JP2014513101A5

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Publication number: JP2014513101A5
Application number: JP2014508560A
Authority: JP
Filing date: 2012-04-26
Publication date: 2015-06-18
Anticipated expiration: 2032-04-26

Description

より低い用量のＬｙｓ０５が抗腫瘍活性をもたらすかどうかを明らかにするために、ＨＴ−２９結腸癌異種移植片を保持させたマウスを、ＰＢＳ又はＬｙｓ０５により１０ｍｇ／ｋｇの各日ｉ．ｐ．、４０ｍｇ／ｋｇの各日ｉ．ｐ．、若しくは毎５日中の３日の８０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．で処理した。臨床的毒性は８０ｍｇ／ｋｇのコホートでのみ観察され、腸閉塞のため２／８のマウスを早期に安楽死させた。１０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇのコホートに対する各日投与は忍容性良好であった。１日当たりの平均腫瘍成長速度は、Ｌｙｓ０５処理によって用量依存的に大きく阻害された（図６Ｅ）。腫瘍成長曲線は、全ての３種類のＬｙｓ０５用量は対照と比較して大きな腫瘍成長の阻害をもたらすことを示した（図６Ｆ）。実験の最後において、切除した腫瘍の重量から、１０ｍｇ／ｋｇの各日投薬では大きな抗腫瘍活性が見られることが明らかとなった（図６Ｇ）。１４日間の処理後に回収した腫瘍ライセートのＬＣ３のイムノブロッティングからは、１０ｍｇ／ｋｇを投薬した腫瘍を含めて全てのＬｙｓ０５処理した腫瘍において、対照と比較して、ＬＣ３ＩＩ／ＬＣ３Ｉ比の著しい増大が示された（図７Ｃ）。

＜マラリアに関するＬｙｓ０１誘導体の活性＞
表２及び図１７は、ヒト癌細胞ＬＮ２２９と、ヒトＲＢＣでインビトロ培養された多数の熱帯熱マラリア原虫株とにおける、Ｌｙｓ０１誘導体により誘発される細胞死のＩＣ５０値を示す。Ｌｙｓ０１誘導体の抗癌活性及びマラリア細胞毒性については、類似した活性プロファイルが存在した。Ｌｙｓ０１は、一部のＣＱ耐性細胞株に対してはアーテスネートよりも高活性であった。

Claims

次の化学構造Ｉの化合物であって、

ａ）式中、Ｒ¹及びＲ^1'は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｏ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₂ −Ｃ ₇ アシル、又はＣ ₂ −Ｃ ₇ エステルであり、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₇ のアシル基、又はＣ₂−Ｃ₇のカルボキシエステル基であり、
Ｌは、−（ＣＨ₂Ｙ）_n−Ｘ−（Ｙ’ＣＨ₂）_n−基又はＡ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｚ）_n−Ａ’基のいずれかであり、
Ｌが−（ＣＨ ₂ Ｙ） _n −Ｘ−（Ｙ’ＣＨ ₂ ） _n −基である場合、ＬにおけるＣＨ₂基の少なくとも１つは、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基（１つ又は２つの水酸基を用いて任意で置換される）を用いて任意で置換され、
Ｘは、Ｓ又はＮ−Ｒ’’であり、
Ｙは、存在しないか、ＣＨ₂、Ｏ、ＣＨ₂Ｏ、又はＮ−Ｒ’’であり、Ｙ’は、存在しないか、ＣＨ₂、Ｏ、ＯＣＨ₂、又はＮ−Ｒ’’であり、但しＸ、Ｙ、及びＹ’のうちの１つ以上が存在する場合には、Ｘ及びＹ、Ｘ及びＹ’、又はＹ及びＹ’のそれぞれ（存在する場合）は安定な結合を形成し、
Ｒ’’は、Ｃ ₁アルキル基であり、
それぞれのｎは、独立して０、１、２、又は４であり、
ＬがＡ−（ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −Ｚ） _n −Ａ’基である場合、化学構造Ｉの化合物において、Ａは２つのアミン基のうちの一方に結合され、Ａ’は他方のアミン基に結合され、ＬにおけるＣＨ ₂ 基の少なくとも１つは、Ｃ ₁ −Ｃ ₃ アルキル基（これ自体も１つ又は２つの水酸基を用いて置換される）を用いて置換され、
ｎは、０、１、３、又は４であり、
Ａは、存在しないか又は（ＣＨ₂）_jであり、Ａ’は（ＣＨ ₂ ） _jであり、ここでＡ又はＡ’における少なくとも１つのＣＨ₂基は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基（これ自体も１つ又は２つの水酸基を用いて任意で置換される）を用いて任意で置換され、
ｊは、１、２、又は３であり、
Ｚは、Ｏ又はＮ−Ｒ^zであり、
Ｒ^zは、Ｈ、又はＣ ₁ −Ｃ ₃アルキル基であり、
あるいは、
ｂ）式中、Ｒ ¹ 及びＲ ^1' は、それぞれ独立してＦ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ ₂ 、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｏ−Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、Ｃ ₂ −Ｃ ₇ アシル、又はＣ ₂ −Ｃ ₇ エステルであり、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立してＨ、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ のアルキル基、Ｃ ₁ −Ｃ ₇ のアシル基、又はＣ ₂ −Ｃ ₇ のカルボキシエステル基であり、
Ｌは、−（ＣＨ ₂ Ｙ） _n −Ｘ−（Ｙ’ＣＨ ₂ ） _n −基又はＡ−（ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −Ｚ） _n −Ａ’基のいずれかであり、
Ｌが−（ＣＨ ₂ Ｙ） _n −Ｘ−（Ｙ’ＣＨ ₂ ） _n −基である場合、ＬにおけるＣＨ ₂ 基の少なくとも１つは、Ｃ ₁ −Ｃ ₃ アルキル基（１つ又は２つの水酸基を用いて任意で置換される）を用いて任意で置換され、
Ｘは、存在しないか、（ＣＨ ₂ ） _j 、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ’’であり、
Ｙは、存在しないか、ＣＨ ₂ 、Ｏ、ＣＨ ₂ Ｏ、又はＮ−Ｒ’’であり、Ｙ’は、存在しないか、ＣＨ ₂ 、Ｏ、ＯＣＨ ₂ 、又はＮ−Ｒ’’であり、但しＸ、Ｙ、及びＹ’のうちの１つ以上が存在する場合には、Ｘ及びＹ、Ｘ及びＹ’、又はＹ及びＹ’のそれぞれ（存在する場合）は安定な結合を形成し、
Ｒ’’は、Ｈ又はＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル基であり、
ｊは、１、２、又は３であり、
それぞれのｎは、独立して０、１、２、３、又は４であり、但しｎが０の場合、Ｘは（ＣＨ ₂ ） _j であり、少なくとも１つのＣＨ ₂ 基がＣ ₁ −Ｃ ₃ アルキル基（１つ又は２つの水酸基を用いて任意で置換される）を用いて任意で置換され、
ＬがＡ−（ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −Ｚ） _n −Ａ’基である場合、化学構造Ｉの化合物において、Ａは２つのアミン基のうちの一方に結合され、Ａ’は他方のアミン基に結合され、ＬにおけるＣＨ ₂ 基の少なくとも１つは、Ｃ ₁ −Ｃ ₃ アルキル基（これ自体も１つ又は２つの水酸基を用いて任意で置換される）を用いて任意で置換され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、但しｎが０の場合、Ｘは（ＣＨ ₂ ） _j であり、ここでｊは少なくとも１であり、少なくとも１つのＣＨ ₂ 基がＣ ₁ −Ｃ ₃ アルキル基（１つ又は２つの水酸基を用いて任意で置換される）を用いて任意で置換され、
Ａは、存在しないか又は（ＣＨ ₂ ） _j であり、Ａ’は（ＣＨ ₂ ） _j であり、ここでＡ又はＡ’における少なくとも１つのＣＨ ₂ 基は、Ｃ ₁ −Ｃ ₃ アルキル基（これ自体も１つ又は２つの水酸基を用いて任意で置換される）を用いて任意で置換され、
ｊは、１、２、又は３であり、
Ｚは、Ｏ又はＮ−Ｒ ^z であり、
Ｒ ^z は、Ｈ、又は任意で置換されるＣ ₁ −Ｃ ₃ アルキル基である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹及びＲ^1'が、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ基、又はトリフルオロメチル基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ及びＲ’が、それぞれ独立してＨ、少なくとも１つの水酸基を用いて置換されるＣ₁−Ｃ₃のアルキル基、アルコキシ基、アミン基、モノアルキルアミン基、又はジアルキルアミン基であり、前記アミン基又は前記モノアルキルアミン基は、アミンの位置において７−置換−４−キノリニル基を用いて任意で置換され、前記アミンは前記キノリニル基の４位に結合し、前記キノリニル基の７位は請求項１のＲ¹又はＲ^1'によって置換され、前記モノアルキルアミン又は前記ジアルキルアミンの１つ又は両方のアルキル基が、それ自体も少なくとも１つの水酸基、アルコキシ基、アミン、モノアルキルアミン、又はジアルキルアミンを用いて更に任意で置換され、該アミン又は該モノアルキルアミンは、アミンの位置において１つ又は２つの７−置換−キノリニル基を用いて任意で置換され、該アミンは該キノリニル基の４位に結合し、該キノリニル基の７位は請求項１のＲ¹又はＲ^1'によって置換され、前記アルコキシ基のそれぞれは、アルコキシ基、好ましくはメトキシ基を用いて任意で更に置換されることができ、それによりジエーテル置換基を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
本願明細書のスキーム３〜７、９、又は１０に記載された化合物。
本願明細書のスキーム３の化合物２８〜４０のいずれか１つである、請求項４に記載の化合物。
本願明細書のスキーム４の化合物４１〜４６のいずれか１つである、請求項４に記載の化合物。
本願明細書のスキーム５の化合物４７、４８のいずれかである、請求項４に記載の化合物。
本願明細書のスキーム６の化合物４９、５０のいずれかである、請求項４に記載の化合物。
本願明細書のスキーム７の化合物５１〜５８のいずれか１つである、請求項４に記載の化合物。
本願明細書のスキーム８の化合物６６〜７０のいずれか１つである化合物。
本願明細書のスキーム９の化合物７１〜７８のいずれか１つである、請求項４に記載の化合物。
本願明細書のスキーム１０の化合物７９〜８２のいずれか１つである、請求項４に記載の化合物。
本願明細書のスキーム１の化合物３である、請求項４に記載の化合物。
本願明細書の図１５に記載された化合物Ｌｙｓ−１４、Ｌｙｓ−１６、Ｌｙｓ−１７、又はＬｙｓ−１８。
次の化合物又はその薬学的に許容される塩。
・Ｎ¹−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ²−（２−（（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ²−メチルエタン−１，２−ジアミン
・Ｎ¹−（７−メトキシキノリン−４−イル）−Ｎ²−（２−（（７−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ²−メチルエタン−１，２−ジアミン
・Ｎ¹−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ²−（２−（（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ²−メチルエタン−１，２−ジアミン三塩酸塩
・Ｎ¹−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ²−（２−（（７−クロロキノリン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ¹，Ｎ²−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
・Ｎ，Ｎ’−（（メチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（Ｎ−（７−クロロキノリン−４−イル）アセトアミド）
・（Ｓ）−Ｎ²−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ¹−（（ｓ）−２−（（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ）プロピル）−Ｎ¹−メチルプロパン−１，２−ジアミン
・２−（ビス（２−（（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）エタノール
・Ｎ¹−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ²，Ｎ²−ビス（２−（（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）エタン−１，２−ジアミン
Ｎ¹−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ²−（２−（（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ²−メチルエタン−１，２−ジアミン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
Ｎ¹−（７−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ²−（２−（（７−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ²−メチルエタン−１，２−ジアミン三塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
請求項１から１７のいずれかに記載された少なくとも１つの化合物の有効量を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含み、更に任意で少なくとも１つの更なる抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
患者で癌が発生する可能性又は患者で癌が転移する可能性を低減するための医薬の製造における、任意で少なくとも１つの更なる抗癌剤と組み合わせての請求項１から１７のいずれかに記載された化合物の使用。
前記癌が、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、精巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌、白血病、悪性のリンパ腫、悪性のメラノーマ、骨髄増殖性疾患、肉腫、中枢神経系の腫瘍、甲状腺癌、結腸癌、メラノーマ、又は混合型の新生物である、請求項１９に記載の使用。
必要とする患者における病態又は状態を治療するための医薬の製造における請求項１から１７のいずれかに記載された化合物の使用であって、前記病態又は状態はオートファジーの阻害に好ましく応答する、使用。
前記病態又は状態が、関節リウマチ、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん、又はシェーグレン症候群である、請求項２１に記載の使用。
前記病態又は状態がマラリアである、請求項２２に記載の使用。