JP2013503905A5

JP2013503905A5 -

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Publication number: JP2013503905A5
Application number: JP2012528103A
Authority: JP
Filing date: 2010-09-03
Publication date: 2013-10-17
Anticipated expiration: 2030-09-03

Description

特定の実施形態において、本発明は、Ｂｔｋ阻害に応答する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。そのような障害および方法は、詳細に本明細書に記載される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式を有する化合物:

[式中、:
Ｘ ^１は、−Ｏ−、−ＣＲ ^５Ｒ ^６ −、または−ＮＲ ^７ −であり；
Ｘ ^２は、＝ＣＲ ^８ −または＝Ｎ−であり；
ｐは０−５であり；
ｙは０、１、または２であり；
ｚは、０、１、または２であり、ここでｙが２である場合、ｚは０または１であり、また、ｙが０である場合、ｚは１または２であり；
各Ｒ ^１は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ _２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、またはＣ _１−１２脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
隣接する炭素原子上の２個のＲ ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは：
隣接しない炭素原子上の２個のＲ ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｓ−と場合によって、置き換えられたＣ _１−３炭化水素鎖であり、あるいは：
同一炭素原子上の２個のＲ ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ _１−６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
同一窒素上の２個のＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^５、Ｒ ^６およびＲ ^８のそれぞれは、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ _２Ｎ（Ｒ） _２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ _２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２であるか；あるいは：
Ｒ ^３およびＲ ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し；
Ｒ ^４およびＲ ^７のそれぞれは、独立して、Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ _２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ） _２Ｎ（Ｒ） _２であり；
環Ａ ^１は、フェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり；
環Ａ ^２は、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり；
Ｌは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価Ｃ _１−７炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ _２ −、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ _２ −、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ _２）−と独立して置き換えられ、ただし、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ；また、
各Ｃｙは、独立して、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。］
（項目２）
Ｌが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ _１−５炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ _２ −、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ _２ −、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ _２）−と独立して置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ、かつ、Ｒが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｌの１個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−と置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ _２ −である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｌが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｌが

であり、式中、ｓおよびｔは独立して０、１または２であり、かつ、ｓおよびｔの合計は０〜４である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が−ＣＲ _２ −と置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｌが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ _３、−ＯＨ、Ｒ、−ＯＲ、ＮＨ _２、−Ｎ（Ｒ） _２、または−ＣＯＯＨで置換された、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌが、−ＯＨ、−ＯＲ、ＮＨ _２、またはＲがＣ _１−６脂肪族である−Ｎ（Ｒ） _２から選択される基で置換された、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌが、−ＯＨまたは−ＮＨ _２で置換された、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌが

である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が−Ｏ−と置き換えられた、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌが

である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌが、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
化合物が、式Ｉ−ａｉまたはＩ−ａ−ｉｉ：

である、項目１に記載の化合物
（項目１７）
化合物が、式Ｉ−ｂ−ｉまたはＩ−ｂ−ｉｉ：

である、項目１に記載の化合物
（項目１８）
Ｒ ^３およびＲ ^４が、それらの介在原子と一緒に結合されて、場合によって置換されたピロールまたはピラゾールを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^３およびＲ ^４が一緒に結合され、非置換のピロールまたはピラゾールを形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
化合物が、式Ｖ−ａ：

である、項目１９に記載の化合物
（項目２１）
Ｒ ^４が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ^３が、ハロゲンまたは−ＣＮである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^１が、ハロゲン、−ＣＮまたは場合によって置換されたＣ _１−６脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^１が、非置換のＣ _１−４アルキルまたはハロゲン置換Ｃ _１−４アルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^１がメチルまたは−ＣＦ _３である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ｐが、０、１、２、または３である、項目１に記載の化合物．
（項目２７）
ｐが０である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
ｐが少なくとも２であり、また：
隣接する炭素原子上の２個のＲ ^１基が、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは：
隣接しない炭素原子上の２個のＲ ^１基が、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｓ−と場合によって、置き換えられたＣ _１−３炭化水素鎖であるか、あるいは：
同一炭素原子上の２個のＲ ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
２個のＲ ^１基が、それらの介在原子と一緒になって、式：

を有する二環式環を形成し、二環式環は、１、２または３個のＲ ^１基で、場合によって、さらに置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ^２が、水素、Ｃ _１−６脂肪族、または−Ｎ（Ｒ） _２である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ^２が水素である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
ｚが１である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｘ ^１が−ＣＲ ^５Ｒ ^６ −である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ^５およびＲ ^６のうちの少なくとも１個が、置換または非置換のＣ _１−１０アルキルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ^５およびＲ ^６のうちの少なくとも１個がヒドロキシル基で置換されたＣ _１−５アルキルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｘ ^１が−ＣＨ _２ −である、項目３３に記載の化合物。
（項目３７）
Ｘ ^１が−ＮＲ ^７ −である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ^７が、水素、または場合によって置換されたＣ _１−６脂肪族である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ^７が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ _１−４ヒドロキシルアルキル、アセチル、またはＳＯ _２ＣＨ _３である、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ^７がヒドロキシエチルである、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
ｚが２である、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
化合物が、式Ｉ−ａ−ｉｉｉ：

である、項目41に記載の化合物。
（項目４３）
化合物が、式Ｉ−ｂ−ｉｉｉ：

である、項目41に記載の化合物。
（項目４４）
ｙが０である、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
環Ａ ^１が、フェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である、項目１に記載の化合物。
（項目４６）
環Ａ ^１が非置換フェニレンまたは非置換ヘテロアリーレンである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
環Ａ ^１が：

である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
環Ａ ^１が

である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
環Ａ ^１が、非置換のフェニレンである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
環Ａ ^１が

であり、場合によって置換されており、
Ｔが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ _１−５炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１、２、または、３個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｒ） _２ −、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ _２ −、−ＳＯ _２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ _２）−と、場合によって、独立して置き換えられている、項目４５に記載の化合物。
（項目５１）
環Ａ ^１が

であり、場合によって、置換されており、ｑが０〜４である、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
ｑが１である、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
ｑが２である、項目５１に記載の化合物。
（項目５４）
ｑが３である、項目５１に記載の化合物。
（項目５５）
化合物が式ＸＩ

である、項目５１に記載の化合物。
（項目５６）
環Ａ ^２が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である、項目１に記載の化合物。
（項目５７）
環Ａ ^２が二環式である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
環Ａ ^２が場合によって置換されたフェニルである、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
環Ａ ^２上の置換基が、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ _３、−ＯＨ、−または、−ＮＨ _２、−Ｎ（Ｒ） _２、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２、−Ｓ（Ｏ） _２Ｎ（Ｒ） _２から選択される、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
環Ａ ^２が、式：

であり、Ｒ ^ｈが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
環Ａ ^２上のオルト炭素が、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ _３、−ＯＨ、−または、−ＮＨ _２、−Ｎ（Ｒ） _２、または−ＣＯＯＨである、項目５８に記載の化合物。
（項目６２）
環Ａ ^２上のオルト炭素が、独立して水素、ハロゲン、または場合によって置換されたＣ _１−６脂肪族である、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
環Ａ ^２上のオルト炭素が、場合によって置換された１−ピロリジン部分で置換されている、項目６１に記載の化合物。
（項目６４）
環Ａ ^２が：

から選択される、項目６１に記載の化合物。
（項目６５）
環Ａ ^２が、

である、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
化合物が表１に示される化合物である、項目1に記載の化合物。
（項目６７）
化合物が式ＩＩ−ｂ：

である、項目１に記載の化合物。
（項目６８）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
（項目６９）
項目１−６７のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物にＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを接触させることを含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させる方法。
（項目７０）
項目１−６７のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療する方法。
（項目７１）
項目１−６７のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、自己免疫障害、炎症性障害および癌からなる群から選択される障害を治療する方法。
（項目７２）
障害が関節リウマチである、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
障害が狼瘡である、項目７１に記載の化合物。
（項目７４）
障害が白血病またはリンパ腫である、項目７１に記載の化合物。

Claims

以下の式を有する化合物:

[式中、:
Ｘ^１は、−Ｏ−、−ＣＲ^５Ｒ^６−、または−ＮＲ^７−であり；
Ｘ^２は、＝ＣＲ^８−または＝Ｎ−であり；
ｐは０−５であり；
ｙは０、１、または２であり；
ｚは、０、１、または２であり、ここでｙが２である場合、ｚは０または１であり、また、ｙが０である場合、ｚは１または２であり；
各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１−１２脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
隣接する炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは：
隣接しない炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、１個のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｓ−と場合によって、置き換えられたＣ_１−３炭化水素鎖であり、あるいは：
同一炭素原子上の２個のＲ^１基は、それらの介在原子と一緒になって、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１−６脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは：
同一窒素上の２個のＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、場合によって置換された３〜７員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８のそれぞれは、独立して、Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２であるか；あるいは：
Ｒ^３およびＲ^４は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^７のそれぞれは、独立して、Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２であり；
環Ａ^１は、フェニレン、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり；
環Ａ^２は、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり；
Ｌは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価Ｃ_１−７炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられ、ただし、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ；また、
各Ｃｙは、独立して、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、３〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２のヘテロ原子を有する、５〜６員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。］
Ｌが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、Ｌの１、２、または３個のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−ＣＲ_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と独立して置き換えられた、請求項１に記載の化合物。
Ｌの少なくとも１個のメチレン単位が、−Ｎ（Ｒ）−と置き換えられ、かつ、Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
化合物が、式Ｉ−ａｉまたはＩ−ａ−ｉｉ：

である、請求項１に記載の化合物
Ｒ^３およびＲ^４が、それらの介在原子と一緒に結合されて、場合によって置換されたピロールまたはピラゾールを形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が一緒に結合され、非置換のピロールまたはピラゾールを形成する、請求項５に記載の化合物。
化合物が、式Ｖ−ａ：

である、請求項６に記載の化合物。
Ｘ^１が−ＣＲ^５Ｒ^６−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６のうちの少なくとも１個が、置換または非置換のＣ_１−１０アルキルである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６のうちの少なくとも１個がヒドロキシル基で置換されたＣ_１−５アルキルである、請求項９に記載の化合物。
Ｘ^１が−ＣＨ_２−である、請求項８に記載の化合物。
Ｘ^１が−ＮＲ^７−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が、水素、または場合によって置換されたＣ_１−６脂肪族である、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^７が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ_１−４ヒドロキシルアルキル、アセチル、またはＳＯ_２ＣＨ_３である、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^７がヒドロキシエチルである、請求項１２に記載の化合物。
ｚが２である、請求項１に記載の化合物。
環Ａ^１が

であり、場合によって置換されており、
Ｔが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のＣ_１−５炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１、２、または、３個のメチレン単位が、−Ｃ（Ｒ）_２−、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ_２）−と、場合によって、独立して置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
環Ａ^１が

であり、場合によって、置換されており、ｑが０〜４である、請求項１７に記載の化合物。
ｑが１である、請求項１８に記載の化合物。
ｑが２である、請求項１８に記載の化合物。
化合物が式ＸＩ

である、請求項１８に記載の化合物。
環Ａ^２が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である、請求項１に記載の化合物。
環Ａ^２が二環式である、請求項２２に記載の化合物。
環Ａ^２が場合によって置換されたフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
環Ａ^２上の置換基が、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−または、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２から選択される、請求項２４に記載の化合物。
環Ａ^２が、式：

であり、Ｒ^ｈが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項２５に記載の化合物。
環Ａ^２が：

から選択される、請求項２４に記載の化合物。
環Ａ^２が、

である、請求項２７に記載の化合物。
化合物が表１に示される化合物である、請求項1に記載の化合物。
化合物が式ＩＩ−ｂ：

である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
請求項１−３０のいずれか一項に記載の有効量の化合物を含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させるための組成物。
請求項１−３０のいずれか一項に記載の有効量の化合物を含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療するための組成物。
請求項１−３０のいずれか一項に記載の有効量の化合物を含む、自己免疫障害、炎症性障害および癌からなる群から選択される障害を治療するための組成物。