JP2022071149A - Bruton型チロシンキナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年9月4日に出願された米国特許仮出願第61/240,011号の優先権を主張し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
の化合物を提供し、式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2、L、環A1、環A2、y、zおよびpはそれぞれ、本明細書において定義され記載された通りである。これらの化合物は、プロテインキナーゼ、特にItk、Txk、Tec、BmxおよびBtk(Bruton型チロシンキナーゼ)などのいくつかのTec族成員の阻害薬である。したがって、提供される化合物は、インビトロ選別および活性アッセイ、ならびに、詳細に本明細書に記載されるインビボ臨床前、臨床、および治療状態を包含する様々な方法に使用することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の式を有する化合物:
[式中、:
X1は、-O-、-CR5R6-、または-NR7-であり;
X2は、=CR8-または=N-であり;
pは0-5であり;
yは0、1、または2であり;
zは、0、1、または2であり、ここでyが2である場合、zは0または1であり、また、yが0である場合、zは1または2であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2、またはC1-12脂肪族、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは:
隣接する炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは:
隣接しない炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、1個のメチレン単位が、-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-S-、または-S-と場合によって、置き換えられたC1-3炭化水素鎖であり、あるいは:
同一炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し;
各Rは、独立して、水素またはC1-6脂肪族、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、5~6員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であるか、あるいは:
同一窒素上の2個のR基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3~7員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し;
R2、R3、R5、R6およびR8のそれぞれは、独立して、R、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R
)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、または-OC(O)N(R)2であるか;あるいは:
R3およびR4は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し;
R4およびR7のそれぞれは、独立して、R、-CN、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(O)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、または-S(O)2N(R)2であり;
環A1は、フェニレン、3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、8~10員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する、8~10員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり;
環A2は、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり;
Lは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価C1-7炭化水素鎖であり、ここで、Lの1、2または3個のメチレン単位は、-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、または-C(=N2)-と独立して置き換えられ、ただし、Lの少なくとも1個のメチレン単位は-N(R)-と置き換えられ;また、
各Cyは、独立して、フェニレン、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、5~6員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。]
(項目2)
Lが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のC1-5炭化水素鎖であり、Lの1、2、または3個のメチレン単位は、-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、または-C(=N2)-と独立して置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lの少なくとも1個のメチレン単位が、-N(R)-と置き換えられ、かつ、Rが水素
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Lの1個のメチレン単位が-C(O)-と置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Lが、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-、または-NHSO2-である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Lが、-NH-C(O)-NH-または-NH-である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Lが
であり、式中、sおよびtは独立して0、1または2であり、かつ、sおよびtの合計は0~4である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Lの少なくとも1個のメチレン単位が-CR2-と置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Lが、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、R、-OR、NH2、-N(R)2、または-COOHで置換された、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Lが、-OH、-OR、NH2、またはRがC1-6脂肪族である-N(R)2から選択される基で置換された、項目9に記載の化合物。
(項目11)
Lが、-OHまたは-NH2で置換された、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Lが
である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Lの少なくとも1個のメチレン単位が-O-と置き換えられた、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Lが
である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
Lが、
である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
化合物が、式I-aiまたはI-a-ii:
である、項目1に記載の化合物
(項目17)
化合物が、式I-b-iまたはI-b-ii:
(項目18)
R3およびR4が、それらの介在原子と一緒に結合されて、場合によって置換されたピロールまたはピラゾールを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R3およびR4が一緒に結合され、非置換のピロールまたはピラゾールを形成する、項目18に記載の化合物。
(項目20)
化合物が、式V-a:
である、項目19に記載の化合物
(項目21)
R4が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R3が、ハロゲンまたは-CNである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R1が、ハロゲン、-CNまたは場合によって置換されたC1-6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R1が、非置換のC1-4アルキルまたはハロゲン置換C1-4アルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R1がメチルまたは-CF3である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
pが、0、1、2、または3である、項目1に記載の化合物.
(項目27)
pが0である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
pが少なくとも2であり、また:
隣接する炭素原子上の2個のR1基が、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する8~1
0員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成するか、あるいは:
隣接しない炭素原子上の2個のR1基が、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、1個のメチレン単位が、-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-S-、または-S-と場合によって、置き換えられたC1-3炭化水素鎖であるか、あるいは:
同一炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目29)
2個のR1基が、それらの介在原子と一緒になって、式:
を有する二環式環を形成し、二環式環は、1、2または3個のR1基で、場合によって、さらに置換されている、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R2が、水素、C1-6脂肪族、または-N(R)2である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R2が水素である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
zが1である、項目1に記載の化合物。
(項目33)
X1が-CR5R6-である、項目1に記載の化合物。
(項目34)
R5およびR6のうちの少なくとも1個が、置換または非置換のC1-10アルキルである、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R5およびR6のうちの少なくとも1個がヒドロキシル基で置換されたC1-5アルキルである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
X1が-CH2-である、項目33に記載の化合物。
(項目37)
X1が-NR7-である、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R7が、水素、または場合によって置換されたC1-6脂肪族である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R7が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C1-4ヒドロキシルアルキル、アセチル、またはSO2CH3である、項目37に記載の化合物。
(項目40)
R7がヒドロキシエチルである、項目37に記載の化合物。
(項目41)
zが2である、項目1に記載の化合物。
(項目42)
化合物が、式I-a-iii:
である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
化合物が、式I-b-iii:
である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
yが0である、項目1に記載の化合物。
(項目45)
環A1が、フェニレン、3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である、項目1に記載の化合物。
(項目46)
環A1が非置換フェニレンまたは非置換ヘテロアリーレンである、項目45に記載の化
合物。
(項目47)
環A1が:
である、項目46に記載の化合物。
(項目48)
環A1が
である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
環A1が、非置換のフェニレンである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
環A1が
であり、場合によって置換されており、
Tが、場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の、二価のC1-
5炭化水素鎖であり、ここで、Tの1、2、または、3個のメチレン単位が、-C(R)2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、または-C(=N2)-と、場合によって、独立して置き換えられている、項目45に記載の化合物。
(項目51)
環A1が
であり、場合によって、置換されており、qが0~4である、項目50に記載の化合物。(項目52)
qが1である、項目51に記載の化合物。
(項目53)
qが2である、項目51に記載の化合物。
(項目54)
qが3である、項目51に記載の化合物。
(項目55)
化合物が式XI
である、項目51に記載の化合物。
(項目56)
環A2が、フェニル、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、5~6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環である、項目1に記載の化合物。
(項目57)
環A2が二環式である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
環A2が場合によって置換されたフェニルである、項目56に記載の化合物。
(項目59)
環A2上の置換基が、R、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-または、-NH2、-N(R)2、-COOH、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2から選択される、項目58に記載の化合物。
(項目60)
環A2が、式:
であり、Rhが、F、Cl、Br、またはIである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
環A2上のオルト炭素が、独立して、R、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-または、-NH2、-N(R)2、または-COOHである、項目58に記載の化合物。
(項目62)
環A2上のオルト炭素が、独立して水素、ハロゲン、または場合によって置換されたC1-6脂肪族である、項目61に記載の化合物。
(項目63)
環A2上のオルト炭素が、場合によって置換された1-ピロリジン部分で置換されている、項目61に記載の化合物。
(項目64)
環A2が:
から選択される、項目61に記載の化合物。
(項目65)
環A2が、
である、項目64に記載の化合物。
(項目66)
化合物が表1に示される化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目67)
化合物が式II-b:
である、項目1に記載の化合物。
(項目68)
項目1~67のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
(項目69)
項目1-67のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物にBruton型チロシンキナーゼを接触させることを含む、Bruton型チロシンキナーゼの酵素活性を低下させる方法。
(項目70)
項目1-67のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、Bruton型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療する方法。
(項目71)
項目1-67のいずれか一項に記載の有効量の化合物またはその組成物を対象に投与することを含む、自己免疫障害、炎症性障害および癌からなる群から選択される障害を治療する方法。
(項目72)
障害が関節リウマチである、項目71に記載の化合物。
(項目73)
障害が狼瘡である、項目71に記載の化合物。
(項目74)
障害が白血病またはリンパ腫である、項目71に記載の化合物。
の化合物を提供し、
式中、X1は、-O-、-CR5R6-、または-NR7-であり;
X2は、=CR8-または=N-であり;
pは0~5であり;
yは0、1、または2であり;
zは、0、1、または2であり、ここでyが2である場合、zは0または1であり、また、yが0である場合、zは1または2であり;
各R1は、独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2、またはC1-12脂肪族、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換さ
れた基であり、あるいは:
隣接する炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する8~10員の二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成し、あるいは:
隣接しない炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、架橋二環式基の、場合によって置換された橋かけを形成し、ここで、橋かけは、1個のメチレン単位が、-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-S-、または-S-と場合によって、置き換えられたC1-3炭化水素鎖であり、あるいは:
同一炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、場合によって置換されたスピロ縮合環を形成し;
各Rは、独立して、水素またはC1-6脂肪族、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、5~6員ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された基であり、あるいは:
同一窒素上の2個のR基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3~7員の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロアリール環を形成し;
R2、R3、R5、R6およびR8のそれぞれは、独立して、R、ハロゲン、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、または-OC(O)N(R)2であり;あるいは:
R3およびR4は、場合によってそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環から選択される、場合によって置換された環を形成し;
R4およびR7のそれぞれは、独立して、R、-CN、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(O)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、または-S(O)2N(R)2であり;
環A1は、フェニレン、3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン(carbocyclylene)、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン(heterocyclylene)、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン(heterocyclylene)、8~10員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリーレ
ン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する、8~10員の二環式ヘテロアリーレン環から選択される、場合によって置換された二価の環であり;
環A2は、フェニル、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環、8~10員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される場合によって置換された環であり;
Lは、共有結合、または場合によって置換された、飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖の二価C1-7炭化水素鎖であり、ここで、Lの1、2または3個のメチレン単位は、-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、または-C(=N2)-と独立して置き換えられ、ただし、Lの少なくとも1個のメチレン単位は-N(R)-と置き換えられ;また、
各Cyは、独立して、フェニレン、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、5~6員ヘテロアリーレンから選択される、場合によって置換された二価の環である。]。
定義
本発明の化合物は、一般に上記のものを含み、本明細書において開示されたクラス、サブクラス、および化学種によってさらに説明される。本明細書において使用される場合、特に断らなければ、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、元素は、元素周期表(CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版)に従い特定される。さらに、有機化学の一般原則は、Thomas
Sorrell in Organic Chemistry,University
Science Books,Sausalito(1999)、及びM.B.Smith and J.March in Advanced Organic Chemistry,5th Ed.,John Wiley&Sons,New York(2001)により記載されており、その内容すべてが本明細書に組み込まれる。
を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)は、完全に飽和、または1個または複数の不飽和単位を含むが、芳香族炭化水素でなく、分子の残りに対して単一の結合点を有する単環式C3-C6炭化水素を指す。好適な脂肪族基は、直鎖または分岐状、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのその混成体を含むが、これらに限定されない。
物の生成、検出、ならびに、特定の実施形態において、回収、精製および本明細書において開示された目的の1つまたは複数のためのそれらの使用を可能にする条件に供される場合、大幅に変化しない化合物をいう。
(ハロRl)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2ORl、-(CH2)0-2CH(ORl)2;-O(ハロRl)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)Rl
、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)ORl、-(CH2)
0-2SRl、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-
2NHRl、-(CH2)0-2NRl 2、-NO2、-SiRl 3、-OSiRl 3、-C(O)SRl 、-(C1-4直鎖または分岐鎖アルキレン)C(O)ORl、または-SSRlRである。ただし、各Rlは非置換である、または、「ハロ」によって先行される場合は、1個または複数のハロゲンでのみ置換され、独立してC1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0-4のヘテロ原子を有する、5~6員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環から選択される。R°基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、=Oと=S
「場合によって、置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、または-S(C(R* 2))2-3S-を含む。ただし、独立して出現する各R*は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいC1-6脂肪族、または、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0-4のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和、またはアリールの非置換5~6員環から選択される。「場合によって置換された」基の置換可能な隣接炭素に結合される好適な二価の置換基は、-O(CR* 2)2-3O-を含む。ただし、各R*の独立した出現は水素、下記に定義されるように置換されていてもよいC1-6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0-4のヘテロ原子を有する、飽和、部分的に不飽和の、またはアリールの非置換5~6員環から選択される。
Rl、-NRl 2、または-NO2を含む。ただし、各Rlは非置換である、または、「ハ
ロ」によって先行される場合は、1個または複数のハロゲンでのみ置換され、独立して脂肪族C1-4、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0-4のヘテロ原子を有する、5~6員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。
2、-NHRl、-NRl 2、または-NO2である。ただし、各Rlは非置換である、ま
たは、「ハロ」によって先行され場合は、1個または複数のハロゲンでのみ置換され、独立してC1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0-4のヘテロ原子を有する、5~6員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール環である。
物の親形態は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質において、様々な塩形態と異なる。
ート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセテート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、p-クロロフェノキシアセタート、3-フェニルプロピオナート、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、ベンゾアート、p-フェニルベンゾアート、2,4,6-トリメチルベンゾアート(メシトアート)、アルキルメチルカルボナート、9-フルオレニルメチルカルボナート(Fmoc)、アルキルエチルカルボナート、アルキル2,2,2-トリクロロエチルカルボナート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカルボナート(TMSEC)、アルキルベンジルカルボナート、アルキルp-メトキシベンジルカルボナート、アルキル3,4-ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルo-ニトロベンジルカルボナート、アルキルp-ニトロベンジルカルボナート、アルキルS-ベンジルチオカルボナート、o-(ジブロモメチル)ベンゾアート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾアート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセタート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、o-(メトキシカルボニル)ベンゾアート、N-フェニルカルバミン酸アルキル、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルフォナート(メシラート)、ベンジルスルフォナートおよびトシラート(Ts)を含む。1,2-または1,3-ジオールを保護する保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、1-t-ブチルエチリデンケタール、1-フェニルエチリデンケタール、(4-メトキシフェニル)エチリデンアセタール、2,2,2-トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、p-メトキシベンジリデンアセタール、3,4-ジメトキシベンジリデンアセタール、2-ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、α-メトキシベンジリデンオルトエステル、α-(N,N’-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ-t-ブチルシリレン基(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体(TIPDS)、環状カーボナート、環状ボロナート、エチルボロナートおよびフェニルボロナートを含む。アミノ保護基は、カルバミン酸メチル、カルバミン酸9-フルオレニルメチル(Fmoc)、カルバミン酸9-(2,7-ジブロモ)フルオロエニルメチル、カルバミン酸4-メトキシフェナシル(Phenoc)、カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(Troc)、カルバミン酸2-トリメチルシリルエチル(Teoc)、カルバミン酸1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチル(Bpoc)、カルバミン酸2-(2’-ピリジルおよび4’-ピリジル)エチル(Pyoc)、カルバミン酸2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、カルバミン酸t-ブチル(BOC)、カルバミン酸アリル(Alloc)、カルバミン酸4-ニトロシンナミル(Noc)、カルバミン酸N-ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル(Cbz)、カルバミン酸p-nitoベンジル、カルバミン酸p-クロロベンジル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸2-メチルスルホニルエチル、カルバミン酸2-(p-トルエンスルホニル)エチル、カルバミン酸2,4-ジメチルチオフェニル(Bmpc)、カルバミン酸2-トリフェニルホスホニオイソプロピル(Ppoc)、カルバミン酸m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、カルバミン酸p-(ジヒドロキシボリル)ベンジル、カルバミン酸m-ニトロフェニル、カルバミン酸3,5-ジメトキシベンジル、カルバミン酸o-ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル(o-ニトロフェニル)メチル、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、N’-フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸t-アミル、カルバミン酸p-シアノベンジル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸p-デシルオキシベンジル、カルバミン酸2,2-ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸2-フラニルメチル、カルバミン酸isoborynl、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸1-メチル-1-フェニルエチル、カルバミン酸1-メチル-
1-(4-ピリジル)エチル、カルバミン酸フェニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロルアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミド、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-ベンジルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジアルキルリンアミド化合物、ジベンジルリンアミド化合物、ジフェニルリンアミド化合物、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドを含む。例示の保護基が本明細書において詳述されるが、本発明がこれらの保護基に限定されるようには意図されず、むしろ、さらなる様々な等価な保護基が上記の基準を使用し容易に確認され、本発明の方法において使用することができることが認識されよう。さらに、様々な保護基はGreeneおよびWutsによって記述されている(上記)。
分的に不飽和の単環式炭素環、7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1-2個のヘテロ原子を有する3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する7~10員の飽和もしく部分的に不飽和の二環式複素環、8~10員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1-4個のヘテロ原子を有する8~10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、場合によって置換された環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素原子上の2個のR1基がそれらの介在原子と一緒になって、場合によって置換された3~7員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、隣接する炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、式:
ピロ縮合の3~7員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、同一炭素原子上の2個のR1基は、それらの介在原子と一緒になって、式:
いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R2は、C1-6脂肪族、または-N(R)2水素である。いくつかの実施形態において、R2は、ハロゲン,-CN、または場合によって置換されたC16アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は水素である。他の実施形態において、R2は、場合によって置換されたC1-4アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R2は、場合によって置換された3~7員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、R2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、場合によって置換された5~6員ヘテロアリール環である。
ール環である。
つかの実施形態において、R6は場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R6は、場合によって置換された3~7員の飽和または部分的に不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態において、R6は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3~7員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、R6は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、場合によって置換された5~6員ヘテロアリール環である。
形態において、環A2は単環式である。いくつかの実施形態において、環A2は、場合によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、環A2は、場合によって置換された3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、環A2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~2のヘテロ原子を有する、場合によって置換された3~7員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態において、環A2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、場合によって置換された7~10員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式複素環である。いくつかの実施形態において、環A2は、場合によって置換された8~10員の二環式アリール環である。いくつかの実施形態において、環A2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~3のヘテロ原子を有する、場合によって置換された5~6員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環A2は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~4のヘテロ原子を有する、場合によって置換された8~10員の二環式ヘテロアリール環である。
る-N(R)-と置き換えられる。特定の実施形態において、少なくともLの1個のメチレン単位は、-O-と置き換えられる。
であり、ここでsおよびtは独立して0、1、または2であり、sおよびtの合計は0~4である。いくつかの実施形態において、sは0である。いくつかの実施形態において、sは1である。いくつかの実施形態において、sは2である。いくつかの実施形態において、tは0である。いくつかの実施形態において、tは1である。いくつかの実施形態において、tは2である。
は-COOHで置換されているで。いくつかの実施形態において、Lは、-OH、-C1-6アルコキシ、NH2、または-RがC1-6脂肪族であるN(R)2から選択される基で置換されている。特定の実施形態において、Lは、-OHまたは-NH2で置換されている。
6員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Cyは
であり、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、環A1、環A2、X1、p、y、およびzはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
の特定の立体異性体を含み、
式中、R1、R2、R3、R4、R8,L、環A1、環A2、z、y、およびpはそれぞ
れ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りである。
であり、
式中、R1、R2、R3、R4、X1、L、環A2、z、y、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであって、
Tは、場合によって置換された,飽和または不飽和の,直鎖または分岐鎖,二価のC1-5炭化水素鎖であり、ここで、Tの1、2または3個のメチレン単位は、-C(R)2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、または-C(=N2)-と場合によって、独立して置き換えられる。
よって置換されたC1-3脂肪族、またはヒドロキシルであり、R2は水素であり、R3はハロゲンであり、R4は、水素または場合によって置換されたC1-6脂肪族であり、また、環A2は置換フェニルである。特定の実施形態において、式Iの化合物は式XIの化合物である。ここで、X1は-O-または-CH2-であり、yは1であり、zは1または2であり、pは0または1であり、qは1,2または3であり、Lは-NH-であり、R1は、水素,ハロゲン,場合によって置換されたC1-3脂肪族,またはヒドロキシルであり、R2は水素であり、環A2は置換フェニルであり、R3およびR4は一緒になって、場合によって置換された縮合ピロールまたはピラゾール環を形成する。
または 1であり、qは1、2、または3であり、Lは-NH-であり、R1は、水素,ハロゲン、場合によって置換されたC1-3脂肪族、またはヒドロキシルであり、R2は水素であり、R3はハロゲンであり、R4は水素または場合によって置換されたC1-6脂肪族であり、および、環A2は置換フェニルである。特定の実施形態において、式Iの化合物は式XI-aの化合物である。ここで、pは0または1であり、qは1、2または3であり、Lは-NH-であり、R1は、水素,ハロゲン,場合によって置換されたC1-3脂肪族またはヒドロキシルであり、R2は水素であり、環A2は置換フェニルであり、R3およびR4は一緒になって、場合によって置換された縮合ピロールまたはピラゾール環を形成する。
であり、
式中、R1、R2、R3、R4、X2、環A1、環A2、およびpはそれぞれ、上記式Iに対して定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りであり;
L1は、共有結合または場合によって置換された、二価の飽和または不飽和、直鎖または分岐鎖のC1-6炭化水素鎖である、L1の1または2個のメチレン単位は、-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、または-C(=N2)-と独立して置き換えられ;また、X2は、-NR7-または-O-である。
例示の合成
本発明の化合物は一般に周知の合成法の適切な組み合わせによって合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技法は、関連する業者に容易に明白になり手が届くものである。下記の考察は、本発明の化合物を組み立てるのに使用する利用可能な多様な方法のうちのいくつかを説明するために提供される。しかしながら、この考察は、本発明の化合物を調製するのに有用な反応または反応シークエンスの範囲を規定するように意図するものではない。
K.;Rivera、N. R.;Palucki、M.;Tan、L.;Yasuda、N.;Hughes、D. L.;Weissman、S.;Zewge、D.;King、T.;Tschaen、D.;Volante、R. P. J. Org. Chem.、2004、69、8723)。対応する置換ビアリールまたはアルキルピリジンA.2を還元し、パラジウム炭素を使用する触媒水素化反応を経由して、または、当業者によく知られている他の方法によって置換複素環を得、続いて、適切な保護基で保護し、構造A.3の化合物を得ることができる。
;Knepper、K.;Zimmermann、V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005、44、5188) 第一級アミンA.8を得ることができる。アミンA.8を、適切な求電子試薬(Chong、P. Y.;Janicki、S.
Z.;Petillo、P. A. Journal of Organic Chemistry 1998、63、8515)と、DIEAなどの有機塩基または当業界でよく知られている他の塩基の存在下でDMFなどの溶媒または別の適切な溶媒中で反応させI-cを得ることができる。代替として,アミンA.9.を、クロロフォルマートまたはクロロチオフォルマートまたはo-、p-ニトロフェニルクロロフォルマートまたはフェニルクロロフォルマート(またはそれらのチオカルボニル相当物)と反応させ、続いてアミンを用いて置換し、対応する尿素またはチオ尿素を得ることができる。複素環アミン上の保護基は適切な条件を使用して除去してA.10を得、これを、対応する置換ピリジルまたはピリミジニル部分を使用し、DIEAまたは当業界でよく知られている他の塩基、およびDMFなどの溶媒または別の適切な溶媒中などの条件を使用してアルキル化し、I-cを得ることができる。代替として,A.10のNアルキル化もBuchwaldカップリング(Shafir、A. Buchwald、S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006、128、8742. Mehrotra、M. M.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
2002、12、1103)を使用して遂行し、式(I-c)の化合物を得ることができる。
Jerry March、5th Ed.、pp. 351-357、John Wiley and Sons、N.Y.を参照のこと。そのような脱離基は,ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、場合によって置換されたアルキルスルホニルオキシ、場合によって置換されたアルケニルスルホニルオキシ、場合によって置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、およびジアゾニウム部分を含むが、これらに限定されない。適切な脱離基の例は、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メトキシ、メタンスルホニルオキシ(メシルオキシ)、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ-フェニルスルホニルオキシ(ノシルオキシ)、およびブロモ-フェニルスルホニルオキシ(ブロシルオキシ)を含む。
スキームA
代替として、式(I)の化合物は、下記のスキームBに従って経路Iに示される市販の置換エタノールアミンを使用して調製することができる。アルキルヒドロキシルアミンB.1は、置換オキシランB.2で処理した場合、開環反応を行い、(Gilbert、E. J.;Miller、Mi. W.;Scott、J. D.;Stamford、A. W.;Greenlee、Wi. J.;Weinstein、J. WO 2006060461)ジオール中間体を得ることができ、これは続いて、塩化チオニルまたは同様の試薬で処理して、ジハロゲン化物B.3に変換することができる。これらの転換は、適切な置換第一級アミンで処理して環化を容易にし、置換複素環B.4aを形成することができる活性化脱離基を生じる。(Pflum、D. A.;Krishnamurthy、D;Han、Z;Wald、S. A.;Senanayake、C H. Tetrahedron Letters 2002、43、923. Melgar-F
ernandez、R.;Gonzalez-Olvera、R.;Olivares-Romero、J. L.;Gonzalez-Lopez、V.;Romero-Ponce、L.;Ramirez-Zarate、M.;Demare、P.;Regla、I.;Juaristi、E. European Journal of Organic Chemistry 2008、4、 655)。
Synlett 2008、16、 2451、Okuyama、M.;Uehara、F.;Iwamura、H.;Watanabe、K. WO 2007011065. Watanabe、K.;Fukunaga、K.;Kohara、T.;Uehara、F.;Hiki、S.;Yokoshima、S. WO 2006028290).
B.4aおよびB.4bによって表される構造を有する化合物は、カルボン酸に加水分解し、クルチウス転位にかけ(Scriven、E. F.;Turnbull、K.;Chem. Rev. 1988、88、297;Brase、S.;Gil、C.;Knepper、K.;Zimmermann、V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005、44、5188)、第一級アミンB.9を得ることができる。アミンB.9を、適切な求電子試薬(Chong、P. Y.;Janicki、S. Z.;Petillo、P. A. Journal of Organic Chemistry 1998、63、8515)とDIEAなどの有機塩基または当業界でよく知られている他の塩基の存在下にDMFなどの溶媒または別の適切な溶媒中で反応させてB.10を得ることができる。代替として、アミンB.9.を、クロロフォルマートまたはクロロチオフォルマートまたはo-、p-ニトロフェニルクロロフォルマートまたはフェニルクロロフォルマート(またはそれらのチオカルボニル相当物)と反応させ、続いてアミンを用いて置換し、対応する尿素またはチオ尿素を得ることができる。複素環上の保護基は、適切な条件を使用して除去してB.11を得ることができる。B.11は、対応する置換ピリジルまたはピリミジニル部分を使用し、DIEAまたは当業界でよく知られている他の塩基、およびDMFなどの溶媒または別の適切な溶媒中などの条件を使用してアルキル化し、式(XII)の化合物を得ることができる。代替として、Nアルキル化カップリングもBuchwaldカップリングを使用して遂行し(Shafir、A. Buchwald、S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006、128、8742. Mehrotra、M. M.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002、12、1103)式(XII)の化合物を得ることができる。
スキームB
式(I)の化合物はスキームCに従って、ピロリジンカルボン酸、ピペリジンカルボン酸またはアゼパンカルボン酸などの市販の置換複素環を使用して調製することもできる。適切に保護された複素環カルボン酸C.1は、クルチウス転位経由でアミンC.2に変換することができる(Scriven、E. F.;Turnbull、K.;Chem.
Rev. 1988、88、297;Brase、S.;Gil、C.;Knepper、K.;Zimmermann、V. Angew. Chem. Int. Ed.
2005、44、5188)。アミンC.2は、適切な酸ハロゲン化物を用いる縮合を経由して環化を行い、ラクタムを形成し、続いて当業者に公知の手順を使用して脱離基を置換することができる。ラクタムは、THFなどの溶媒または別の適切な溶媒中で、LDAなどの塩基または当業者によく知られている他の塩基で処理して、適切な脱離基とα位において置換し、C.3を得ることができる(Baens、N. P.ら、Tetrahedron 1993、49、3193)。ラクタムC.3は、当業者によく知られている手順を使用する求核置換を経由して、対応するアルファアミノラクタムに変換することができる。保護された複素環C.4は、アミンに脱保護し、DIEAを使用して、または当業界でよく知られている他の塩基によって、DMFなどの溶媒または別の適切な溶媒中で、対応する置換ピリジルまたはピリミジニル部分と反応させ、式(I-d)の化合物を
得ることができる。代替として、Nアルキル化はBuchwaldカップリングを使用して遂行し(Shafir、A. Buchwald、S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006、128、8742. Mehrotra、M. M.ら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002、12、1103)、式(I-d)の化合物を得ることもできる。
スキームC
特定の実施形態において、スキームA-Cの前述の各合成ステップは、各ステップ後に行われる各中間体の単離とともに順次行われてもよい。代替として、上記スキームA-Cにおいて表される各ステップは、各中間体の単離が行われない方式で行われてもよい。さらに、追加のステップが特定の保護基および/または脱保護の戦略を遂行するために行われてもよいことは、当業者には容易に明白になろう。
使用の方法
特定の実施形態において、本発明の化合物は医薬において使用するためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はキナーゼ阻害薬として有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物はBtkの選択的な阻害薬である。いくつかの実施形態において、本発明は、Btk酵素活性を減少させる方法を提供する。そのような方法は、有効量のBtk阻害薬にBtkを接触させることを含む。したがって、本発明は、本発明のBtk阻害薬にBtkを接触させることにより、Btk酵素活性を阻害する方法をさらに提供する。
するBtk阻害薬のIC50は、500nM未満である。いくつかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害薬のIC50は100nM未満である。いくつかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害薬のIC50は、10nM未満である。いくつかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害薬のIC50は、1nM未満である。いくつかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害薬のIC50は、0.1nMから10μMである。いくつかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害薬のIC50は、0.1nMから1μMである。いくつかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害薬のIC50は、0.1nMから100nMである。いくつかの実施形態において、Btkに対するBtk阻害薬のIC50は、0.1nMから10nMである。
アッセイ
有用なBtk阻害薬を開発するために、Btk酵素活性を低下させることができる候補阻害剤は、インビトロで特定することができる。阻害薬化合物の活性は、当業界で公知の方法および/または本明細書に提示される方法を利用してアッセイすることができる。
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明のBtk阻害薬化合物、または薬学的に許容される賦形剤(例えば担体)と組み合わせてBtk阻害薬化合物を含む医薬組成物を提供する。
製剤
本発明の化合物は、多種多様な経口用、非経口用、および局所用剤形に調製し、投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射(例えば、静注で、筋注で、皮内に、皮下に、十二指腸内で、または、腹膜内に)により投与することができる。また、本明細書に記載される化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。本発明の化合物を投与するために複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いることができることも構想される。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤および本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
、錠剤崩壊剤または封入材として作用することもできる、1種または複数の物質であってよい。
適切量の活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位剤形は包装された調合剤とすることができ、この包装は、単位量の調合剤(例えば、包装された錠剤、カプセル、および散剤)をバイアルまたはアンプル中に含有し得る。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤または薬用ドロップそれら自体とすることができ、または、単位剤形はそれらのうちのいずれかの適切な数を包装した形にすることができる。
有効量
本発明によって提供される医薬組成物は、治療有効量で、すなわち活性成分がその意図された目的を達成するのに効果的な量で含まれる組成物を含む。特定の適用のための実際の有効量は、とりわけ治療される病状に依存する。例えば、癌を治療する方法で投与される場合、そのような組成物は所望の結果(例えば、対象の癌細胞の数を減少させる)を成就するのに有効な活性成分の量を含む。
下記の実施例は、本発明の特定の実施例を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。略語:AcCN=アセトニトリル、BuOH=ブタノール、DCM=ジクロロメタン、DIEA、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMA=N,N-ジメチルアセトアミド、DMAP=N,N-ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDC=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC=高圧液体クロマトグラフィ、MS=質量分析法、MsCl=メタンスルホニルクロリド、NMR=核磁気共鳴、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、RT=室温、LC/MS=液体クロマトグラフィ質量分析法、NCS=N-クロロスクシンイミド;TMSI=トリメチルシリルイミダゾール;NMM=N-メチルマレイミド;IBCF=イソブチルクロロフォルマート;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;Tf=トリフラート(トリフルオロメタンスルフォナート、CDI=カルボニルジイミダゾール;DPPA=ジフェニルホスホルイルアジド;HATU=2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;DME=ジメチルエーテル;Boc=tert-ブトキシカルボニル;NBS=N-ブロモスクシンイミド;EDCI=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド;dppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン。
本明細書に記載しる合成における試薬として有用な化合物1.3のタイプの化合物を得る合成経路が利用できる。例えば、例示のスキーム1では、アミンを得るために、ベンジルオキシカルボニルアミノ形成、続いて水素化を使用する。
スキーム1
化合物1.2(3-(3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル).化合物1.1(65mmol)、ベンジルアルコール(130mmol)、DPPA(97.5mmol)、およびEt3N(97.5mmol)のPhCH3(900mL)中混合物を、80℃で終夜撹拌し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液、NH4Cl飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物1.2を優れた収率で得た。
実施例2
スキーム2は、化合物2.3によって例示される尿素化合物の例示の合成を示す。
スキーム2
実施例3
化合物3.2の一般式を有する化合物は、例えば、以下のスキーム3に示すように合成
することができる。化合物3.2は、化合物2.3に対し開示したものと同様の手順に従って、化合物1.3を適切な酸塩化物またはカルボナートと縮合させ、続いてピペリジン窒素での脱保護、および付加によって、容易に調製することができる。
スキーム3
化合物4.1(3-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル) 化合物1.1(0.5mmol)、Rz-NH2(アニリン、0.55mmol)、HATU(0.55mmol)、およびDIEA(2mmol)のDMF(1mL)中混合物を、室温で数時間撹拌した。反応混合物は真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(25mL)で希釈した。結果として得られた混合物を、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して、真空中で濃縮し、残渣を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、70%収率で化合物4.1を得た。
実施例5
スキーム5は、スキーム1および3の経路を使用する例示の合成を示す。スキーム5は、ペンダント側鎖の加工のためにアリールアミンを経由して進行し、次にピペジニル窒素との共有結合を形成する。
スキーム5
グラフィーによって精製して、良好な収率で化合物5.2を得ることができる。
1H), 7.51~7.61 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.74~4.83 (m, 2H), 3.06~3.16 (m, 2H), 2.72~2.78 (m, 1H), 2.00~2.02 (m, 1H), 1.82~1.88 (m, 2H), 1.58~1.67 (m, 1H) ppm.
ペリジン-3-イル)フェニル)-4-クロロベンズアミド)1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.65 -7.80 (m, 2H), 7.62
(d, J = 9.10 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.83
Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 4.66 -4.90 (m, 2H), 3.01-3.23
(m, 2H), 2.70-2.86 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.12 Hz, 1H), 1.75-1.93 (m, 2H), 1.63
(d, J = 12.63 Hz, 1H).
(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.83
Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 4.71-4.89 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.03-3.19 (m, 3H), 2.71-2.83 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 4H), 1.56-1.71 (m, 2H).
(s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.33
(t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 4.68-4.89 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.00-3.20 (m, 3H), 2.70-2.82 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.74-1.92 (m,
1H).
化合物6(N-(3-(1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)フェニル)-2-メトキシベンズアミド)1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ12.54 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.34 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 4.66 (br. s.,
2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (t, J = 12.38 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.37 Hz, 1H), 1.82
- 2.10 (m, 3H), 1.67 - 1.81 (m, 1H).
(d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.58
Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 2H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (t, J = 12.38
Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.62 Hz, 1H), 1.83 - 2.12 (m, 3H), 1.65 - 1.84 (m, 1H).
J = 7.83 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.87 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 2H), 3.84-3.85 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 4H), 3.46 (t, J = 12.38 Hz, 2H),
2.92 (t, J = 10.86 Hz, 1H), 1.84-2.09 (m, 3H), 1.68-1.83 (m, 1H).
2H), 3.28-3.55 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.33 Hz, 1H), 1.59-2.15 (m, 4H).
(s, 1H), 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.86 (br. s. , 1H), 4.66 (d, J = 11.12 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 12.63 Hz, 2H), 2.82-3.05 (m, 1H), 1.64-2.13 (m, 4H).
400 MHz):δ12.74 (br. s., 1H), 10.51 (s,
1H), 9.14 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 8.29-8.47 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57-7.74 (m, 2H), 7.48 (br. s., 1H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.66 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 3.46 (t,
J = 12.38 Hz, 2H), 2.84-3.06 (m, 1H), 1.65-2.14 (m, 5H).
400 MHz):δ12.63 (br. s., 1H), 10.62 (s,
1H), 8.75 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.44 (d
, J = 2.53 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 4.59-4.74 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H), 1.84-2.10 (m, 3H), 1.65-1.84 (m, 1H).
= 7.58 Hz, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 4.56-4.82 (m, 2H), 3.42 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.79-3.01 (m, 1H), 1.62-2.14 (m, 4H).
J = 8.09 Hz, 1H), 7.75-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.26-7.52 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.81 (br.
s., 1H), 4.69 (d, J = 13.14 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.80-3.05 (m, 1H), 1.81-2.14 (m, 3H), 1.61-1.82 (m, 1H).
実施例6
スキーム6および7は、保護したピロロ-ピリミジンを使用する例示の合成を示す。ヘテロアリール官能基は保護することができ(例えば、トシル化による)、続いて保護基を除去する。スキーム6において、ピペリジン窒素へのヘテロアリール結合を形成し、次に、この場合、尿素部分を含むペンダント側鎖を加工する。
スキーム6
化合物6.2 化合物1.2(30mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)中4.0NHCl中混合物を、室温で撹拌した。室温で数時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDMF(60mL)中の化合物6.1(30mmol)、DIEA(120mmol)で処理した。90℃で4時間撹拌した後、溶媒は真空中で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含有する10%アセトニトリル/水によって精製し90%収率で化合物6.2を得た。
l)およびK2CO3(1.0mmol)のMeOH(2mL)および水(0.5mL)中混合物を、65℃で数時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣は水で希釈した。沈殿物を濾過によって分離し、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製し化合物16を得た。
実施例7
スキーム7は、化合物7.2によって例示される化合物の例示の合成を示す。このスキームにおいて、ペンダント側鎖は、遊離アミンおよび適切な酸の間のアミド結合形成によって加工する。続いて、本明細書に記載する化合物を得るために、ヘテロアリール官能基を脱保護する。
スキーム7
4.63 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.67~1.00 (m, 4H) ppm.
ミド) C25H25N5O2(M++1)の理論値428.20に対し、実測値428.35;1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ12.46 (s,
1H), 9.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33~7.39 (m, 3H), 7.25~7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.63 (m,
2H), 3.34 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.67~1.00 (m, 4H) ppm.
実施例8
スキーム8は、一般化した窒素含有するシクロヘテロアルキル(例えば、化合物8.5)を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム2と同様に、スキーム8では、ヘテロアリール官能基への共有結合の形成の前に、ペンダント側鎖を加工する。
スキーム8
7.41~7.43 (m, 3H), 7.22~7.25 (m, 4H), 6.91~6.94 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (t,
J = 13.2 Hz, 2H), 3.34~3.42 (m, 2H), 2.83 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.65~1.99 (m, 4H) ppm.
化合物24(3-(3-(1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)フェニル)-1-メチル-1-フェニル尿素)EIMS(m/z):C25H26N6O(M++1)の理論値427.22に対し、実測値427.20;1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ8.21 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35~7.39 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 3H), 4.67 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.85~2.15 (m, 4H) ppm.
1H), 9.45 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42~7.44 (m, 2H), 7.24~7.28 (m, 3H), 6.96~7.02 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.61
(d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.35~3.42 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.81~2.00 (m, 3H), 1.65~1.75 (m, 1H) ppm.
1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38
(s, 1H), 7.24 (m, 4H), 6.94~6.99 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.80~1.99 (m, 3H), 1.64~1.73 (m, 1H) ppm.
1.79~1.00 (m, 3H), 1.64~1.73 (m, 1H) ppm.
1H), 9.50 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32~8.34 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27~7.24 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.82~2.92 (m, 3H), 1.67~1.76 (m, 1H) ppm.
8.60 (d, J = 7.3Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.31~7.40 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.66 (d, J = 12.2 Hz,
2H), 3.35 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.82~2.02 (m, 2H), 1.66~1.75 (m, 1H) ppm.
(s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08~7.10 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.57 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.68~2.00
(m, 4H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 4H) ppm.
Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.45 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1 H), 8.28 (s, 1H) ppm.
-0.28 (m, 2 H) -0.12 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 0.60 (m, 1 H) 0.99 (m, 2 H) 2.60 (s, 2 H) 4.36 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 4.89 (m, 2 H) 5.05 (m, 3 H) 5.15 (m, 2 H) 5.28 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 5.75 (d, J=7.83 Hz, 1 H)
5.93 (s, 1 H) ppm.
H) -0.12 (d, J=12.23 Hz, 1 H) -0.01 (s,
3 H) 0.62 (s, 1 H) 0.99 (t, J=12.23 Hz,
2 H) 2.61 (s, 1 H) 4.36 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.07 (m, 2 H) 5.23 (s, 1 H) 5.93 (s, 1 H) ppm.
Hz, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 12.23 Hz, 4 H), 7.50 (s, 1 H), 7.66 (d, J
= 7.83 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H) ppm.
= 5.38 Hz, 2 H), 0.99 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 1.99 (m, 4 H), 2.97 (t, J = 11.00 Hz, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 4.70 (m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.03 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 18.59, 8.31 Hz, 2 H), 7.29 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.31 Hz, 1
H), 8.27 (s, 1 H) ppm.
H), 7.69 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H) ppm.
, J = 12.23 Hz, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.83 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 3.17 (t, J = 12.47 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.27 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 5.38 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.21 (m, 5 H), 7.31 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H) ppm.
H), 6.57 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.21 (m, 5 H), 7.31 (d, J = 6.36 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H)
ppm.
(m, 2 H), 2.81 (m, 3 H), 3.24 (d, J = 11.74 Hz, 2 H), 4.80 (d, J = 13.21 Hz, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 6.85 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 15.65, 2.93 Hz, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 8.15
(s, 1 H) ppm.
2 H), 4.90 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 6.36 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.19 (m, 3 H), 7.31 (m, 5 H), 8.11 (s, 1 H) ppm.
ピペリジン-3-イル)フェニル)-3-(1H-インドール-4-イル)尿素)EIMS (m/z): 452 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.78 (s, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 2.10
(s, 1 H), 2.80 (d, J = 32.3 Hz, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.61 (d, J = 5.38 Hz, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 6.57 (d,
J = 9.29 Hz, 2 H), 6.64 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.13 (m, 1 H),
7.20 (d, J=10.76 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 8.12 (d, J = 6.36 Hz, 1 H) ppm.
H), 2.08 (d, J = 11.25 Hz, 1 H), 2.81 (t, J = 11.00 Hz, 1 H), 3.09 (s, 4 H), 3.18 (t, J = 12.47 Hz, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 6.97 (m, 3 H), 7.09 (d,
J = 6.85 Hz, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) ppm.
H), 6.53 (s, 1 H), 6.94 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 6.85 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.34 Hz, 1 H),
8.11 (s, 1 H) ppm.
(m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 2.06 (s, 2 H),
2.81 (t, J = 11.25 Hz, 1 H), 3.21 (m, 2
H), 4.58 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 6.85
Hz, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.27 (m, 3 H),
7.44 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) ppm.
J=7.34 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H) ppm.
H), 5.70 (m, 3 H), 5.80 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H) ppm.
NMR (CD3OD, 400 MHz):δ2.02 (m, 6 H), 2.98 (m, 1 H), 3.53 (m, J=9.29 Hz, 4 H), 4.73 (s, 4 H), 6.89 (s, 2 H), 7.05 (d, J=6.36 Hz, 2 H), 7.30 (m, 3 H), 7.38 (s, 1
H), 7.57 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H) ppm.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.23 (d, J = 5.87 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 1.99 (m, 1
H), 2.08 (m, 3 H), 2.35 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.52 (m, J = 12.7, 12.7 Hz, 3 H), 4.01 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H), 6.88 (
s, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 7.37 (s, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H) ppm.
5.38 Hz, 1 H), 1.88 (dd, J = 12.23, 3.91 Hz, 3 H), 2.09 (m, 4 H), 2.99 (m, 2 H), 3.53 (m, 4 H), 4.26 (m, 1 H), 4.72 (m,
1 H), 6.90 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.46 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H) ppm.
418 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.33 (m, 8 H), 1.65 (m, 1 H), 1.77 (dd, J =
9.54, 3.67 Hz, 1 H), 1.95 (m, 4 H), 2.13 (m, 2 H), 2.96 (t, J = 11.74 Hz, 1 H),
3.56 (m, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.83 Hz,
1 H), 7.10 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 3.42
Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H) ppm.
(d, J = 5.87 Hz, 3 H), 2.99 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.34 Hz, 1
H), 7.12 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.83 Hz, 1 H),
8.27 (s, 1 H) ppm.
7.58 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 7.83 Hz,
1 H), 8.28 (m, 1 H) ppm.
1 H), 6.90 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 6.85 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H),
8.29 (m, 1 H) ppm
400 MHz):δ2.02 (m, 4 H), 3.00 (m, 1 H),
3.56 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 6.91 (d, J=3.42 Hz,
1 H), 7.06 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.32 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H),
7.64 (s, 1 H), 8.29 (m, 1 H) ppm.
(m/z): 482 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ2.00 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.53 (t, J = 12.47 Hz, 2 H), 4.71 (t, J = 13.45 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 3.42 Hz, 1 H),
7.05 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.30 (q, J = 8.15 Hz, 2
H), 7.38 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.27
(s, 1 H) ppm.
-4-イル)ピペリジン-3-イル)フェニル)ウレイド)ベンジル)アセトアミド)EIMS (m/z): 484 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400
MHz):δ1.86 (m, 1 H) 1.97 (s, 3 H), 2.10
(m, 3 H), 2.96 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H),
4.35 (s, 2 H), 4.69 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 6.36 Hz,
1 H), 7.10 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.26 (m, 4 H), 7.36 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.31 Hz, 1 H),
8.25 (s, 1 H) ppm.
1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.92 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.80 Hz, 1 H),
8.28 (s, 1 H) ppm.
H), 2.23 (d, J = 12.72 Hz, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 4.76 (d, J = 12.72 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 3.42 Hz, 1 H),
7.37 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.68 (m,
2 H), 7.92 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.31 (m, 2 H) ppm.
1 H), 7.07 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.26 (m, 1 H) ppm.
ピペリジン-3-イル)フェニル)-3-フェニルチオ尿素を、イソシアン酸フェニルをイソチオシアン酸フェニルと置き換えた以外、化合物8.3の調製に使用したのと同様のプロトコルを使用して、調製した。EIMS (m/z): 429 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.99 (m, 4 H), 2.97 (d, J = 10.76 Hz, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 4.71 (d, J = 13.21 Hz, 2 H), 6.85 (d,
J = 2.93 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.09 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.32
(m, 5 H), 7.41 (m, 2 H), 7.57 (s, 1 H),
8.24 (s, 1 H) ppm.
実施例9
スキーム9は、ペンダント側鎖部分にスルホンアミド結合を組み込む化合物の例示の合成を示す。
スキーム9
化合物68(N-(3-(1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド) アミン(1mmol)6.3のTHF(10mL)中溶液に、スルホニルクロリド(1.3mmol)およびEt3N(2mmol)を添加した。その溶液を室温で12時間撹拌した。水およびEtOAcで希釈して、有機相を分離し、NaHCO3、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによって精製し化合物9.1を得た。化合物9.1(0.2mmol)およびK2CO3(1.0mmol)のMeOH(2mL)および水(0.5mL)中混合物を、65℃で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水およびEtOAcで希釈し、有機相を分離して、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物68を得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ10.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.43 (br. s., 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 4.45-4.69 (m, 2H), 3.23-3.43 (m, 2H), 2.79 (t, J = 11.12 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 1.64 - 1.82 (m, 2H).
実施例10
スキーム10は、シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム10
化合物69(3-(3-(1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)フェニルアミノ)-4-(フェニルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン) アミン6.3(0.22mg、0.5mmol)および3,4-ジメトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(71mg、0.5mmol、化合物10.1)のMeOH(10mL)中溶液を、12時間75°に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製して、化合物10.2を得た。ビニルエーテル10.2(35mg、0.06mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液に、アニリン(10.0mg、0.11mmol)、DIEA(22μL、0.12mmol)およびDMAP(4mg、0.03mmol)を添加した。混合物をLC/MSによってモニターしながら75℃で12時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、EtOAcに溶解した。有機相を、水、10%クエン酸、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して化合物10.3を得た。化合物10.3のMeOH/水(4:1、2.5mL)中溶液を、K2CO3(19mg、0.14mol)で処理し、LC/MSによってモニターしながら65℃に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を得、これをEtOAcに溶解し、水、10%クエン酸、NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物69を得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ12.41 (br. s., 1H), 10.07 (d, J
= 12.80 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.30-7.46 (m, 7H), 7.09 (t, J
= 7.40 Hz, 3H), 6.77 (br. s., 1H), 4.70
(d, J = 13.80 Hz, 2H), 3.23-3.46 (m, 2H), 2.90 (br. s., 1H), 1.60-2.11 (m, 4H).
本明細書に記載する方法および組成物に有用な追加の化合物を、適切な試薬、例えば適切な置換アニリンの置換によるスキーム10の方法によって合成した。表1もまた参照のこと。
, 6H), 7.02 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 1.51 Hz, 2H), 4.66 (br. s., 2H), 3.29-3.47 (m, 2H), 3.23 (d, J = 4.77 Hz,
3H), 2.79-2.98 (m, 1H), 1.79-2.11 (m, 3H), 1.53-1.80 (m, 1H).
(m, 3H), 1.71 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
実施例11
スキーム11は、ペンダント側鎖中にシアノグアニジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム11
相を分離し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、固体を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製して、化合物11.3を得た。N’-シアノ-N-(2,6-ジクロロフェニル)カルバムイミド酸フェニルおよびアミン6.3(73mg、0.16mol)のDMF(1.5mL)中混合物を、マイクロ波で160℃に20分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、10%クエン酸、NaHCO3水溶液、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、化合物11.4を得た。さらなる精製をしないで続く段階に使用した。化合物11.4(0.2mmol)、K2CO3(1.0mmol)のMeOH(2mL)および水(0.5mL)中混合物を、65℃で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水およびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物74を得た。LC/MS. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ12.47 (br. s., 1H), 9.44 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.03 Hz, 3H), 7.28-7.48 (m, 6H), 7.10-7.30 (m, 3H), 6.77 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 2H), 3.27-3.45 (m, 2H), 2.89 (br. s., 1H), 1.46-2.14 (m, 4H).
本明細書に記載する方法および組成物に有用な追加の化合物を、第1段階で結果として得られる化合物に適切なアミンの置き換えにより、スキーム11の方法によって合成した。
(d6-DMSO, 400 MHz):δ12.47 (br. s., 1H),
8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H),
6.78 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 3H), 3.65 (br. s., 1H), 3.38 (br. s., 3H), 2.87 (br. s., 1H), 1.47-2.10 (m, 10H), 1.28 (t, J = 10.29 Hz, 4H), 1.09 (br. s., 1H).
= 1.24 Hz, 2H), 2.87 (br. s., 1H), 1.49-2.07 (m, 10H), 1.28 (t, J = 10.29 Hz, 4H), 1.09 (br. s., 1H).
NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ12.45 (br. s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.09-7.47 (m, 9H), 6.77 (br. s., 1H), 4.66
(br. s., 2H), 3.29-3.44 (m, 2H), 2.87 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.52 Hz, 3H), 1.80-2.07 (m, 3H), 1.60-1.79 (m,
1H).
(m, 1H), 1.79-2.05 (m, 3H), 1.61-1.79 (m, 1H), 1.24-1.43 (m, 9H).
実施例12
スキーム12は、A1として置換アリールを有する化合物の例示の合成を示す。このスキームにおいて、ジオキサボロラニルピリジンを適切な置換アリールアミンと結合した後、ピリジンを保護および水素化しピペリジンを形成する。次いで、結果として生じた保護アリールピペリジンは、ピペリジニル窒素および保護ヘテロアリール部分の間で共有結合形成を行う。次いで、ペンダント側鎖を加工し、次に最終脱保護および精製をする。
スキーム12
化合物12.3(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル)高圧容器に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン(0.5g、2mmol)、5-ブロモ-2-メチル-フェニルアミン(0.63g、3.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.26g、0.23mmol)、水中1M炭酸ナトリウム(6.8mL、6.8mmol)、およびDME(20mL、200mmol)を添加した。その反応物を80℃で12時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムによって精製し結果として化合物が得られ、さらに精製をしないで使用した。4-メチル-3-ピリジン-3-イル-フェニルアミン(0.4g、0.002mol)のCH2Cl2(10mL、0.2mol)中溶液を、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.52g、0.0024mol)およびDIEA(0.31g、0.0024mol)で処理した。室温で3時間撹拌し、水(40mL)でクエンチした。
有機相を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中でvaco濃縮し油状物を得た。この油状物はシリカゲル(CH2Cl2-MeOH0.1%Et3N)によって精製して、指定の化合物(0.37g、66%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.53 (d, J = 3.03 Hz, 1H),7.64 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.32
(dd, J = 5.56, 7. 58 Hz, 1H), 7.25(s, 1H
), 7.10-7.18(m, 3H), 6.40 (br. s., 1H), 2.14 (s, 3H)1.44 (s, 9H). EIMS (m/z): C17H21O2N2(M+H)の理論値284に対し、実測値284。
じた混合物を150psiの水素雰囲気下に置き、100℃で48時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却した後、濾過し真空中で濃縮した。粗物質をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し真空中で濃縮して、油状物を得た。粗物質をさらに精製をしないで使用した。1H NMR (CDCl3,
400 MHz):δ7.16 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.72-1.91 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). EIMS (m/z):C17H27O2N2(M+1H)の理論値291に対し、実測値291。
(4-メチル-3-ピペリジン-3-イル-フェニル)-カルバミン酸tertブチルエステル(0.050g、0.17mmol)のDMF(0.7551g、10.33mmol)中溶液に、4-クロロ-7-(トルエン-4-スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよびEt3N(0.035g、0.34mmol)を添加した。その溶液を110℃に12時間加熱し、室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、ブライン、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製し、指定の化合物(72%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.42 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.04 Hz,
1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 6.40-6.49 (m, 1H), 4.66-4.81 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28
(s, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 1.70-1.98 (m, 3H), 1.54 (s, 8H). EIMS(m/z):C30H35O4N5S(M+1H)の理論値562に対し、実測値562。
(m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.61 (br. s., 1H),
4.68-4.78 (m, 2H), 3.27 (br. s., 2H), 3.11 (br. s., 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.65-1.98 (m, 4H).EIMS(m/z):C25H27O1N6(M+1H)の理論値427に対し、実測値427。
= 7.07 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.51-7.56
(m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.56 (br. s., 1H), 4.78 (d, J = 12.63 Hz, 2H), 3.21 (t,
J = 12.13 Hz, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.78-2.00 (m, 3H), 1.65-1.76 (m, 1H). EIMS(m/z):C25H26O1N5(M+1H)の理論値412に対し、実測値412。
J = 8.09 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.54 Hz,
1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 6.48 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 3.01-3.16
(m, 2H), 2.67-2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.59-1.74 (m, 1H). EIMS(m/z):C25H27O1N6(M+1H)の理論値427に対し、実測値427。
3.54 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 3.20 (s, 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.27 (s, 2H),
2.10 (br. s., 1H), 1.91 (br. s., 2H), 1.71 (s, 1H). EIMS(m/z):C25H26O1N5(M+1H)の理論値412、に対し実測値412。
8.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.50
(m, 4H), 7.23-7.35 (m, 4H), 6.91-7.03 (m, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 4.65 (br. s.,
2H), 3.44 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 1H), 1.85-2.07 (m, 3H), 1.73 (d, J = 11.80 Hz, 1H). EIMS(m/z):C25H24F3O1N6(M+1H)の理論値481に対し、実測値481。
2H), 1.68 (br. s., 1H). EIMS(m/z):C25H22F3O1N5(M+1H)の理論値466に対し、実測値466。
1H), 10.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91-8.03 (m, 2H), 7.51-7.73 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 3H), 6.85 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 4.64 (br. s., 2H), 3.34-3.55 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 1H), 1.81-2.12 (m, 3H), 1.61-1.82 (m, 1H).
. s., 1H), 10.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.11-7.68 (m, 10H), 6.87 (br. s., 1H), 4.64 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 1H), 1.62-2.12 (m, 4H).
7.80 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.26, 8.53 Hz, 1H),
6.81 (br. s., 1H), 4.41-4.76 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 1.51-2.11 (m, 10H), 1.19-1.53 (m, 6H).
7.30-7.53 (m, 5H), 6.81 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 3.28-3.50 (m, 2H), 2.84-3.06 (m, 1H), 2.03 (br. s., 1H), 1.82-2.00 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 1H).
実施例13
スキーム8と同様に、例示の合成スキーム13では、ペンダント側鎖の後にヘテロアリール官能基を組み込む。スキーム13では代替のヘテロアリール官能基を示す。スキーム13では、アミン(例えば、0.25mmol)およびアリール-Cl(例えば、0.25mmol)のDIEA(1.5mmol)およびDMF(1mL)中混合物を使用し、80℃または100℃で4時間撹拌してもよい。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製し化合物を得ることができる。
スキーム13
2 H) 7.24 (m, 4 H) 7.41 (t, J=8.56 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 8.47 (m, 1 H) 8.91 (s, 1 H) ppm.
(d6-DMSO, 400 MHz):δ10.66 (s, 1H), 8.68
(s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.43~7.45 (m, 3H), 7.24~7.28 (m, 5H), 6.91~6.97 (m, 2H),
4.33 (m, 2H), 3.30 (t, J=12.2Hz, 2H), 2.65 (t, J=11.3Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94~1.97 (m, 1H), 1.76~1.85 (m, 2H), 1.52~1.58 (m, 1H) ppm.
400 MHz):δ7.59 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.29 (m, 3 H) 7.18 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.02 (m, 2
H), 5.87 (s, 1 H), 3.63 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 1.90 (m, 3 H), 2.09 (d, J = 11.74 Hz, 1 H), 1.64 (dd, J = 13.69, 6.85 Hz, 1 H) ppm.
7.44 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21~7.31 (m, 4H), 6.92~6.97 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.94~1.96 (m, 1H), 1.73~1.82 (m, 2H), 1.54~1.59 (m, 1H) ppm.
(s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22~7.29 (m, 4H), 6.91~6.97 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 3.59
(s, 3H), 3.09 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 11.3Hz, 1H), 1.95~1.98 (m, 1H), 1.74~1.87 (m, 2H), 1.62~1.68 (m, 1H) ppm.
(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22~7.28 (m, 4H),
6.91~6.97 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.97 (s, 4H), 1.93~1.86 (m, 1H), 1.64~1.76 (m, 2H) ppm.
(s, 1H), 7.43~7.44 (m, 3H), 7.20~7.28 (m, 6H), 6.90~6.97 (m, 2H), 4.19 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H),
2.82 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65~1.73 (m, 2H) ppm.
, J = 12.72 Hz, 2 H) 7.01 (d, J = 4.40 Hz, 2 H) 7.26 (m, 4 H) 7.42 (d, J = 7.83 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) ppm.
10.3 Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.69~1.71
(m, 1H) ppm.
(d6-DMSO, 400 MHz):δ8.67 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.40~7.45 (m, 2H), 7.21~7.31 (m, 5H), 6.92~6.97 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 3.10 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 11.2Hz, 1H), 1.95~1.98 (m, 1H), 1.77~1.83 (m, 2H), 1.55~.166 (m, 1H) ppm.
1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.76-1.93 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 1H).EIMS(m/z):C23H22N7O(M+1H)の理論値414に対し、実測値414。
1-フェニル-3-(3-ピペリジン-3-イル-フェニル)尿素の溶液に、DMF(2mL、30mmol)中の3-(4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-イル)-アクリル酸エチルエステル(0.10g、0.44mmol)およびDIEA(0.13g、1.0mmol)を添加した。その溶液を60℃で12時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびEtOAcで洗浄した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、油状物を得、次いで、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、指定の化合物を得た。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz):δ8.68 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, J = 16.24 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.79-6.94 (m,
2H), 6.12 (d, J = 16.24 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.09 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m, 1H), 1.89 (d, J = 10.58 Hz, 1H), 1.52-1.81 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.18 Hz, 2H).EIMS(m/z):C23H31N6O3(M+1H)の理論値487に対し、実測値487。
実施例14
スキーム14は、ペンダント側鎖にベンゾイミダゾール部分を含む化合物の例示の合成
を示す。
スキーム14
化合物14.2 ケトン14.1(25mmol)の無水THF(40mL)中溶液に、-78℃でLDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M、35mmol)を添加した。-78℃で30分間撹拌した後に、N-フェニルトリフルイミド(30mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液を添加した。結果として得られた混合物を終夜撹拌しながら、室温にゆっくり暖めた。その反応物をNH4Cl飽和水溶液を添加してクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、残渣はEtOAc(200mL)で希釈した。その混合物をNH4Cl飽和水溶液および塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、残渣はカラムクロマトグラフィーによって精製して、45%収率で化合物14.2を得た。
mmol)で処理し、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣は分取TLCによって精製し、92%収率で化合物14.5を得た。
実施例15
スキーム15-18は、ペンダント側鎖中の相異なるチアゾール部分を含有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム15
化合物15.2 アミン15.1(10.7g、83.6mmol)のCHCl3(150mL)中溶液に、(Boc)2O(19g、87mmol)を添加した。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、白色固形物を得、ヘキサンで再結晶し、化合物15.2(17g、95%収率)を得た。
C21H21N7OS(M+)+1の理論値420.54;1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.89-1.75(m, 2 H), 2.25 (m,
1 H), 2.21 (m, 4 H), 2.37 (m, 1 H),
3.48 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.52 (d, 1 H), 4.80(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.93 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.39 (d, 2 H),
8.27 (s, 1 H), 8.72 (s, 1H), 9.40(s, 1H) ppm.
スキーム15に記載した合成経路を使用して、以下の化合物を適切な試薬選択によって合成した。表1もまた参照のこと。
7.45 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.09 (s,
1 H) ppm
H), 4.69 (d, 1 H), 4.97(d, 1H), 7.14 (s, 1 H), 7.46 (ブロード, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H) ppm.
1 H), 2.12 (m, 2 H), 2.19 (m, 4 H), 2.38 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H) 3.64 (m, 4 H), 3.78 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 7.17 (s,
1 H), 7.37 (ブロード, 2 H), 7.43 (s, 1 H),
7.56 (d, 1H), 8.43 (s, 1 H), 8.78 (s, 1
H) ppm
z):δ1.95 (m, 5 H), 2.12 (m, 2 H ), 2.35 (m, 1 H), 3.37 (m, 4 H), 3.93 (m, 1H), 4.45 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H) ppm
実施例16
スキーム16は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム16
化合物16.3. アルデヒド16.1(2.55g)のCHCl3(50mL)中溶液に、NCS(1.6g)およびL-プロリン(58mg)を添加した。その溶液を4℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、結果として生じた残渣はカラムクロマトグラフィー(勾配:、ヘキサン中50%EtOAc)によって精製して、化合物16.2を得た。ハロゲン化アルキル16.2をPhCH3中チオ尿素(1.1当量)で110℃で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)によって精製して、化合物16.3を得た。
H), 2.37 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.52 (d, 1 H), 6.91 (s, 1H), 6.93 (m, 1 H), 7.32 (m,3H), 7.23 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.32(s, 1H) ppm
実施例17
スキーム17は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム17
た。水相を減圧下で濃縮し、アミン17.6を得た。アミン17.6をDMF(2mL)に溶解し、DIEA(2当量)および4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンで処理した。その混合物を85℃で12時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含有する10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物116を得た。EIMS(m/z):C21H21N7OS(M+)+1の理論値420.54;1H NMR (CD3OD, 400
MHz):δ1.89-1.75 (m, 2 H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.28 (d, 1H) 3.11 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 4.59 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.07(m, 3H), 7.31 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 8.28 (s, 1H) ppm.
実施例18
スキーム18は、ペンダント側鎖に相異なるチアゾール部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム18
化合物18.1.不飽和のエステル(1.44g)の水およびジオキサン(1:1、10mL)中溶液に、NBS(1.95g)を0℃で添加した。室温で1時間撹拌した後に、チオアミド(1.22g)を添加し、混合物は100℃で1時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc)によって精製して、チアゾール18.1を得た。
実施例19
スキーム19は、ペンダント側鎖中にピリジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム19
中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製して、指定の化合物(0.4g、20%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ6.17 (dt, J = 2.22, 4.25
Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2.27 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 4.15 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
化合物14.2(3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル) 高圧容器に、5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル(1.0g、3.0mmol)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)アセトン付加物(0.2g、0.3mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.2g、0.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.84g、3.3mmol)および1,4-ジオキサン(7mL、90mmol)中K2OAc(0.89g、9.0mmol)を添加した。その反応物を80℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、有機相は真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、指定の化合物(42%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.57 (br. s., 1H), 3.91 (br. s., 2H), 3.39
(t, J = 5.81 Hz, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.39-1.41 (m, 9H), 1.19 (s, 12H).
化合物19.3(6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)ピコリン酸メチル) 高圧容器に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g、3.2mmol)、6-ブロモピコリン酸メチル(0.77g、3.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.4g、0.3mmol)、水(9.7mL、9.7mmol)およびDME(10.1mL、97.0mmol)中の1M炭酸ナトリウムを添加した。反応物を80℃で12時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水およびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮した。粗物質はカラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製して、指定の化合物(0.71g、70%収率)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.79 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 3.90-3.96 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 2H), 2.50 (br. s., 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 12H).
EIMS (m/z):C17H22O4N2(M-C4H9、+1H)の理論値263に対し、実測値263。
およびジフェニルホスホンアジド(0.14mL、0.66mmol)で処理した。溶液を100℃に1時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、油状物を得、逆相クロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製して指定の化合物(0.06g、17%収率)を得た。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ8.09 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.70-7.83 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.21-7.39 (m,
3H), 6.99-7.18 (m, 3H), 4.00-4.28 (m, 2H), 2.72-2.99 (m, 3H), 2.01-2.14 (m, 1H), 1.75 (d, J = 11.33 Hz, 2H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).EIMS(m/z):C22H28O4N3(M+1H)の理論値397に対し、実測値397。
3.32 (br. s., 1H), 3.00 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 1.91 (t, J = 10.92 Hz,
2H), 1.72 (br. s., 1H).EIMS(m/z):C23H23ON7(M+1H)の理論値414に対し、実測値414。
実施例20
スキーム20は、ペンダント側鎖中のキナゾリノン部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム20
化合物119(2-(3-(1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)フェニルアミノ)キナゾリン-4(1H)-オン) アミン1.3(0.27g、1mmol)およびジ-(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(0.18g、1mmol、化合物20.1)のTHF(5mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。MeOH中過剰アンモニアを添加し、混合物を室温で12時間さらに撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製した(66%収率)。チオ尿素20.2(0.2g、0.6mmol)のTHF(3mL)中溶液に、MeI(0.8g、0.6mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、油状物を得、1,4-ジオキサン(3mL)に溶解し、1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(97mg、1mmol)およびNa2CO3(424mg、2mmol)で処理した。結果として生じた混合物を100℃に12時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2CO3で乾燥した。溶媒を減少させ、残渣を4NHCl(2mL)で処理した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、有機相を分離し、溶媒を真空中で除去して、油状物を得、さらなる精製をしないで後続の段階に使用した。アミン20.5のDMF(2mL)中溶液に、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1当量)およびDIEA(2当量)を添加した。溶液を100℃に12時間加熱し、室温に冷却し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーで3%7NNH3(MeOH/CH2Cl2中)によって精製して、化合物119(50%収率)を得た。EIMS (m/z): 4438 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ0.88 (d,
J = 6.85 Hz, 1 H), 1.96 (d, J = 11.74 Hz, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 3.22 (dd, J = 13.21, 6.36 Hz, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.51 (s, 1
H), 7.65 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 8.05 (d, J=7.83 Hz, 1 H) ppm.
適切な試薬の使用によって、本明細書に記載した方法および組成物に有用な以下の化合物を合成することができる。表1もまた参照のこと。
Hz, 2 H), 3.04 (m, 1 H), 3.53 (m, J=12.72 Hz, 2 H), 4.76 (d, J = 13.21 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.32 (d, J =
7.34 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 8.30 (s, 1 H) ppm.
実施例21
スキーム21は、ペンダント側鎖中のピリミドン部分を含む化合物の例示の合成を示す。
スキーム21
を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、指定の化合物(66%収率)を得た。トシル保護した物質を、MeOH(0.3mL)および水(0.038mL)に溶解し、60℃でK2CO3(0.08g、0.8mmol)で4時間処理した。溶液を真空中で濃縮し、固体を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物121を得た。EIMS (m/z): 430 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.27 (m, 6 H), 1.90 (t, J = 12.47 Hz, 1 H), 2.08 (m, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 3.02 (t, J = 11.49 Hz, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 4.75 (d, J = 13.21 Hz, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.49 (d, J
= 7.83 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H) ppm.
適切な試薬の使用によって、本明細書に記載した方法および組成物に有用な以下の化合物を合成することができる。表1もまた参照のこと。
Hz, 2 H), 4.75 (d, J = 12.72 Hz, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.27 (d, J
= 7.34 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2 H) 7.54 (m,
2 H), 8.30 (m, 1 H) ppm.
実施例22
スキーム22は、置換ピペリジン部分を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム22
化合物22.4((+/-)ent-3-((3S/R,4R/S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)安息香酸) 5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル(0.3g,0.7mmol)および3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸(0.22g,0.89mmol)のDME(2mL、20mmol)中溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0(0.08g、0.07mmol)および水(2mL、2mmol)中の1MNa2CO3を添加した。その混合物を80℃に1時間加熱した。その溶液を室温に冷却し、EtOAcおよび1NHClでクエンチした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はEtOH(5mL)に溶解し、60psiで水素の雰囲気下にPd/C5重量%(0.07mmol)で12時間処理した。溶液を濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー(71%収率)によって
精製した。1H NMR (CD3OD, 300 MHz):δ8.00 (t, J
= 7.93 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37-7.53
(m, 2H), 4.87 (br. s., 1H), 4.16 (t, J = 2.46 Hz, 2H), 3.88 (q, J = 7.18 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.31 (t, J
= 1.70 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 2.64 Hz, 2H), 1.49 (s, 9 H), 0.84 (t, J = 6.99 Hz,
3H).EIMS(m/z):C20H27O6N(M-C4H9、+1H)の理論値322に対し、実測値322。
8.03 Hz, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.33 (br. s., 3H), 2.87 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.36 (br. s., 9H). EIMS(m/z):C17H27O3N2(M-C4H9、+1H)の理論値251に対し、実測値251。
。有機相を分離し真空中で濃縮して、油状物を得、次いで、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物123を得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz):δ8.12 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.89, 7.55 Hz, 1H),
7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.40 Hz, 2H), 6.88-7.02 (m, 3H), 6.43 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 6.80, 13.03 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.97, 13.41 Hz, 1H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.61 Hz, 4H), 2.26 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 1.84-2.00 (m, 6H).EIMS(m/z):C29H33O2N7(M+1H)の理論値512に対し、実測値512。
実施例23
スキーム23は、場合によって置換したピペリジン部分が有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム23
Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.44 (m, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 8.12 (s,
1 H) ppm.
スキーム23に記載した合成経路の試薬の適切な選択によって、以下の化合物を合成した。
414 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ3.03 (m, 1 H), 3.19 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.88 (dd, J = 10.76, 2.45 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J = 26.66, 12.96 Hz, 2 H), 6.60 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.31 (m, 4 H), 7.44 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H) ppm.
J=10.76 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.36 (s, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 13.21 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 13.21 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.02 (t, J
= 7.58 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 4.40 Hz, 2 H), 7.31 (m, 3 H), 7.44 (d, J = 7.34 Hz, 3 H), 7.54 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H) ppm.
6.90 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.09 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.83 Hz, 2
H), 7.31 (m, 6 H), 7.83 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H) ppm.
(m/z): 470 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ0.82 (t, J = 7.34 Hz, 3 H), 0.90 (m,
3 H), 1.05 (m, J = 6.85 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.35 (m, J = 6.36 Hz, 1 H),
2.74 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 9.29 Hz, 2 H), 3.96 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 7.02 (m,
2 H), 7.28 (m, 5 H), 7.42 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) ppm.
(m/z): 456 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ1.25 (d, J=6.36 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 6.36 Hz, 3 H), 3.47 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 12.72 Hz, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 15.16 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 14.18 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.02 (t,
J = 7.34 Hz, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.44 (m, 4 H), 7.99 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H) ppm.
400 MHz):δ2.66 (s, 4 H), 3.50 (m, 1 H),
3.73 (d, J = 12.72 Hz, 1 H), 3.87 (m, 1
H), 3.98 (m, 2 H), 4.10 (d, J = 13.21 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 10.76 Hz, 1 H), 5.
08 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 2.93 Hz, 1 H),
7.04 (t, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 7.46 (m,
4 H), 7.95 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H) ppm.
(m/z): 548 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ3.17 (m, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.46 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.50 (m, 3 H), 5.03 (m, 2
H), 7.03 (t, J = 7.09 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.35
(s, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 8.40 (s, 1 H) ppm.
1 H), 4.60 (d, J = 13.21 Hz, 1 H), 4.72
(m, 2 H), 6.52 (m, 1 H), 7.10 (m, 5 H),
7.27 (t, J = 6.85 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 4.40 Hz, 1
H), 7.54 (d, J = 11.74 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) ppm.
(dd, J = 23.23, 11.00 Hz, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.57 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 10.76 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.76 (dd, J = 26.17, 13.45 Hz, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.42 (m,
3 H), 7.56 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 11.74
Hz, 1 H) ppm.
(M+1); 1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ2.05 (s, 4 H), 3.07 (d, J = 13.69 Hz, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.48 (d, J = 11.25 Hz, 1 H), 3.54 (s, 4 H), 3.81 (m, 1 H), 3.98 (m,
1 H), 4.35 (dd, J = 201.75, 11.49 Hz, 1
H), 5.08 (t, J = 16.63 Hz, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 16.87, 7.09 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.91
(s, 1 H), 8.43 (s, 1 H) ppm.
実施例24
スキーム24は、ペンダント側鎖中に二置換窒素を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム8の化合物24も参照のこと。
スキーム24
= 11.74 Hz, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.56 (m, 2 H), 3.73 (s, 1 H), 4.73 (d, J = 12.23 Hz, 2 H), 6.86 (d, J =
3.42 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.32 (m, 8 H), 7.49 (m, 1 H), 8.28 (
s, 1 H) ppm.
実施例25
スキーム25は、ペンダント側鎖にアリールおよび/またはヘテロアリールで場合によって置換した二置換窒素を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム25
化合物25.3(3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル) オーブン乾燥したシュレンク管をアルゴンでパージし、(S)-(-)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(0.02g,0.02mmol)で満たし、ゴムセプタムでふたをした。フラスコをアルゴンおよびトルエン(1.7mL、16mmol)でパージした。懸濁液をすべてのBINAPが溶解するまで80℃に加熱し、室温に再冷却し、酢酸パラジウム(0.004g、0.02mmol)で処理した。懸濁液を室温で撹拌し(1分)、3-(3-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.1g,0.4mmol)、1-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンゼン(0.081g、0.36mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(0.052g、0.54mmol)で処理し、油浴中80℃で24時間加熱した。その反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物はカラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製し、オレンジ色の固体(0.09g、59%収率)として化合物25.2を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.40 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 7.12-7.25 (m, 1H),
6.91-6.99 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 2.49-2.73 (m, 3H), 1.88-2.02 (m,
1H), 1.69 (td, J = 2.64, 6.04 Hz, 1H),
1.45-1.60 (m, 3H), 1.34-1.44 (m, 9H). EIMS (m/z):C23H27N2O2(M+1H)の理論値421に対し、実測値(M+-C5H9O2)321。
OAcで抽出した。有機相を乾燥し真空中で濃縮して、油状物を得、さらなる精製をしないで後続の段階で使用した。油状物をDMF(3mL、40mmol)に溶解し、4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.061g、0.40mmol)およびDIEA(0.2mL、1mmol)で処理し、80℃に6時間加熱した。その反応物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出し、分離し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製し、化合物137を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.11 (br. s., 1H), 7.02 (d, J = 8.69 Hz,
4H), 6.87 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 3.02-3.40 (m, 2H), 2.80 (t, J = 11.52 Hz, 1H), 2.10 (br. s., 1H), 2.00 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 1.64-1.92 (m, 3H).EIMS(m/z):C24H23F3N5(M+1H)の理論値438に対し、実測値438。
= 8.28 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.17
(d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 4.76 (br. s., 2H), 3.07-3.18 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 1H), 1.99 (br. s., 1H), 1.79-1.89 (m, 3H), 1.56-1.68
(m, 1H) EIMS(m/z):C24H23F3N5(M+1H)の理論値438に対し、実測値438。
7.26-7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.15 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 6.69 (d, J = 3.78 Hz,
1H), 4.77 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.74-1.90 (m, 1H).EIMS(m/z):C24H23F3N5(M+1H)の理論値438に対し、実測値438。
J = 7.55 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz,
1H), 6.73-6.83 (m, 2H), 4.59 (d, J = 12.46 Hz, 2H), 3.25-3.51 (m, 2H), 2.72-2.96 (m, 1H), 1.77-2.09 (m, 3H), 1.67 (d, J
= 12.09 Hz, 1H).EIMS(m/z):C22H22N6(M+1H)の理論値371に対し、実測値371。
2.87 (br. s., 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 1
.84-1.92 (m, 1H), 1.77 (br. s., 1H).EIMS(m/z):C21H22N7(M+1H)の理論値371に対し、実測値371。
(m, 2H), 7.16-7.38 (m, 3H), 6.88-7.08 (m, 3H), 6.59 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.76 (br. s., 2H), 3.19 (t, J = 12.17 Hz, 2H), 2.78 (br. s., 1H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.65 (d, J = 12.55 Hz, 1H).EIMS(m/z):C23H22F3N6(M+1H)の理論値439に対し、実測値439。
7.57 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 7.09 (br. s., 1H), 7.04 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.49 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 2H), 3.51-3.73 (m, 2H), 2.86 (br. s., 1H), 2.14 (d, J = 12.09 Hz, 1H), 1.98
(br. s., 1H), 1.68-1.93 (m, 2H).EIMS(m/z):C23H22F3N6(M+1H)の理論値439に対し、実測値439。
実施例26
スキーム26は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物の例示の合成を示す。
スキーム26
1H), 7.92 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.86 (br. s.,
1H), 4.66 (d, J = 11.12 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 12.63 Hz, 2H), 2.82-3.05 (m, 1H),
1.64-2.13 (m, 4H).
スキーム26に記載した合成経路において適宜試薬を変えることによって、以下の化合物を合成した。
400 MHz):δ12.74 (br. s., 1H), 10.51 (s,
1H), 9.14 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 8.29-8.47 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57-7.74 (m, 2H), 7.48 (br. s., 1H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.66 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 3.46 (t,
J = 12.38 Hz, 2H), 2.84-3.06 (m, 1H), 1.65-2.14 (m, 5H).
400 MHz):δ12.63 (br. s., 1H), 10.62 (s,
1H), 8.75 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 4.59-4.74 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H), 1.84-2.10 (m, 3H), 1.65-1.84 (m, 1H).
= 7.58 Hz, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 4.56-4.82 (m, 2H), 3.42 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.79-3.01 (m, 1H), 1.62-2.14 (m, 4H).
J = 8.09 Hz, 1H), 7.75-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.26-7.52 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.81 (br.
s., 1H), 4.69 (d, J = 13.14 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 12.13 Hz, 2H), 2.80-3.05 (m, 1H), 1.81-2.14 (m, 3H), 1.61-1.82 (m, 1H).
実施例27
スキーム27は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物を調製するのに有用な試薬の例示の合成を示す。
スキーム27
Parrボトルに(5-ピリジン-3-イル-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(425mg,0.00120mol)およびAcOH(15mL、0.26mol)を装填した。撹拌しながら窒素を数分間混合物に通して泡立たせた。次に、5%Pt/C(425mg、0.0336mol)を添加し、ボトルを水素(60psi)の雰囲気下に24時間置いた。その混合物を濾過し、溶媒を真空中で濃縮し、残渣を得、飽和NaHCO3で摩砕した。結果として生じた化合物をEtOAcへ抽出し、水性NaHCO3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中
で濃縮して、油状物を得、さらに精製をしないで使用した。
有機溶液を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、化合物27.4を得、さらに精製をしないで使用した。
実施例28
スキーム28は、ペンダント側鎖中にカルボキサミド官能基を有する化合物の例示の合成を示す。スキーム27によって調製したような試薬を使用して、例えば、酸ハロゲン化物の付加および脱保護により、本明細書に記載する化合物を容易に得ることができる。
スキーム28
スキーム29は、ペンダント側鎖のカルボキサミド官能基の代替合成経路を示す。
スキーム29
化合物144(N-(5-(1-(6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド) (5-ピペリジン-3-イル-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(240mg,0.65mmol)、4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル(101mg,0.653mmol)、およびK2CO3(180mg、1.3mmol)のDMF(5mL、0.06mol)中溶液を、90℃に加熱した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブライン、NaHCO3水溶液、および希薄クエン酸で洗浄した。有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン勾配:)によって精製した。
7.20 (dd, J = 2.26, 8.53 Hz, 1H), 4.51-4.74 (m, 2H), 3.13 (t, J = 12.17 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 1.52-2.04 (m, 10H), 1.07-1.50 (m, 5H)
スキーム29に記載した合成経路において適宜試薬を変えることによって、以下の化合
物を合成した。
実施例30
スキーム30
(R)-3-(5-ブロモペンタンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル30.1(10mmol)およびEt3N(12mmol)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、0℃で5-ブロモバレリルクロリド(11mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌後、反応混合物を、CH2Cl2(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液、NH4Cl飽和水溶液、およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機相を乾燥(
Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製して、化合物30.2を得た。
4.36 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.81 ~1.95 (m, 6H), 1.66 (m, 2H) ppm.
6.67 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.23-3.51
(m, 5H), 1.67~1.91 (m, 6H) ppm.
1H), 6.63 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H), 4.11 (s, 1H), 3.50 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m, 2H), 1.66 - 1.86 (m, 2H).
7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 6.49
- 6.52 (m, 2H), 6.46 - 6.49 (m, 1H), 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 3.25 - 3.42 (m, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 1.76 - 1.92 (m,
7H), 1.61 (m, 2H).
実施例31
スキーム31
(2R,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸31.1(1.0当量)のMeOH(31当量)中溶液に、SOCl2(1.2当量)を0℃で滴下して添加した。反応溶液を室温で72時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空中で濃縮した。白色固形物として化合物31.2(90%収率)を得た。LCMS (m/z): 146.0
[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.17 (t, J
= 7.2 Hz, 1H).
(2R,4R)-1-ベンジル-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル31.2(1.0当量)およびTEA(4.0当量)のDCM(25当量)中溶液に、室温で、BnBr(1.2当量)を添加した。添加が完了した後、反応溶液を加熱し16時間還流した。室温に冷
却した後、反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(10mLx2)および水(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を得、シリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc、2:1)に通して精製して、黄色の油状物として所望の化合物31.3、(81%収率)を得た。LCMSm/z236.0[M+H]+。
(m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 0.84 (s, 9H),
-0.01 (s, 6H).
((2R,4R)-1-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-2-イル)メタノール (2R,4R)1-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸メチル31.4(1.0当量)の乾燥THF(25当量)中溶液に、LiBH4(1.5当量)を少しずつ0℃で添加した。反応混合物は0℃で30分の間撹拌し、30℃に16時間暖められた。その反応物はNaHCO3飽和水溶液(10mL)の添加でクエンチし、EtOAc(10mL*3)で抽出した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtOAc、10:1、およびDCM/MeOH、20:1)に通して精製して、黄色の油状物として所望の化合物31.5(73%収率)を得た。LCMS m/z 322.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.25 (m, 5H), 4.26 (bs, 1H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), -0.01 (s, 6H).
(3S,5R)-1-ベンジル-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-3-オール ((2R,4R)-1-ベンジル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-2-イル)メタノール31.5(1.0当量)の乾燥THF(135当量)中溶液に、TFAA(1.5当量)をゆっくり-78℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物をこの温度でさらに3時間撹拌した。反応混合物にTEA(3.0当量)を滴下して添加し、-78℃でさらに15分間撹拌した。次いで、反応溶液を加熱し16時間還流した。室温に冷却した後、4MNaOH(10mL)を添加し、室温で1時間を超えて撹拌し、EtOAc(10mL*3)で抽出し、NaOH水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtOAc=20:1、およびDCM/MeOH=40:1、30:1、および20:1)に通して精製して、黄色の油状物として31.6(100%収率)を得た。LCMS m/z 322.1 [M+H] +. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.17 (m, 5H), 3.91 (bs, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.72 (bs, 2H), 0.84 (s, 9H), -0.001 (s, 3H), -0.06 (s, 3H).
(3S,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-3-オール (3S,5R)-1-ベンジル-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-3-オール31.6(1.0当量)のEtOH(50当量)中溶液にPd/C(20%w/w)を添加し、水素雰囲気下に置いた。結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。セライト(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色のゴム状物として化合物31.7(90%収率)を得た。LCMS m/z 232.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.78 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 3H), 1.85-1.80 (m,
1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.06 (s, 3H).
(3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3S,5R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-3-オール31.7(1.0当量)、およびTEA(2.0当量)のDCM(27当量)中溶液に、Boc2O(1.2当量)のDCM(4当量)中溶液を0℃で添加した。0℃で15分間撹拌後、溶液を30℃までさらに5分間暖め、室温に冷却し、水(10mLx3)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の油状物として化合物31.8(100%収率)を得た。LCMS m/z 332.0 [M+H] +. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 3.90-3.65 (m, 4H), 3.15-2.85 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.001 (s, 3H).
(3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31.8(1.0当量)およびTEA(3.0当量)のDCM(80当量)中溶液に、Ms2O(1.5当量)を少しずつ0℃で添加した。混合物は15分間0℃で撹拌し、水(30mLx3)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の化合物31.9(100%収率)を得た。LCMS m/z 410.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.48-4.42 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 4.15-3.82 (m, 1H), 3.60-3.55
(m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.51-2.32 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.83
(s, 9H), -0.001 (s, 6H).
(3R,5R)-3-アジド-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31.9(1.0当量)の乾燥DMF(63当量)中溶液に、NaN3(3.0当量)を少しずつ室温で添加した。その混合物を70℃に72時間加熱した。室温に冷却した後、その反応物を飽和水性NaHCO3溶液(20mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtO
Ac=40:1、30:1、および20:1)に通して精製して、黄色の油状物として化合物31.10(69%収率)を得た。LCMS m/z 257.0 [M-BOC+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.85 (bs, 1H), 3.72 (bs, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.01 (s, 6H).
(3R,5R)-(3-アジド-5-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5R)-3-アジド-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31.10(1.0当量)のTHF(100当量)中溶液に、TBAF(1.2当量)のTHF(10mL)中溶液を0℃で添加した。反応溶液を16時間室温で撹拌し、水(10mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(勾配:石油エーテル/EtOAc=20:1、10:1、3:1、および2:1)に通して精製して、無色の油状物として化合物31.11(92%収率)を得た。LCMS m/z 265.0 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.06-4.02 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.63-3.20 (m, 4H), 2.42 (bs, 1H, -OH), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
(3R,5S)-(3-アジド-5-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5R)-3-アジド-5-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31.11(1.0当量)の乾燥DCM(85当量)中溶液に、DAST(1.2当量)をゆっくり-78℃で添加した。反応溶液を-78℃で2.0時間および室温で16時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)をこの溶液に添加した。有機層を水性NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(勾配:石油/EtOAc=50:1、40:1および30:1)に通して精製して、無色の油状物として所望の化合物31.12(40%収率)を得た。LCMS m/z 189.0 [M-tBu+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.81 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.21-3.86 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.40-2.70 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
(3R,5S)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5S)-3-アジド-5-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31.12(1.0当量)のTHF(20当量)中溶液に、ラネーNi(100%w/w)を室温で添加した。その混合物をH2で2回フラッシングし、室温で16時間撹拌し、濾過した。濾液は真空中で濃縮し、粗生成物を得、石油エーテルで摩砕して、白色固形物として所望の化合物31.13、(76%収率)を得た。LCMS m/z 163.1 [M-tBu+H] +, and 219.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.83 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.80 (bs, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.07-2.01 (bs, 1H), 1.51 (s, 2H, -NH2), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.23 (m, 1H).
(3’R,5’S)-5’-フルオロ-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル (3R,5S)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル31.13(1当量)およびトリエチルアミン(2当量)のDCM(235当量)中溶液に、5-ブロモ-ペンタノイルクロリド(1.2当量)
を0℃で10分にわたり添加した。室温にその溶液を暖め、2時間撹拌した。反応物を水の添加でクエンチし、有機相を分離しブライン(3mL)で洗浄し、乾燥し真空中で濃縮して、透明な油状物を得た。粗アミドをTHF(110当量)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、5当量)で0℃で処理した。室温に溶液を暖め、加熱し3時間還流して、室温に冷却し、MeOH(5mL)および水/EtOAc(50当量)で希釈した。有機相を分離しブラインで洗浄し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン:EtOAc)によって精製して、所望の化合物31.14(60%収率)を得た。
5.17 (m, 1 H), 4.74 - 4.82 (m, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 1 H), 3.16 - 3.44 (m, 5 H), 2.30 - 2.58 (m, 3 H), 2.09 - 2.24 (m, 2 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 1.71 - 1.86 (m, 4 H), 1.55 (s, 9 H).
(1.5当量)およびDIPEA(10.0当量)で処理した。反応溶液を110℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(10mL)、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc1/1)によって精製して、明るい黄色の固体(63%収率)として所望の生成化合物279を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.93 (br. s., 1H), 6.44 (br. s., 1H), 6.39 (br. s., 1H),
6.23 (br. s., 1H), 4.71 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H),
3.17 -3.23 (m, 1), 2.47 (br. s., 1H), 2.35 (s, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.03 (br. s.,
2H), 1.60 (br. s., 1H).EIMS(m/z):C20H22ClF3N6O(M+)の理論値454.8に対し、実測値454.8。
4.27 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.77 (br. s., 2H), 4.60 - 4.73 (m, 1H), 4.48 - 4.58 (m, 1H), 4.16 - 4.28 (m, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 3.41 (br. s., 3H), 3.05 - 3.25 (m, 1H), 2.46 (br. s., 2H), 2.27 (br. s., 1H), 2.05 (s, 2H), 1.56
(br. s., 1H).EIMS(m/z):C20H22Cl2F2N6O(M+)の理論値471に対し、実測値471。
実施例32
スキーム32
4-メチルニコチン酸メチル32.1(1.0当量)のMeOH(30当量)中溶液に、オキサリルクロリド(2.0当量)を室温で添加した。次いで、その混合物を還流条件下に16時間撹拌した。反応が完了した後、有機溶液をロータリーエバポレータによって濃縮した。白色固形物(100%収率)としての粗生成物32.2を、精製をしないで次の段階に直接使用した。ESI-MS (M+H+): 152.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.54
(s, 3H).
4-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル 32.2(1.0当量)のAcOH(25当量)中溶液に、PtO2(0.2当量)をN2下で室温で注意深く添加した。次いで、N2をH2に変え、反応物を45℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物はセライトに通して濾過した。有機層を濃縮して、目標化合物(60%収率)を得た。粗生成物32.3は、精製をしないで次の段階において直接使用した。ESI-MS (M+H+): 158.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.61 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.96-2.
92 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.60-2.51
(m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.47-1.44 (m,
1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
4-メチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル アミン32.3(1.0当量)のDCM(41当量)中溶液に、DIPEA(2.0当量)およびDMAP(0.1当量)を添加した。次いで、Boc2O(1.2当量)をこの溶液に少しずつ添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物が完了した後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過しロータリーエバポレータを介して濃縮した。粗生成物32.4(81%収率)を、精製をしないで次の段階において直接使用した。ESI-MS (M+H+-55): 202.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.68-3.64 (m, 3H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
trans-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-カルボン酸 32.4(1.0当量)のTHF/H2O(2:1、30当量)中溶液に、LiOH(3当量)を添加し、反応物を30℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を除去した。残渣を水で希釈し、HClでpH6に酸性化し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。有機層を収集して真空中で濃縮し、白色固形物(61%収率)として生成物32.5を得た。ESI-MS (M+H+-55): 188.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.69-3.63 (m, 1H),
3.58-3.53 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.03 (d, J =
6.8 Hz, 3H).
trans-3-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル アミン32.5(1.0当量)のトルエン(120当量)中溶液に、Et3N(1.2当量)およびDPPA(1.0当量)を添加した。次いで、その反応物を加熱し3時間還流した。0℃に冷却した後、CH2Cl2(2当量)中1MTMSONaを添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。5%クエン酸(72mL)でクエンチした後、混合物を半量に濃縮した。残渣はEt2O(10mLx2)で洗浄し、残りの水溶液をNaOHで塩基性化し、CH2Cl2(20mLx3)で抽出した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、粗生成物32.6(77%収率)を得た。これは精製をしないで次の段階に直接使用した。ESI-MS (M+H+): 215.1. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ: 3.89-3.88 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 12H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
trans-3-(5-ブロモペンタンアミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル アミン32.6(1.0当量)のCH2Cl2(23当量)中溶液に、Et3N(2.0当量)を室温で添加した。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、5-ブロモバレリルクロリド(1.2当量)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。その混合物をH2O(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mLx3)で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA,8/1)によって精製して、黄色の油状物32.7(51%収率)として得た。ESI-MS (M+H+-55): 321.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13-4.
02 (m, 3H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.24
(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-1.76 (m, 7H),
1.45 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
trans-4’-メチル-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル アミド32.7(1.0当量)の乾燥THF(80当量)中溶液に、NaH(2.0当量)をN2下で0℃で分割して添加した。反応溶液を60℃で16時間撹拌した。その混合物をH2O(8mL)でクエンチし、EtOAc(15mLx3)で抽出した。有機層を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA、6/1)によって精製して、黄色の油状物(370mg、収率:62%)として32.8を得た。ESI-MS (M+H+): 297.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.73-4.70 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 11H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
trans-3-ヨード-4’-メチル-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル 32.8(1.0当量)の乾燥トルエン(70当量)中溶液に、TMEDA(3.0当量)およびTMSCl(2.0当量)をN2の下で0℃で連続的に添加した。0.5時間後、I2(1.4当量)を注意深く少しずつ添加し、次いで、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(10mLx2)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過しロータリーエバポレータによって濃縮した。粗生成物32.9を、精製をしないで次の段階に直接使用した。ESI-MS (M+H+): 423.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.87-4.86 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 2H),
1.82-1.76 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 11H), 1.08-0.97 (m, 3H).
trans-3-(3,5-ジクロロフェニルアミノ)-4’-メチル-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル 3,5-ジクロロベンゼンアミン(1.5当量)のTHF(70当量)中溶液に、NaH(1.5当量)を注意深く室温で少しずつ添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、粗ヨード中間体32.9(1.0当量)を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。その反応物をNH4Cl飽和水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mLx3)で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc3/1)によって精製して、明るい黄色の固体(57%収率)として32.10を得た。ESI-MS (M+Na+): 478.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.67 (s, 1H), 6.48 (s, 2H),
5.29 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.97-3.76 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 12H), 1.01-0.93 (m, 3H).
trans-3-(3,5-ジクロロフェニルアミノ)-4’-メチル-1,3’-ビピペリジン-2-オン) Boc保護したピペリジン32.10(1当量)のCH2Cl2(100当量)中溶液に、CF3COOH(10当量)を室温で注意深く添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物32.11(96%収率)を得、精製をしないで次の段階に直接使用した。ESI-MS (M+H+): 356.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.66 (s, 1H
), 6.48 (s, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 3H).
4.24-4.16 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.08-1.00 (m, 3H).
trans-3-(3-クロロフェニルアミノ)-4’-メチル-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル 化合物32.12を、3,5-ジクロロアニリン3を-クロロ-アニリンに置き換えた以外は化合物32.10に記載したような同様の方式で調製した。ESI-MS (M+H+): 422.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.63-6.61 (
m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.70-4.59 (m,
1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 4H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.08-0.93 (m, 3H).
trans-3-(3-クロロフェニルアミノ)-4’-メチル-1,3’-ビピペリジン-2-オン) 化合物32.13を、化合物32.11に記載したような同様の方式で調製した。ESI-MS (M+H+): 322.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
6.70-6.67 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 6H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 2H),
1.08-0.86 (m, 3H).
trans-1’-(6-アミノ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-(3-クロロフェニルアミノ)-4’-メチル-1,3’-ビピペリジン-2-オン 化合物282を、化合物281に記載したような同様の方式で調製した。ESI-MS (M+H+): 433.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.82 (br s, 2H), 4.78-4.69 (m,
1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.
07-0.99 (m, 3H).
実施例33
スキーム33
(3R,5S)-3-アジド-5-(ベンゾイルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5R)-3-アジド-5-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル33.1(1.0当量)のTHF(27当量)中溶液に、安息香酸(1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(1.2当量)を添加し、混合物は0℃に冷却した。DIAD(1.2当量)を30分にわたり分割して添加し、その混合物を室温に暖め、約20時間撹拌した。混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水(50mL)を添加した。その混合物をブライン(30mL)で洗浄し、EtOAc(50mL*3)で抽出した。有機層はMgSO4で乾燥し濾過した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(PE/EtOAc、20/1)で精製して、生成物33.2(65%収率)を黄色の油状物として得た。LCMS m/z
347.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07-8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.91 (bs, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
(3R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5S)-3-アジド-5-(ベンゾイルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル33.2(1.0当量)のジオキサン(15当量)およびH2O(70当量)中溶液に、NaOH(3.0当量)を0℃で添加した。反応溶液を70℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、この反応溶液に、水(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮して、黄色の油状物として所望の化合物33.3(90%収率)を得た。LCMS m/z 265.0 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.78-3.71 (m, 3H),
3.57 (bs, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.22-
2.17 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
(3R,5S)-3-アジド-5-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (3R,5S)-3-アジド-5-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル33.3(1.0当量)およびDIPEA(3.0当量)のDCM(25当量)中溶液に、MEMCl(3.0当量)を0℃で添加した。反応溶液を70℃に48時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液に、水(20mL)およびDCM(50mL)を添加した。有機層を水(30mL*2)およびブライン(20mL*2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し真空中で濃縮して、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(PE/EtOAc、20/1)で精製して、黄色の油状物として所望の化合物33.4を得た(60%収率)。LCMS m/z 331.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.78-4.76 (m, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.58-3.56
(m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39-3.38 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 1H),
1.46 (s, 9H).
(3R,5S)-3-アミノ-5-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ピペリジン-1-(カルボン酸tert-ブチル (3R,5S)-3-アジド-5-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル33.4(1.0当量)のTHF(36当量)中溶液を、N2で3回フラッシングした。ラネーNi(10%w/w)を添加し、混合物はH2で3回フラッシングした。結果として得られた混合物は室温で32時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(石油エーテル/EtOAc、2/1)で精製して、黄色の油状物として33.5(62%収率)を得た。LCMS m/z 305.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.67
(AB, 2H), 4.04 (bs, 1H), 3.84 (bs, 1H),
3.60-3.56 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.26 (bs, 2H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (q, 1H).
, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.80 (br. s., 1H), 5.16 (br. s, 1H), 4.61 (br. s., 4H), 4.48 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.71 (br. s., 2H), 3.57 (br. s., 2H), 3.39 (s, 5H), 2.97 (br. s., 1H), 2.70 (s, 1H), 2.63 - 2.75 (m, 1H), 2.69 (q, J = 1.00 Hz, 1H), 2.46 (br. s.,
1H), 2.25 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H).EIMS(m/z):C24H31Cl2FN6O4(M+)の理論値557に対し、実測値577。
4.59 (m, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 1H), 4.02
- 4.15 (m, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 3.62 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 3.38 - 3.52 (m, 2H), 2.80 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 2.28 (m, 2H), 1.82 - 2.02 (m, 3H), 1.64 - 1.78 (m, 1H).EIMS(m/z):C20H23Cl2FN6O2(M+)の理論値469に対し、実測値469。
3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 2.64 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.26 (m, 1H), 1.97 (br. s., 2H), 1.71 - 1.84 (m, 1H), 1.56 (br. s., 2H)..EIMS(m/z):C20H23ClF2N6O2(M+)の理論値469に対し、実測値469。
20 - 8.33 (m, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.71 (dd, J = 1.63, 14.68 Hz, 1H), 6.34 - 6.48 (m, 2H), 6.22 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 3.76, 10.54 Hz, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 3.84 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 3.26 - 3.56 (m, 3H), 2.39 - 2.54 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 5H), 1.52 - 1.73 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.15 Hz, 1H).EIMS(m/z):C24H24ClFN6O(M+H)の理論値467に対し、実測値467。
化合物286は、6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-アミンを6-クロロ-5-フルオロ-N-メチルピリミジン-4-アミンに置き換えた以外は化合物277に記載したような同様の方式で調製した。EIMS(m/z):C21H25ClF2N6O(M+)の理論値451に対し、実測値451。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ= 7.90 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.49 - 6.34 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 4.12 (m, 3 H), 3.41 - 3.23 (m, 2 H), 3.11 - 2.94 (m, 1 H), 2.82 (m, 4 H), 2.09 (m, 1 H), 1.93 - 1.63 (m, 5 H), 1.64 - 1.43 (m, 2 H).
化合物287は、6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-アミンを6-クロロ-5
-フルオロ-N-エチルピリミジン-4-アミンに置き換えた以外は化合物277に記載したような同様の方式で調製した。EIMS(m/z):C22H27ClF2N6O(M+)の理論値465に対し、実測値465。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ= 7.92 (m, 1 H), 7.36 - 7.14 (m, 1
H), 6.61 - 6.50 (m, 1 H), 6.40 (m, 2 H), 4.35 - 3.98 (m, 4 H), 3.33 (m, 4 H), 3.12 - 2.95 (m, 1 H), 2.93 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.00 (m, 1 H), 1.80 (m, 7 H), 1.11 (t, 3 H).
6.50 - 6.34 (m, 2 H), 4.39 - 3.98 (m, 4
H), 3.46 - 3.19 (m, 4 H), 3.13 - 2.96 (m, 1 H), 2.94 - 2.75 (m, 1 H), 2.19 - 1.99 (m, 1 H), 1.95 - 1.63 (m, 5 H), 1.63 - 1.41 (m, 4 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
9は、6-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-アミンを5,6-ジクロロピリミジン-4-アミンに置き換えた以外は化合物277に記載したような同様の方式で調製した。EIMS(m/z):C20H23Cl2FN6O(M+H)の理論値454に対し、実測値454。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.49 - 6.29 (m, 2 H), 4.43 - 4.23 (m, 1 H),
4.15 - 3.98 (m, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.47 - 3.24 (m, 2 H), 3.01 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.85 - 1.76 (m, 3 H), 1.94 - 1.39 (m, 7 H).
2.79 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.77-1.55 (m, 8H), 1.16 (s, 9H).
1H), 1.90-1.43 (m, 8H).
6.53 (s, 2H), 4.23-4.05 (m, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.06-2.96 )m, 2H), 2.78 (t,
J = 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.78-1.52 (m, 10H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 4H), 0.89-0.85 (m, 2H).
4.40-4.29 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.54-3.31 (m, 3H), 3.32 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.20-1.70 (m, 15H).
(t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.80 (t, 11.6 Hz,
1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18-4.02 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 4H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 5H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 3H), 3.39-3.25 (m, 3H,), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H).
(400 MHz, CD3OD): δ 7.79-7.75 (m, 3H), 6.65-6.62 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 3H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 7H), 1.79-1.68 (m, 1H).
(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.81-6.79
(m, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.40-5.32 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 3H), 3.10-2.99 (m, 6H),
2.80 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H).
δ 10.74 and 10.64 (2s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 and 7.03 (2s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.42 and 5.38 (2s, 1H), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.50-3.40 (m,
1H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 7H), 1.61-1.52 (m, 1H).
(m, 1H), 4.09-3.09 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.10-3.02 (m,
1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H).
[M+1]: 527. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
7.17 (s, 1H), 7.08-7.07 (dd, J = 2.3, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 2.3, 13.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.3, 13.2 Hz, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.58-4.47
(m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.51-3.79 (
m, 2H), 3.20 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 4H), 1.75-1.61 (m, 4H).
2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 and 4.66 (2s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H),
3.61-3.45 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 8H), 1.83-1.67 (m, 6H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 1H).
5.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.09-2.91 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 5H), 1.38-1.10 (m, 6H).
化合物306を、3-クロロ-5-フルオロアニリンを3,5-ジクロロ-4-フルオロアニリンに置き換えた以外は305に記載したような同様の方式で調製した。LCMS
[M+1]: 478. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.73-6.70 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 3H), 2.59-2.41 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 6H), 1.84-1.69 (m, 2H).
δ 8.21および8.19 (2s, 1H), 8.15 and 8.09 (2s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 4H), 1.82-1.42 (m, 4H).
7.75 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 4.03-3.95 (m, 1H),
3.46-3.39 (m, 2H), 3.10 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.28-2.01 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 5H), 1.73-1.62 (m, 2H).
化合物310を、3-クロロ-5-フルオロアニリンを3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリンに置き換えた以外、化合物277に記載したような同様の方式で調製した。LCMS [M+1]: 521. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.75 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H0, 4.36-4.19 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 3H), 3.12 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.89 (t,
J = 11.6 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 3H).
6.71 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.69 (br. s., 2 H), 4.28 -
4.52 (m, 3 H), 3.77 - 3.91 (m, 1 H), 3.29 - 3.53 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.84 (br. s., 1 H), 2.48 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 1.70 - 1.91 (m, 2 H), 1.48 - 1.67 (m, 2 H).EIMS(m/z):C21H23ClF4N6O(M+)の理論値487に対し、実測値487。
400MHz):δ= 7.93 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 5.33 (d, J
= 3.0 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 2 H), 4.2
9 - 4.49 (m, 3 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H),
3.30 - 3.48 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 11.9
Hz, 1 H), 2.84 (t, J =1 2.3 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 13.1, 5.8 Hz, 1 H), 1.50 - 2.04 (m, 6 H).EIMS(m/z):C21H23ClF4N6O(M+)の理論値487に対し、実測値487。
Hz, 3 H), 3.79 (br. s., 1 H), 3.38 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.03 (br. s., 1 H), 2.84 (br. s., 1 H), 2.45 (br. s., 1 H), 1.67 - 2.00 (m, 7 H), 1.55 ppm (br. s., 1
H).EIMS(m/z):C20H23ClF2N6O(M+H)の理論値437に対し、実測値437。
277)のキラル分離からChiralcelOD-H(2×20cm)カラムにSFC分離を使用して得られた。1H NMR (CDCl3 ,400MHz):δ= 7.89 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.30 - 3.49 (m, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 2.97 (br. s., 1 H), 2.42 - 2.56 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 5.5 Hz, 5 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 1.50 - 1.63 ppm (m, 1 H).EIMS(m/z):C20H23ClF2N6O(M+H)の理論値437に対し、実測値437。
= 1.3 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.49 (d,
J = 1.3 Hz, 2 H), 5.20 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.72 (br. s., 2 H), 4.38 (d, J=12.3 Hz, 3 H), 3.73 - 3.84 (m, 1 H), 3.39 (dt, J=12.0, 6.3 Hz, 2 H), 3.04 (s, 1 H),
2.75 - 2.90 (m, 1 H), 2.39 - 2.54 (m, 1
H), 1.68 - 2.03 (m, 6 H), 1.48 - 1.64 (m, 8 H). C22H24Cl2N6O(M++1)の理論値453に対し、実測値453。
5.33 (m, 1 H), 4.67 - 4.86 (m, 2 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.17 - 3.32 (m, 1 H), 2.99 - 3.15 (m, 1 H), 2.40 - 2.56 (m, 1 H), 1.89 - 2.11 (m, 4H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H) C22H24ClFN6O(M++1)の理論値443.9に対し、実測値443.9。
, 2 H), 6.23 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.20
(br. s., 1 H), 4.80 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 4.46 (br. s., 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 3.34 - 3.53 (m, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 3.09 (br. s., 1 H), 2.15 - 2.58 (m, 3
H), 1.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 1.72 - 1.86 (m, 1 H) C22H24ClFN6O(M++1)の理論値443.9に対し実測値443.9
実施例34
スキーム34
(3’R)-3-アジド-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル 34.1(1.0当量)の無水トルエン(70当量)中溶液に、TMEDA(3.0当量)およびTMSCl(2.0当量)を、N2下で0℃で連続して添加した。0.5時間後、I2(1.4当量)を注意深く少しずつ添加した。次いで、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物はEtOAc(10mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(10mLx2)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過しロータリーエバポレータによって濃縮して、粗生成物を得、精製をしないで次の段階に直接使用した。残渣をDMF(27mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(3当量)で終夜80℃で処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得、H2Oで希釈し、数回EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し真空中で濃縮して、油状物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル勾配:ヘキサン中のEtOAc)によって精製して、化合物34.2(65%)を得た。
(5%重量)を添加し、水素の雰囲気下に雰囲気圧力で12時間置いた。溶液をセライト(登録商標)に通して濾過し、EtOH(3×10mL)で洗浄し、真空中で濃縮して、油状物としてアミンを得、さらに精製をしないで使用した。アミンをCHCl3(50当量)に溶解し、AcOH(0.1当量)、亜硝酸アミル(1.2当量)で処理して、加熱し3時間還流した。溶液を0℃に冷却し、NaHCO3(10mL)の飽和溶液で希釈し、有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。1H NMR (CDCl3 ,400MHz):δ= 4.16 - 4.36 (m, 2 H), 3.90 - 4.17 (m, 4 H), 3.38 - 3.57 (m, 2 H), 3.16 - 3.36 (m, 6 H), 2.80 (br. s., 10 H), 2.49 - 2.70 (m, 4 H), 2.19 - 2.32 (m, 1 H), 1.89 - 2.01 (m, 1 H),
1.54 - 1.87 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H).
(3’R)-3-(2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニルアミノ)-1’-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3’-ビピペリジン-2-オン (3’R)-3-ジアゾ-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル(1当量)のCHCl3(50当量)中溶液に、酢酸Rh(II)(0.1当量)および2-(ピペリジン-1-イルスルホニル)アニリン(1.2当量)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン-EtOAc)によって精製して、Xを得た。Boc保護したピペリジン34.4を1,4-ジオキサン(10当量)に溶解し、ジオキサン(10当量)中4NHClで処理した。その溶液を2時間撹拌し、NaHCO3の添加でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。粗アミンを1-ブタノール(30当量)に溶解し、Et3N(2.5当量)および4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(1当量)で処理し、80℃に12時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮して、油状物を得、逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物318を得た。EIMS(m/z):C27H35N7O3S(M++1)の理論値538.3に対し、実測値538.30。1H NMR (CD3OD 400 MHz):δ= 8.14 - 8.27 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.22 (m, 1H), 7.38 (m, 1 H), 6.76 (m, 1H), 6.96 (m, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 1 H), 4.34 - 4.62 (m, 3 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 3.35 - 3.52 (m, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 4 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 1.85
- 2.06 (m, 6 H), 1.63 - 1.81 (m, 1 H), 1.44 - 1.60 (m, 6 H), 1.29 - 1.41 (m, 3 H).
Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.51
- 4.69 (m, 2 H), 4.21 - 4.42 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 1 H), 3.33 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.14 - 3.25
(m, 0 H), 2.92 - 3.07 (m, 1 H), 2.21 - 2.39 (m, 1 H), 1.86 - 2.03 (m, 5 H), 1.66 - 1.83 (m, 1 H), 1.46 - 1.62 (m, 1 H).C26H29FN6O3S(M+H)の理論値526、に対し実測値526。
- 7.42 (m, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 1 H), 6.61 - 6.75 (m, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 2 H), 4.22 - 4.36 (m, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 3.28 - 3.47 (m, 3 H), 2.90 - 3.14 (m, 2 H), 2.24 - 2.42 (m, 1 H), 1.78 -
1.95 (m, 8 H), 1.69 - 1.78 (m, 2 H), 1.47 - 1.69 (m, 3 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.05 - 1.24 (m, 4 H).C26H35FN6O3S(M+H)の理論値530に対し、実測値530。
= 11.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 3H), 1.41-1.37 (m, 2H).実施例35
スキーム35
(R)-(3-カルボキシ-3-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)プロピル)ジメチルスルホニウムヨージド D-メチオニンA(2.50g,16.8mmol)、1,3-ジクロロ-5-ヨード-ベンゼンB(4.6g、17mmol)、ヨウ化銅(I)(0.80g、4.2mmol)およびCs2CO3(6.6g、20mmol)のDMSO(20mL)中混合物を、90℃で23時間加熱した。反応混合物に5%クエン酸をpH=4になるまで添加し、次いで、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。この粗物質をカラムクロマトグラフィー(勾配:MeOH/CH2Cl2)によって精製して、油状物として所望の生成物(2.59g、54%収率)を得た。メチオニンCおよびMeI(15mL、240mmol)の混合物を25℃で18時間撹拌した。続いてTBMEを添加し、沈殿物を形成し、濾過し、褐色の固体D(3.1g、42%)を得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6)δ= 6.72 (d, J
= 2.0 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 4.33 - 4.15 (m, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.85 (s, 3 H); m/z 308 (M-128).
trans-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチルピペリジン-3-カルボン酸 ラセミのtrans-4-(トリフルオロ
メチル)ピペリジン-3-カルボン酸メチルE(1.00g,4.74mmol)、4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.873g,5.68mmol)およびピリジン(0.766mL、9.47mmol)のDMF(5mL)中溶液を、80℃で24時間加熱した。その溶液をブラインで希釈し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を得、これを水(40mL)中のLiOH(0.9g、37.8mmol)で処理し、68時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を濾過し、固体G(782mg、52.5%収率)を得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.63 (br. s., 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 2.5, 3.5 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.6 Hz, 1 H), 4.48 (m, 2
H), 3.46 - 3.34 (m, 1 H), 3.25 - 3.12 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H); m/z 315 [M+1].
trans-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-アミン 酸G(0.78g、2.5mmol)、ベンジルアルコール(2.57mL、24.9mmol)、ジフェニルホスホンアジド(1.61mL,7.47mmol)およびEt3N(1.04mL、7.46mmol)のDMF(7.9mL)中混合物を、80℃で40時間加熱した。次いで、水を反応混合物に添加し、粗物質をEtOAcで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー(勾配:EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色固形物を得た。Cbz保護したアミンHおよびパラジウム(370mg、0.1742mmol)のDMF(10mL)およびエタノール(4mL、70mmol)中混合物を、60psiのH2で17時間撹拌した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン/MeOH)によって精製して、白色固形物としてアミンi(185mg、26%収率)を得た。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 11.80 - 11.60 (m, 1 H), 8.19 - 8.07 (m, 1 H), 7.26 - 7.13 (m, 1 H), 6.73 - 6.56 (m, 1 H), 4.78 - 4.54 (m, 2 H), 3.15 - 2.99 (m, 1 H), 2.92 - 2.76 (m, 2 H), 2.02 - 1.91 (m,
1 H), 1.91 - 1.70 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H); m/z 286 [M+1].
trans-((R)-4-((1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-
イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イルアミノ)-3-(3,5-ジクロロフェニルアミノ)-4-オキソブチル)ジメチルスルホニウム アミンi(100mg,0.4mmol)、D(127mg,0.29mmol)のTHF(1.9mL)中混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(39mg,0.29mmol)、EDCI(56mg、0.29212mmol)、および4-メチルモルホリン(96μL、0.87637mmol)を添加した。25℃で70分間撹拌した後、THFを除去し残渣を得た。粗アミドおよびCs2CO3(500mg、1mmol)のDMSO(0.97mL)中混合物を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーC18カラムおよび0.1%TFAを含む10%アセトニトリル/水によって精製して、化合物322を得た。LCMS m/z 513 [M] 1H NMR (400MHz
,MeOD) δ = 8.19 (s, 1 H), 7.22 - 7.08 (m, 1 H), 6.77 - 6.48 (m, 4 H), 4.78 - 4.65 (m, 1 H), 4.37 - 4.09 (m, 2 H), 3.70 - 3.35 (m, 3 H), 2.69 - 2.53 (m, 1 H), 2.26 - 2.09 (m, 1 H), 2.03 - 1.80 (m, 1 H), 1.72 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1 H), 0.90 (d, 1 H).
化合物323を、trans-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボン酸メチルを(R)-ピペリジン-3-イルカルバミン酸ベンジルに置き換えた以外は化合物322に記載したような同様の方式で調製した。LCMS m/z 445 (M).
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) d = 8.36 - 8.20 (m, 1 H), 7.35 (m., 1 H), 6.84 (m, 1 H), 6.75 - 6.66 (m, 2 H), 6.66 - 6.59 (m,
1 H), 4.58 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.34 (m, 2H), 3.19 (m, 1 H),
2.01 - 1.51 (m, 6 H).
実施例36
スキーム36
5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸ベンジル 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン36.1(1当量)、炭酸ナトリウム(1.5当量)および水(45当量)の溶液を、氷水浴中で冷却した。クロロ蟻酸ベンジル(1.1当量)を、1時間にわ
たり滴下して添加し、5℃で2時間維持し、次いで、室温に16時間暖めた。反応混合物をブラインで希釈し、生成物をEtOAcへ抽出しNa2SO4で乾燥し真空中で濃縮し油状物を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサンから100% EtOAc)によって精製して、無色の油状物として化合物36.2(99%収率)を得た。EIMS(m/z):C13H15NO2(M++1)の理論値218.26に対し、実測値218.10。
351.41に対し、実測値350.90。
1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸tert-ブチル 化合物36.6(4.1mmol)のTHF(73当量)およびエタノール(100当量)中溶液に、Boc無水物(1.2当量)および10%Pd/C(5当量)を添加し、H2の取り込み完了まで水素化した。反応混合物を濾過し真空中で濃縮して、白色固形物(96%収率)として化合物36.7を得た。EIMS(m/z):C15H26N2O4(M++Na)の理論値321.38に対し、実測値321.23。
3 H), 3.82 (ddd, J = 5.0, 10.1, 15.2 Hz, 1 H), 3.05 - 2.78 (m, 2 H), 2.21 - 2.05 (m, 1 H), 2.03 - 1.68 (m, 4 H), 1.63 -
1.35 (m, 3 H).
6.62 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 6.58 (t, J =
1.6 Hz, 1 H), 4.26 - 4.42 (m, 2 H), 4.08 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 2 H), 3.40 - 3.58 (m, 2 H), 3.18 (t, J = 11.9 Hz, 1 H),
2.96 (t, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.24 (dd, J
= 12.5, 5.8 Hz, 1 H), 1.90 - 2.13 (m, 3
H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 1.56 - 1.68 (m, 1 H), 1.30 (s, 2 H), 0.91 ppm (s, 1 H).
- 3.07 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 0 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.08 - 2.22 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.78 - 1.94 (m,
2 H), 1.45 - 1.68 (m, 2 H), 1.16 - 1.24
ppm (m, 1 H).
4.27 - 4.42 (m, 2 H), 3.98 - 4.18 (m, 3
H), 3.40 - 3.58 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 2.27 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 1 H), 2.09 (dt,
J = 12.7, 2.3 Hz, 1 H), 1.89 - 2.05 (m,
2 H), 1.57 - 1.78 (m, 2 H).
ロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3’-ビピペリジン-2-オン(化合物324)のキラル分離から得られた。1H NMR (メタノール-d4 ,400MHz):δ= 7.78 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 4.26 - 4.43 (m, 2 H), 4.08 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 2 H), 3.40 - 3.58 (m, 2 H), 3.18 (t, J =
12.2 Hz, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 2.24 (dd, J = 12.8, 5.8 Hz, 1 H), 1.90 - 2.12 (m, 3 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.62
ppm (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 1 H).
2 H), 1.95 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 1.32
(m, 2 H).
3 H), 1.80 - 1.56 (m, 2 H), 1.41 - 1.22
(m, 1 H).
3 H), 1.66 (m, 2 H).
- 4.25 (m, 2 H), 4.07 - 3.91 (m, 1 H), 3.58 - 3.40 (m, 2 H), 3.07 - 2.93 (m, 1 H), 2.36 - 2.17 (m, 1 H), 2.13 - 1.87 (m, 3 H), 1.76 - 1.53 (m, 2 H), 1.31 (m, 1
H).
.62 - 3.36 (m, 3 H), 3.08 - 2.93 (m, 1 H), 2.32 - 2.15 (m, 1 H), 2.13 - 1.84 (m,
3 H), 1.78 - 1.52 (m, 2 H).
6.66 (m, 3 H), 4.26 - 4.47 (m, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 3.35 - 3.58 (m, 3 H), 2.90 - 3.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.36 (m, 1 H), 1.90-2.10 (m, 3 H), 1.56 - 1.75 ppm (m, 2 H).
δ = 7.78 (s, 1 H), 6.67 - 6.50 (m, 3 H)
, 4.49 - 4.27 (m, 2 H), 4.08 - 3.91 (m, 1 H), 3.61 - 3.35 (m, 4 H), 3.08 - 2.95 (m, 1 H), 2.34 - 2.14 (m, 1 H), 2.13 - 1.84 (m, 3 H), 1.77 - 1.52 (m, 2 H).
m/z 521 (M). 1H NMR (400MHz ,MeOD) δ = 7.78 (s, 1 H), 6.64 - 6.49 (m, 3 H), 4.48 - 4.20 (m, 2 H), 4.07 - 3.88 (m, 1 H),
3.59 - 3.36 (m, 2 H), 3.08 - 2.94 (m, 1
H), 2.36 - 2.18 (m, 1 H), 1.90 (m, 3 H), 1.76 - 1.53 (m, 2 H).
m/z 521 (M). 1H NMR (400MHz ,MeOD) d =
7.86 - 7.73 (m, 1 H), 6.67 - 6.48 (m, 3 H), 4.48 - 4.25 (m, 2 H), 4.08 - 3.90 (m, 1 H), 3.58 - 3.37 (m, 2 H), 3.06 - 2.93 (m, 1 H), 2.37 - 2.15 (m, 1 H), 2.15 -
1.85 (m, 3 H) 1.77 - 1.56 (m, 2 H).
1 H), 3.60 - 3.35 (m, 3 H), 3.08 - 2.93
(m, 1 H), 2.32 - 2.12 (m, 1 H), 2.11 - 1.88 (m, 3 H), 1.63 (m, 2 H).
]ピリミジンを使用して、合成した。EIMS(m/z):C23H23Cl2F3N6O(M+)の理論値527に対し、実測値527。1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ= 9.52 - 9.68 (m, 1 H), 8.35 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 6.71
(d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.44 - 6.57 (m, 2 H), 4.96 - 5.11 (m, 1 H), 4.69 - 4.87 (m,
2 H), 3.71 - 3.86 (m, 2 H), 3.59 - 3.71
(m, 1 H), 3.34 - 3.59 (m, 3 H), 3.10 - 3.30 (m, 1 H), 2.37 - 2.54 (m, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 1.93 - 2.11 (m, 2 H),
1.63 - 1.82 ppm (m, 2 H).
実施例37
スキーム37
4’-フルオロ-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボン酸ベンジル 氷水浴で冷却した3-アミノ-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル37.1(1.0当量)のTHF(40当量)中溶液に、5-ブロモ-ペンタノイルクロリド(1当量)およびEt3N(2当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温に暖め、2時間撹拌しEtOAcで希釈し、5%クエン酸水溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAc)によって精製して、アミド中間体を得、THF(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、5当量)で65℃で16時間処理した。氷水浴およびメタノール中で冷却した反応混合物を滴下して添加し、EtOAcで希釈し、水性5%クエン酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAcから5%CH3OH/EtOAc)によって精製して、無色の油状物(62%収率)として化合物37.2を得た。EIMS(m/z):C18H23FN2O3(M++1)の理論値
335.39に対し、実測値335.00。
2 H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.49 -
6.31 (m, 3 H), 5.12 - 4.85 (m, 1 H), 4.64 - 4.32 (m, 1 H), 4.27 - 3.96 (m, 3 H), 3.58 - 3.35 (m, 3 H), 3.17 (t, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.13 (quind, J = 5.8, 11.8 Hz, 1 H), 2.02 - 1.72 (m, 5 H), 1.67 - 1.43 (m, 1 H).
- 3.98 (m, 3 H), 3.59 - 3.44 (m, 2 H), 3.39 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1 H), 3.25 -
3.09 (m, 1 H), 2.19 - 2.05 (m, 1 H), 2.03 - 1.68 (m, 4 H), 1.64 - 1.42 (m, 1 H).
, 1 H), 6.50 - 6.33 (m, 3 H), 5.14 - 4.81 (m, 1 H), 4.65 - 4.37 (m, 1 H), 4.26 -
3.97 (m, 3 H), 3.60 - 3.44 (m, 2 H), 3.39 (td, J = 6.1, 12.6 Hz, 1 H), 3.23 - 3.09 (m, 1 H), 2.19 - 2.04 (m, 1 H), 2.04
- 1.69 (m, 4 H), 1.64 - 1.46 (m, 1 H).
= 2.0 Hz, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.58 - 6.52 (m, 1 H), 6.49 - 6.32 (m, 3 H), 5.10
- 4.84 (m, 1 H), 4.56 - 4.34 (m, 1 H), 4.24 - 4.00 (m, 3 H), 3.56 - 3.36 (m, 3 H), 3.25 - 3.08 (m, 1 H), 2.21 - 2.05 (m, 1 H), 2.03 - 1.72 (m, 4 H), 1.68 - 1.49 (m, 1 H).
実施例38
スキーム38
6-メチレンmethlene-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル 2-ヒドロキシエチルカルバミン酸tert-ブチル38.1(9.00mL,58.2mmol)のDMF(50.0mL)中溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、5.12g、128mmol)で分割して処理した。その混合物を15分間氷浴内で撹拌し、次いで、3-クロロ-2-(クロロメチル)プロパ-1-エン(7.07mL、61.1mmol)で処理した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー(勾配:EtAOAc/ヘキサン5%-40%)によって精製して、所望の生成物(4.6、37%収率)に透明な油状物を得た。LCMS 114.10[M - tBuCO2]+.
6-(ヒドロキシイミノ基)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル 6-メチレン-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル38.2(1.23g,5.74mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)およびH2O(20mL)中溶液を、過ヨウ素酸ソーダ(2.46g、11.49mmol)および2.5%OsO4のt-BuOH(0.36mL、0.028mmol)中溶液で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。結果として得られた黄白色の懸濁液をH2Oで希釈し、EtOAc(2X50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、褐色の油状物(1.30g)を得、さらに精製をしないで直ちに使用した。粗物質6-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(4.4g,20.4mmol)をTHF(100mL)に溶解し、Et3N(11.4mL、81.8mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(3.1g、45.0mmol)で処理した。その混合物を室温で週末にわたって撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して乾固させ、残渣をEtOAcおよび水の間で懸濁させた。水層をEtOAcで抽出し
、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して、半固体の生成物38.3(4.8g)を得た。LCMSm/z=253.1[M+Na],461.3。2本の等しいピークを有する[2M]が観察された(オキシム立体異性体と推定)。さらに精製しないで使用した。
ol)中の2.0MLDAを滴下して添加した。溶液を-30℃に1時間暖め、次いで、PhSO2Cl(0.15mL、1.1mmol)の滴下添加前に-78℃に再冷却した。10℃に反応物をゆっくり暖め、次いで、NaHCO3を添加してクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し真空中で濃縮して、固体を得た。クロロ中間体をTHF(8.4mL)に溶解し、3-クロロ-5-フルオロ-フェニルアミン(0.15g、1.04mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%、80mg、2.1mmol)のTHF(16mL)中懸濁液に添加した。反応混合物を加熱して90分間還流し、室温に冷却し、静置し、MeOH、水、NaHCO3およびEtOAcでクエンチした。有機物相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し真空中で濃縮して、油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物(204mg、59%)を得た。LCMS,m/z386.1[M-tBu]+。
3 H) 3.54 (dd, J = 13.43, 4.89 Hz, 1 H)
3.79 - 3.93 (m, 2 H) 3.99 (td, J = 7.40, 3.51 Hz, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 4.22 (d, J = 14.56 Hz, 1 H) 6.21 - 6.41 (m,
3 H) 6.48 (br. s., 3 H) 7.68 (d, J = 2.01 Hz, 1 H).
実施例39
(R)-3-(アリルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (R)-3-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル・クエン酸塩39.1(20g,51mmol)のDCM(50mL)中混合物に、NaOH(5M、50mL)を添加し、混合物を10分間撹拌し、次いで、DCM(50mLX3)で抽出し、合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮して、無色の油状物を得た。油状物をCH3CN(60mL)に溶解し、氷浴下で、K2CO3(4.2g、30.6mmol、0.6当量)を添加し、次いで、CH3CN(15mL)中臭化アリル(2.9mL、34.2mmol、0.67当量)を滴下して添加した。添加が終了した後、混合物を室温に暖め、さらに12時間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(15mLx3)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥して、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH=30:1)によって精製して、淡黄色の油状物(5.5g、収率:45%)として39.2を得た。LCMS:(M+H)+:241.1
J = 10.29 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 3 H)
-100%からEtOAC/MeOH0-5%)によって精製して、所望の化合物346を得た。LCMS, m/2z 226 [M/2 + 1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.67 (m, 3 H) 1.82 (br. s., 8 H) 2.91 (t, J = 12.30 Hz, 1 H) 3.08 (t, J = 11.92 Hz, 1 H) 3.41 - 3.66 (m, 2 H) 4.11 (d, J = 9.54 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 4.38 (d, J = 10.54 Hz, 2 H) 6.37 - 6.46 (m, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.13 (br. s., 1 H) 7.91 (s, 1 H).
実施例40
オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (R)-3-{アリル-[(R)-2-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニルアミノ)-ペンタ-4-エノイル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.65g,1.4mmol)のDCM(50mL)中溶液を、脱気しアルゴンでパージした。溶液にGrubbの第2世代触媒(0.12g、0.13mmol)を添加し、混合物を90分間還流した。溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、固体を得、EtOAcに溶解した。有機相をブライン、NaHCO3の溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し真空中で濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン:EtOAc0-70%)によって精製した。LCMS, m/z 381.9 [M - tBu]+.
5 H), 7.89 (s, 1 H).
させ、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、DMSOに溶解し、RP-HPLCによって精製して、8.0mg(7.4)の所望の化合物248を得た。LCMS m/z 483.9 [M + 1]+, LCMS m/z 482.91 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 - 1.67 (m, 4 H) 1.75 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 1.85 (dd, J=13.93, 4.89 Hz, 1 H) 2.85 (t, J=12.55 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=15.06 Hz, 1 H) 3.07 (t, J=11.92 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 3.81 (dd, J=15.18, 10.16 Hz, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 2 H)
4.34 (br. s., 1 H) 4.49 (d, J=10.79 Hz,
1 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.12 (br.
s., 1 H) 7.88 (d, J = 1.00 Hz, 1 H).
12.93 Hz, 1 H) 3.49 (d, J=7.53 Hz, 1 H)
3.54 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 4.49 (d, J =
17.07 Hz, 1 H) 4.55 - 4.67 (m, 3 H) 4.72 (d, J = 13.05 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 5.88 - 5.95 (m, 1 H) 6.17 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 6.44 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H)
実施例41
インビトロBTKキナーゼアッセイ:BTK-POLYGAT-LSアッセイ。BTKのインビトロアッセイの目的は、IC50の測定を通じてBTKに対する化合物の効力を求めることである。化合物阻害は、活性なBTK酵素(Upstate 14-552)、ATPおよび阻害薬の存在下でフルオレセイン標識付けpolyGATペプチド(Invitrogen PV3611)のリン酸化の量をモニターした後に測定される。BTKキナーゼ反応を黒色96ウェルプレート(costar 3694)で行った。代表的なアッセイでは、キナーゼ緩衝剤(10mM トリス-HCl pH 7.5、10mM
MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01%トリトンX-1
00および0.2mg/mlのカゼイン)中のATP/ペプチドマスター混合物(最終濃度;ATP 10μM、polyGAT100nM)の24μLアリコートを各ウェルに添加する。次に、1μLの100%DMSO溶媒中4倍、40X化合物滴定液を添加し、続いて、1Xキナーゼ緩衝剤(最終濃度0.25nM)中のBTK酵素混合物15μLを添加する。アッセイを30分間インキュベートし、50mM EDTA溶液28μLで停止される。キナーゼ反応物のアリコート(5μL)を低容量白色の384のウェルプレート(Corning 3674)に移し、5μLの2x検出緩衝剤(4 nM Tb-PY20抗体を含むInvitrogen PV3552、Invitrogen PV3574)を添加する。プレートを覆い、室温で45分間インキュベートする。Molecular Devices M5 (332nm励起; 488nm発光; 518nm蛍光発光)で時間分解蛍光(TRF)を測定する。IC50値は、DMSO対照から求めた100%酵素活性度およびEDTA対照から求めた0%の活性度を用い、4つのパラメーターの適合を使用して算定する。
実施例42
ヒトB細胞刺激のプロトコル。ヒトB細胞を150mlの血液から精製した。手短に言えば、血液はPBSで1/2希釈し、フィコール密度勾配によって遠心分離した。B細胞は、Milenyi (Auburn, CA)からのB細胞単離キットIIを使用して、負の淘汰によって単核細胞から単離した。次いで、1ウェル当たり50,000のB細胞を、96ウェルプレート中の10μg/mlのヤギF(ab’)2 抗ヒトIgM抗体
(Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA)を用いて刺激した。化合物はDMSOで希釈し、細胞に添加した。DMSOの最終濃度は0.5%であった。増殖を、Promega CellTiter-Glo(Madison、WI)を使用して、3日後に測定した。式Iの特定の化合物を試験し、活性とわかった。
化合物「D」と示す化合物は、IC50>10,000 nMを与える活性を有する。
試験化合物が活性「D」を有するいくつかの事例においては、アッセイの測定限界を越える他の構造上同様の化合物は表1に含めていない。
式Iの例示の化合物。
Claims (1)
- 自己免疫障害。
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