer therapy |
-
2012
- 2012-04-26 US US14/114,049 patent/US20140050696A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-26 AU AU2012249646A patent/AU2012249646B2/en active Active
- 2012-04-26 CA CA2841452A patent/CA2841452C/en active Active
- 2012-04-26 CN CN201280032260.6A patent/CN103687853B/zh active Active
- 2012-04-26 WO PCT/US2012/035251 patent/WO2012149186A2/en active Application Filing
- 2012-04-26 EP EP12776252.4A patent/EP2702054B1/en active Active
- 2012-04-26 JP JP2014508560A patent/JP6162687B2/ja active Active
-
2015
- 2015-08-13 US US14/825,477 patent/US20160168099A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-12-20 US US15/384,823 patent/US10047052B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-26 US US16/285,591 patent/US11591298B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB726568A (en) * | 1952-03-12 | 1955-03-23 | Rhone Poulenc Sa | Improvements in or relating to quinoline derivatives |
DE1169948B (de) * | 1961-06-06 | 1964-05-14 | Dr Hans Carl Stark | Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen N, N'-Alkylen-1, 1'-alkylen-bis-(4-aminochinolinium-halogeniden) |
GB999237A (en) * | 1962-06-22 | 1965-07-21 | Rhone Poulenc Sa | Quinoline derivatives |
DE1296635B (de) * | 1962-06-22 | 1969-09-18 | Rhone Poulenc Sa | Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1993007126A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-04-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antimalarial bisquinolines |
WO1997048705A1 (en) * | 1996-06-19 | 1997-12-24 | University College London | Potassium channel blockers |
US5756517A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders |
WO2005026193A2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | United States Army Medical Research And Materiel Command | Small molecules and a pharmacophore model for inhibition of botulinum toxin and methods of making and using thereof |
WO2011115555A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | System for improved delivery of gene modulating compounds |
Non-Patent Citations (40)
Title |
---|
A. ADAMS ET AL: "Differences between central and peripheral rat a-adrenoceptors revealed using binuclear ligand", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 127, JPN7015003351, 1986, pages 27-35 * |
A. K. SINGH: "Studies on Antibacterial agents. III. Synthesis of N,N'-bis(4-quinolyl-, 4-quinaldinyl-, 4-quinazoli", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 23(8), JPN7015003352, 1975, pages 1869-1873 * |
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 310, JPN7015003350, 2003, pages 84-93 * |
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, JPN6015047882, 2004, pages 4231-4235 * |
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, JPN6015047895, 2012, pages 293-295 * |
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 9, JPN6015047863, 1999, pages 653-658 * |
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7, JPN6015047887, 1999, pages 2569-2575 * |
CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 23(8), JPN7015003352, 1975, pages 1869-1873 * |
D. GALANAKIS ET AL: "Bis-quinolinium cyclophanes: toward a pharmacophore model for the blockade of apamin-sensitive SKca", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, JPN6015047882, 2004, pages 4231-4235 * |
D. GALANAKIS ET AL: "Synthesis and quantitative structure-activity relationship of a novel series of small conductance Ca", JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 39(2), JPN6015047885, 1996, pages 359-370 * |
E. F. ELSLAGER ET AL: "Synthetic amebicides. VIII. 7,7'-[iminobis(alkyleneimino) bis[benz[c]acridines and congeneric 9-amin", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 5(5), JPN6015047866, 1968, pages 599-607 * |
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 127, JPN7015003351, 1986, pages 27-35 * |
J C BURNETT ET AL: "Novel small molecule inhibitors of botulinum neurotoxin A metalloprotease activity", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 310, JPN7015003350, 2003, pages 84-93 * |
J. L. VENNERSTROM ET AL: "Bisquinolines. 1. N,N-Bis(7-chloroquinolin-4-yl)alkanediamines with potential against chloroquine-re", JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35(11), JPN6015047876, 1992, pages 2129-2134 * |
J. Q. CHEN ET AL: "Bis-Quinolinium cyclophanes: 8,14-diaza-1,7(1,4)-diquinolinacyclo-tetradevaphane (UCL1848), a highly", JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, JPN6015047889, 2000, pages 3478-3481 * |
JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35(11), JPN6015047876, 1992, pages 2129-2134 * |
JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 39(2), JPN6015047885, 1996, pages 359-370 * |
JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, JPN6015047889, 2000, pages 3478-3481 * |
JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44(11), JPN6015047853, 2001, pages 1658-1665 * |
JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49(17), JPN6015047880, 2006, pages 5300-5308 * |
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 5(5), JPN6015047866, 1968, pages 599-607 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41(22), JPN6015047891, 1998, pages 4360-4364 * |
L. R. FERGUSON ET AL: "The mutagenic effects of diacridines and diquinolines in microbial systems", MUTATION RESEARCH, vol. 232, JPN6015047872, 1990, pages 337-343 * |
MUTATION RESEARCH, vol. 232, JPN6015047872, 1990, pages 337-343 * |
ONCOGENE, vol. 30(45), JPN7015003360, 2011, pages 4544-4556 * |
R. KLINGENSTEIN ET AL: "Similar structure-activity relationships of quinoline derivatives for antiprion and antimalarial eff", JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49(17), JPN6015047880, 2006, pages 5300-5308 * |
R. UKANI ET AL: "Potent adjuvantic activity of CCR1-agonistic bis-quinoline", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, JPN6015047895, 2012, pages 293-295 * |
REGISTRY[STN ONLINE], JPN7015003353, 9 June 2008 (2008-06-09) * |
REGISTRY[STN ONLINE], JPN7015003355, 8 June 2008 (2008-06-08) * |
REGISTRY[STN ONLINE], JPN7015003356, 5 June 2008 (2008-06-05) * |
REGISTRY[STN ONLINE], JPN7015003357, 16 August 2005 (2005-08-16) * |
REGISTRY[STN ONLINE], JPN7015003358, 17 January 1987 (1987-01-17) * |
REGISTRY[STN ONLINE], JPN7015003359, 17 January 1987 (1987-01-17) * |
S SRIVASTAVA ET AL: "Synthesis of bisquinolines and their in vitro ability toproduce methemoglobin in canine hrmolysate", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 9, JPN6015047863, 1999, pages 653-658 * |
S. GIRAULT ET AL: "Antiplasmodial activity and cytotoxicity of Bis, Tris, and Tetraquinolines with linear or cycric ami", JORNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44(11), JPN6015047853, 2001, pages 1658-1665 * |
S. SINGH ET AL: "Characterization of simian malarial parasite (Plasmodium knowlesi)-induced putreacine transport in R", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 272(21), JPN7015003349, 1977, pages 13506-13511 * |
SHEN, S. ET AL: "Association and dissociation of autophagy, apoptosis and necrosis by systematic chemical study", ONCOGENE, vol. 30(45), JPN7015003360, 2011, pages 4544-4556 * |
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 272(21), JPN7015003349, 1977, pages 13506-13511 * |
VENNERSTROM, JONATHAN L. ET AL: "Bisquinolines. 2. Antimalarial N,N-bis(7-chloroquinolin-4- yl)heteroalkanediamines", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41(22), JPN6015047891, 1998, pages 4360-4364 * |
Y. F. HAN ET AL: "Dual-site binding of bivalent 4-aminopyridine- and 4-aminoquinoline-based AChE inhibitors: Contribut", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7, JPN6015047887, 1999, pages 2569-2575 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016175264A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 抗マラリア活性を有する新規ヘテロアリール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160168099A1 (en) | 2016-06-16 |
US20140050696A1 (en) | 2014-02-20 |
CN103687853A (zh) | 2014-03-26 |
US10047052B2 (en) | 2018-08-14 |
CA2841452A1 (en) | 2012-11-01 |
EP2702054A2 (en) | 2014-03-05 |
US20200071272A1 (en) | 2020-03-05 |
CN103687853B (zh) | 2017-12-08 |
WO2012149186A2 (en) | 2012-11-01 |
AU2012249646B2 (en) | 2017-06-08 |
EP2702054B1 (en) | 2018-10-24 |
AU2012249646A1 (en) | 2014-02-27 |
US11591298B2 (en) | 2023-02-28 |
WO2012149186A9 (en) | 2013-02-21 |
WO2012149186A3 (en) | 2013-01-03 |
CA2841452C (en) | 2021-04-13 |
EP2702054A4 (en) | 2014-11-05 |
US20170166530A1 (en) | 2017-06-15 |
JP6162687B2 (ja) | 2017-07-12 |
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