MX2015002975A - Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton. - Google Patents

Abstract

Esta solicitud describe compuestos de acuerdo con la fórmula genérica I en donde todas las variables tienen los significados aquí definidos, que inhiben la Btk. Los compuestos aquí descritos son útiles para modular la actividad de la Btk y para tratar enfermedades asociadas con una actividad excesiva de la Btk. Los compuestos son útiles además para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes asociadas con la proliferación aberrante de células B, por ejemplo artritis reumatoide. Se describen también composiciones que contienen los compuestos de la fórmula I y por lo menos un portador, diluyente o excipiente.

Description

INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA DE BRUTON Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos, que inhiben la Btk y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias causadas por la activación aberrante de las células B.

Antecedentes de la Invención Las proteína-cinasas constituyen uno de los grupos más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización distintos mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (T. Hunter, Cell 50, 823-829, 1987). De modo específico, las tirosina-cinasas fosforilan las proteínas en el resto fenólico de los residuos de tirosina. La familia de las tirosina-cinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, la migración y diferenciación de las células. Una actividad anormal de las cinasas puede intervenir en un gran número de enfermedades humanas, incluidos los cánceres y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Debido a que las proteína-cinasas se hallan entre los reguladores clave de la señalización celular, constituyen una diana cuando se pretende modular la función celular con inhibidores de cinasas de moléculas pequeñas y, de este modo, constituyen también una buena diana para el diseño de fármacos. Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por las Ref.: 254057 cinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las cinasas son también útiles para la investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otros objetivos de interés terapéutico.

Existen indicios suficientes para pensar que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Las terapias basadas en proteínas que reducen los niveles de células B, por ejemplo el rituxan, son eficaces contra las enfermedades autoinfla atorias originadas por autoanticuerpos, por ejemplo la artritis reumatoide (Rastetter et al., Annu. Rev. Med. 2004 55:477). Por consiguiente, los inhibidores de las proteína cinasas que tienen un papel en la activación de las células B podrían ser una terapia útil para las patologías mediadas por las células B, por ejemplo la producción de autoanticuerpos.

La señalización con el receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) controla un intervalo de respuestas de las células B, incluidas la proliferación y diferenciación de las células maduras que producen anticuerpos. El BCR es un punto regulador clave para la actividad de las células B y una señalización aberrante puede provocar la desregulación de la proliferación de células B y la formación de autoanticuerpos patógenos, que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La tirosina cinasa de Bruton (Btk, por sus siglas en inglés) es una cinasa no asociada a BCR, que se halla próxima a membranas y situada inmediatamente en dirección 3' del BCR. Se ha constatado que la falta de Btk bloquea la señalización del BCR y, por ello, la inhibición de la Btk podría ser una estrategia terapéutica útil para bloquear los procesos patológicos mediados por las células B.

La Btk es un miembro de la familia Tec de las tirosina cinasas y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencias de las células B maduras (Khan et al., Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al, J. Exp. Med. 2000 192:1611). La mutación de la Btk en seres humanos conduce al estado patológico de la agammaglobulinemia unida a X (XLA, por sus siglas en inglés) (revisada por Rosen et al., New Eng. J. Med. 1995 333:431; y Lindvall et al., Immunol. Rev. 2005 203:200). Estos pacientes tienen el sistema inmunológico comprometido y presentan un desequilibrio en la maduración de las células B, niveles menores de inmunoglobulina y de células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de las células T, así como una movilización atenuada del calcio después de una estimulación del BCR.

Se han obtenido también indicios del rol de la Btk en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratones deficientes en Btk. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), los ratones deficientes de Btk presentan una mejora marcada en progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficientes de Btk son resistentes a la artritis inducida con colágeno (Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Btk presenta una eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis en ratones (Z. Pan et al., Che . Med. Chem.2007 2:58-61).

La Btk se expresa también en células distintas de las células B que pueden intervenir en procesos patológicos. Por ejemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk ponen de manifiesto el desequilibrio de la desgranulación inducida por antígeno (Iwaki et al., J. Biol. Chem.2005 280, 40261). Esto indica que la Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas a mastocitos, por ejemplo alergia y asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que está ausente la actividad de la Btk, presentan una menor producción de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood et al., J. Exp. Med. 2003, 197:1603). Por consiguiente, la inflamación mediada por el TNF-alfa podría modularse con inhibidores de la Btk de molécula pequeña. Se ha publicado además que la Btk desempeña un papel en la apóptosis (Islam and Smith, Immunol. Rev. 2000, 178:49,) y según esto los inhibidores de la Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn et al., J. Ex . Med.2005 201:1837).

Sumario de la Invención La presente solicitud proporciona compuestos inhibidores de la Btk de la fórmula I y métodos de uso de los mismos, que se describen a continuación.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde : A es fenilo o piperidinilo; cada R1 es independientemente halógeno, alquilo inferior, CH2NHC (=0) R1' , CH2N (CH3) C (=0) R1' , CH2NHC (=0) C^NHR1 , CH2R1 ' o CIfeNHR1' ; n es 0, 1 ó 2; R1' es fenilo, heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico o monocíclico, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R1" ; cada R1" es independientemente alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, (alquilo inferior)-heterocicloalquilo, oco, ciano-alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es H, R3 o R4; R3 es C(=0)OR3', C(=0)R3' o C(=0)NH(CH2)2R3'; R3' es H, alquilo inferior, heterocicloalquilo, amino u OH; R4 es alquilo inferior o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'; y R4' es hidroxilo, amino, 0C(=0)CH2CH3 o C(=0)0H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde: A es fenilo o piperidinilo; cada R1 es independientemente halógeno, alquilo inferior, CH2NHC(=0)R1', CH2N (CH3)C(=0)R1', CH2NHC(=0)CH2NHR1', CH2R1' o CHzNHR1'; n es 0, 1 ó 2; R1' es fenilo, heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico o monocíclico, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R1" ; cada R1" es independientemente alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, (alquilo inferior)-hetero-cicloalquilo, oxo, ciano-alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es H, R3 o R4; R3 es C(=0)OR3', C(=0)R3' o C(=0)NH(CH2)2R3'; R3' es H, alquilo inferior, heterocicloalquilo, amino u OH; R4 es alquilo inferior o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'; y R4' es metilo, hidroxilo, amino, CH2-CH2N (CH3)2, 0C(=0)CH2CH3, CH2C(=0)0H, CH2CH2OH o C(=0)OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula I mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones Tal como se emplea aquí, el término "un" o "una" entidad indica una o más de una entidad; por ejemplo, un compuesto indica uno o más compuestos o por lo menos un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente.

La frase "tiene el significado definido antes" indica la definición más amplia de cada grupo que se indica en el sumario de la invención o en la reivindicación más amplia. En todas las demás modalidades que se indican a continuación, los sustituyentes, que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definen explícitamente, conservan la definición más amplia que se indica en el sumario de la invención.

Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase transitiva, o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende(n) " y "que comprende" deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos de las frases "tienen por lo menos" o "incluyen por lo menos". Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también otras características o componentes adicionales.

Tal como se emplea aquí, a menos que se indique explícitamente otra cosa, la conjunción "o" se emplea en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "el uno, o el otro".

El término "independientemente" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso, independientemente de la presencia o la ausencia de otra variable que tenga el mismo significado o un significado distinto dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto, en el que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", los dos R" pueden ser carbonos, los dos R" pueden ser nitrógenos, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.

Si cualquier variable aparece más de una vez en cualquier resto o fórmula que represente y describa a los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente son permisibles si tales compuestos dan lugar a compuestos estables.

Los símbolos en el extremo de un enlace o "- " trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional u otro resto químico al resto de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo: MeC(=0)0R4 en elque Un enlace trazado hacia el interior de un sistema de anillo (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.

Los términos "opcional" u "opcionalmente" aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.

El término "enlace opcional" indica que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye a los enlaces sencillo, doble y triple. Si un sustituyente se designa como "enlace" o "ausente", entonces los átomos unidos a los sustituyentes estarán unidos directamente entre sí.

El término "aproximadamente" aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una varianza del 20 %.

Ciertos compuestos de la fórmula I pueden presentar tautomería. Los compuestos tautoméricos pueden existir en dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- < -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- < -C(-OH)=N-) y a idina (-C(=NR)-NH- < -C (-NHR)=N-). Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterocielilo y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de estos compuestos.

Los términos téenicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invención, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aquí a las diversas metodologías y materiales, que las personas experimentadas en la téenica ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el de Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Para llevar a la práctica la presente invención se pueden utilizar los materiales y/o métodos apropiados, que las personas experimentadas en la técnica ya conocen. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares que se mencionan en la descripción que sigue y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa.

Las definiciones aquí descritas pueden completarse para formar combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo "heteroalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterocielilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", esto se efectúa para indicar un grupo alquilo, ya definido antes, que está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamente. Así por ejemplo "fenilalquilo" indica un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye, por tanto, al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye al 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil)-2-metilpropilo, 2 -hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetil), 3-hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" define un subgrupo de grupos heteroalquilo que se definen a continuación. El término (ar)alquilo indica un alquilo sin sustituir o un grupo aralquilo. El término (hetero)arilo o (het)arilo indica un grupo arilo o un grupo heteroarilo.

El término "espirocicloalquilo" se emplea aquí para indicar un grupo cicloalquilo espirocíclico, por ejemplo el espiro [3.3]heptano. El término espiroheterocicloalquilo se emplea aquí para indicar un heterocicloalquilo espirocíclico, por ejemplo el 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano.

Tal como se emplea aquí, el término "acilo" indica un grupo de la fórmula -C(=0)R, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término "alquilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C (=0)R, en donde R es alquilo aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término acilo Ci-6 indica un grupo -C(=0)R, que tiene 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, el término "arilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en donde R es un resto arilo; tal como se emplea aquí, el término "benzoílo" indica un grupo "arilcarbonilo", en el que R es fenilo.

El término "éster" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula -C(=0)0R, en donde R es alquilo inferior, aquí definido.

Tal como se emplea aquí, el término "alquilo" indica un residuo hidrocarburo saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo Ci-io" indica un resto alquilo formado por 1-10 carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.

Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo", esto indica que un grupo alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se menciona específicamente. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" indica el radical R'R"-, en el que R' es un radical fenilo y R" es un radical alquileno, que se define en esta descripción, dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilaquilo se halla en el resto alquileno. Los ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo. Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es un radical arilo. Los términos "(het)arilalquilo" o "(het)aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es opcionalmente un resto arilo o a heteroarilo.

Los términos "haloalquilo" o "haloalquilo inferior" indican un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más átomos de halógeno.

Tal como se emplea aquí, el término "alquileno" o "alquilenilo" indica un radical hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH2)n) o un radical hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, -CHMe-o -CH2CH(i-Pr)CH2-), a menos que se indique otra cosa. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no estarán unidas al mismo átomo. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.

Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi" indica un grupo -O-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal como se emplea aquí, "alcoxi inferior" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo es "alquilo inferior" ya definido anteriormente. Tal como se emplea aquí, "alcoxi C1-10" indica un -O-alquilo, en el que alquilo es alquilo Ci-i0.

El término "PCy3" indica una fosfina trisustituida por tres restos cíclicos.

Los términos "haloalcoxi" o "haloalcoxi inferior" indican un grupo alcoxi inferior, en donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más átomos de halógeno.

El término "hidroxialquilo" se emplea aquí para indicar un radical alquilo, ya definido antes, en los que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha (han) reemplazado por grupos hidroxilo.

Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" se emplean aquí para indicar un grupo de la fórmula -S(=0)2R, en donde R es alquilo y arilo, respectivamente y alquilo y arilo tienen los significados aquí definidos. El término "heteroalquilsulfonilo" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula -S(=0)2R, en donde R es "heteroalquilo", aquí definido.

Los términos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino" se emplean aquí para indicar un grupo de la fórmula NR'S(=0)2R, en donde R es alquilo o arilo, respectivamente, R' es hidrógeno o alquilo Ci-3 y alquilo y arilo tienen los significados aquí definidos.

Tal como se emplea aquí, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en este caso ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo C3-7" indica un cicloalquilo formado por 3 - 7 carbonos en el anillo carbocíclico.

El término "carboxi-alquilo" se emplea aquí para indicar un resto alquilo, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un carboxilo, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo se halla en un átomo de carbono. El término "carboxi" o "carboxilo" indica un resto -CO2H.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático" tal como se emplea aquí significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático o parcialmente insaturado que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos N, O o S, los demás átomos del anillo son carbonos, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo se halla situado en el anillo aromático o parcialmente insaturado. Las personas experimentadas en la téenica ya saben que los anillos heteroarilo tienen un carácter menos aromático que sus oponentes constituidos exclusivamente por átomos de carbono. Por consiguiente, para los fines de esta invención, un grupo heteroarilo necesita poseer solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de restos heteroarilo formados por heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 5,6-dihidro-4H- [1,3]-oxazolilo, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiazolina, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos, elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo inferior, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino. Los ejemplos de restos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a: quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridinilo y bencisotiazol. Los restos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en ambos anillos; sin embargo, el punto de unión se halla en el anillo que contiene un heteroátomo.

El término "heterocielilo", "heterocicloalquilo" o "heterociclo" se emplea aquí para indicar un radical cíclico saturado monovalente, que contiene uno o más anillos, preferiblemente uno o dos anillos, incluidos los sistemas de anillo espirocíclicos, que contiene de tres a ocho átomos por anillos, e incorpora uno o más heteroátomos al anillo (elegidos entre N, 0 ó S(O)o-2), y que puede estar opcionalmente sustituido independientemente por uno o más, preferiblemente por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y las formas iónicas de los mismos, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo y las formas iónicas de los mismos. Los ejemplos pueden ser también bicíclicos, por ejemplo, 3,8-diaza-biciclo [3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo-[2.2.2]octano u octahidro-pirazino [2,1-c][1,4]oxazina.

Inhibidores de la Btk La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde: A es fenilo o piperidinilo; cada R1 es independientemente halógeno, alquilo inferior, CH2NHC(=0)R1', CH2N (CH3)C(=0)R1', CH2NHC(=0)CH2NHR1', CH2R1' O CH2NHR1'; n es 0, 1 ó 2; R1' es fenilo, heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico o monocíclico, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R1" ; cada R1" es independientemente alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, hheetteerroocciiccllooaallqquuiilloo,, (alquilo inferior)-hetero-cicloalquilo, oxo, ciano-alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es H, R3 o R4; R3 es C(=0)OR3', C(=0)R3' o C(=0)NH(CH2)zR3'; R3' es H, alquilo inferior, heterocicloalquilo, amino u OH; R4 es alquilo inferior o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más R4'; y R4' es metilo, hidroxilo, amino, CH2-C¾N (CH3)2, OC(=0)CH2CH3, CH2C(=0)0H, CH2CH2OH o C(=0)OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se da por supuesto además que cada modalidad relativa a un residuo específico A, R1, R1', R1", R2, R3, R3', R4 y R4' aquí descrito puede combinarse con cualquier otra modalidad relativa a otro residuo A, R1, R1', R1" , R2, R3, R3', R4 y R4' aquí descrito.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es halógeno, R2 es H y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es halógeno.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es H y n es 2.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en dondew R2 es H, n es 2 y un R1 es halógeno.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es H, n es 2, un R1 es alquilo inferior La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es CH2NHC(=0)R1'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es CH2NHC(=0)CH2NHR1'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es CH2NHR1'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es CH2NHC(=0)R1', R2 es H y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es CH2NHC(=0)CH2NHR1', R2 es H y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es CH2NHR1', R2 es H y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y R2 es C(=0)0R3', C(=0)R3' o C(=0)NH(CH2)2R3'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y R2 es alquilo inferior o heteroarilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1' es tere-butilo o halógeno.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde R1' es tere-butilo o halógeno, R1 es CH2NHC(=0)R1', R2 es H y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde un R1 es flúor y R1' es tere-butilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde un R1 es flúor y R1' es tere-butilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y R2 es C(=0)OR3', C(=0)R3' o C(=0)NH(CH2)2R3'- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde un R1 es flúor y R1' es tere-butilo, n es el número 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y R2 es alquilo inferior o heteroarilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es piperidinilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es piperidinilo y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es piperidinilo, n es 1 y R1 es CH2NHC(=0)R1'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es piperidinilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1' y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R1" .

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es piperidinilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1' y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es piperidinilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1' y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por tere-butilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo y n es 1 ó 2.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1 ó 2 y un R1 es CH2NHC(=0)R1'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es halógeno y R1' es fenilo, heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico o monocíclico, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R1" .

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R1" .

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es halógeno y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo o heterocicloalquilo.

La solicitud proporciona un compuesto·de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es halógeno y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior o halógeno.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es halógeno y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es pirazolilo opcionalmente sustituido por metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1' y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1', R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1', R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es pirazolilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1', R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es pirazolilo opcionalmente sustituido por uno o más metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1, R1 es CH2NHC(=0)R1', R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más tere-butilo y R4 es pirazolilo opcionalmente sustituido por metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alquilo inferior o cicloalquilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F y R1' es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más Cl, tere-butilo o ciclopropilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1 y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2 y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 1 y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, n es 2 y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2 y R1 es CH2NHC(=0)R1'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es halógeno.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CHNHC(=0)R1' y el otro es F.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F y R1' es fenilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es fenilo y R1" es alquilo inferior o cicloalquilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es fenilo y R1" es tere-butilo o ciclopropilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es fenilo y R1" es tere-butilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, y R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, monocíclico.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, y R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, monocíclico y R1" es alquilo inferior.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico y R1" es alquilo inferior.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1 es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, monocíclico, R1" es alquilo inferior y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico, R1" es alquilo inferior y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, monocíclico, R1" es alquilo inferior y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más metilo, hidroxilo, amino, CH2-CH2N(CH3)2, OC(=0)CH2CH3, CH2C(=0)OH, CH2CH2OH O C(=0)0H.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico, R1" es alquilo inferior y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico, R1" es alquilo inferior y R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido por metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2, un R1 es CH2NHC(=0)R1' y el otro es F, R1' es heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico, R1" es alquilo inferior y R4 es pirazolilo opcionalmente sustituido por metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H y n es 1.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 1 y R1 es halógeno o alquilo inferior.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 1 y R1 es Cl, F o metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H y n es 2.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2 y un R1 es halógeno y el otro es alquilo inferior.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2 y un R1 es Cl o F y el otro es metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde A es fenilo, R2 es H, n es 2 y los dos R1 son metilo.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, elegido entre el grupo formado por: 4-(4-cloro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(3-cloro-fenil)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin ; 4-(2-cloro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(3-flúor-4-metil-feni1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(2,4-dimetil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina; 4-(3,4-dimetil-fenil)-7H-pirrólo [2,3-d]pirimidina; 4-p-tolil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(3-cloro-4-metil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-terc-butil-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-benzamida; 3-cloro-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-benzamida; 2-(3-cloro-fenilamino)-N-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-acetamida; 4-terc-butil-N-[2-flúor-4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-benzamida; Terc-butilester del ácido 4-{4- [(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; ácido 4-(4-((4-terc-butilbenzamido)metil)-3-fluorfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; 4-terc-butil-N-(2-fluor-4-(6-(morfolina-4-carbonil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida; dimetilamida del ácido 4-{4- [(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; metilamida del ácido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoil-amino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrólo [2,3-d] irimidina-6-carboxílico; (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 4-{4- [(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; 4-terc-butil-N-{1-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida; 4-terc-butil-N-{4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida; 4-ciclopropil-N-{4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida; 4-isopropil-N-{4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d] irimidin-4-il]-bencil}-benzamida; N-{4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4-oxetan-3-il-benzamida; 4-(3-metil-oxetan-3-il)-N-{4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida; 4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 4,5,6,7-tetrahidro benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; 4-terc-butil-N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida; 6-terc-butil-N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d] irimidin-4-il]-bencil}-nicotinamida; 2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-metil-tiofeno-2 carboxílico; 4-terc-butil-N-(2-fluor-4-{6-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-bencil)-benzamida; 4-terc-butil-N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-N-metil-benzamida; {2-flúor-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-metil-amida del ácido 5-metil tiofeno-2-carboxílico; 2-terc-butil-5-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}- ,5-dihidro-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona; 2-fluor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil isoxazol-3-carboxílico; N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-4-(3-metil-oxetan-3-il)-benzamida; 4-(ciano-dimetil-metil)-N-{2-fluor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida; 2-flúor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 4,5,6,7-tetrahidro benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; N-{2-fluor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida; 2-fluor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butil isoxazol-5-carboxílico; 2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butoxi-azetidina-1-carboxílico; 2-flúor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; 4-terc-butil-N-(4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1}-2-flúor-bencil)-benzamida; 4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-fluor-bencilamida del ácido 3-terc-butoxi-azetidina-1-carboxilico; 4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-2-fluor-bencilamida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; Etil áster del ácido [4-(4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-pirazol-l-il]-acético; ácido [4-(4-{4-[(4-tere-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pi rólo[2,3-d] irimidin-6-il)-pirazol-l-il]-acético; N-(2-fluor-4-(6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]-piridina-2-carboxamida; 2-flúor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil- isoxazol-3-carboxílico; 2-fluor-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butil- [1,2,4]-oxadiazol-5-carboxílico; Terc-butiléster del ácido {2-fluor-4- [6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico; y N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida.

La solicitud proporciona un método de tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar el asma, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula I mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La solicitud proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio .

La solicitud proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno autoinmune.

La solicitud proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de la artritis reumatoide .

La solicitud proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento del asma.

La solicitud proporciona el uso de un compuesto descrito previamente para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.

La solicitud proporciona el uso de un compuesto descrito previamente para el tratamiento de la artritis reumatoide.

La solicitud proporciona el uso de un compuesto descrito previamente para el tratamiento del asma.

La solicitud proporciona un compuesto, un método y una composición aquí descritos.

La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I'.

La solicitud proporciona un método para tratar la artritis que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I'.

La solicitud proporciona un método para tratar el asma que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I'.

La solicitud proporciona un método para inhibir la proliferación de las células B que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I'.

La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de la Btk que consiste en administrar el compuesto de la fórmula I' inhibidor de la Btk, en donde el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 50 micromolar o inferior en el ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la Btk.

En una variante del método anterior, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 100 nanomolar o inferior en el ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la Btk.

En otra variante del método anterior, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 10 nanomolar o inferior en el ensayo bioquímico in vi tro de la actividad de la Btk.

La solicitud proporciona un método para tratar un estado inflamatorio que consiste en co-admini strar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto ant iinflamator io en combinación con el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I'.

La solicitud proporciona un método para tratar la artritis que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I'.

La solicitud proporciona un método para tratar un linfoma o una leucemia de células BCR-ABL1+ administrando a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I'.

La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I' mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La solicitud proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I' para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico inflamatorio.

La solicitud proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I' para el tratamiento de un estado patológico autoinmune.

La solicitud proporciona un compuesto, un método y una composición aquí descritos.

Compuestos y Preparación En la tabla siguiente se recogen ejemplos de compuestos representativos contemplados por la presente invención y abarcados por el alcance de la invención. Estos ejemplos y las preapraciones que siguen se facilitan para permitir a las personas experimentada en la téenica una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deberán considerarse como una limitación del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.

En general, en esta solicitud se emplea la nomenclatura basada en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, por ejemplo con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.

En la tabla I se recogen ejemplos de compuestos de acuerdo con la fórmula genérica I.

Tabla I - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Esquemas de reacción sinteticos generales Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por procesos ya conocidos en el arte previo. Los procesos apropiados para sintetizar estos compuestos se facilitan en los ejemplos. En general, los compuestos de la invención pueden obtenerse de acuerdo con uno de los métodos sintéticos descritos a continuación (esquemas de reacción 1-5). Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse por métodos que las personas experiementadas en la téenica ya conocen.

Esquema de reacción 1 Los compuestos de interés de las fórmulas 5 y 6, en las que X es flúor, hidrógeno o metilo y R tiene el significado definido previamente para la fórmula I, pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 1. A partir de la 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina 1, disponible en el mercado, con una reacción de acoplamiento de Suzuki de aril- arilo con el éster boronato 2 proporciona el derivado 3. Las condiciones para el acoplamiento de Suzuki de aril-arilo se han recopilado en Modern Arene Chemistry 53-106, 2002. Para llevar a cabo esta reacción se pueden aplicar las condiciones convencionales de la reacción de Suzuki. En general, las reacciones de acoplamiento de Suzuki se llevan a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo el tetrakis (trifenil-fosfina)paladio(0)), un disolvente orgánico convencional, por ejemplo el dime toxietano y una base inorgánica débil, por ejemplo el carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C durante tiempos de reacción comprendidos entre 1 hora y varias horas, aplicando un calentamiento convencional. La reacción puede efectuarse también por irradiación de microondas, que se aplica normalmente para temperaturas más elevadas (por ejemplo 160°C) durante períodos de tiempo más cortos (5-60 min). Durante la reacción se observa también la pérdida del grupo tosilo. El grupo protector terc-butoxicarbonilo (BOC) del derivado 3 puede eliminarse fácilmente en condiciones ácidas, por ejemplo una mezcla de ácido trifluoracético (TFA) y diclorometano (DCM) para generar el derivado amina libre 4. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre 15 minutos y 3 horas. La reacción de acoplamiento entre el compuesto 4 y los derivados ácido carboxílico puede efectuarse empleando reactivos estándar de condensación peptídica, por ejemplo el hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), un disolvente orgánico convencional, por ejemplo la N,N-dimetilformamida (DMF) y una base, por ejemplo la diisopropi 1 -etilamina (DIPEA) , produciendo el compuesto 5. Se encontrará una lista de reactivos de condensación, que también pueden utilizarse para esta transformación, en esta recopilación (Chemical Review 2011, 111, 6557). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre una hora y varias horas. Como alternativa, la amina libre 4 puede ser acoplada con otra amina empleando el reactivo de acoplamiento 1.1'-carbonildiimidazol para generar los derivados de urea 6. La reacción puede realizarse empleando DMF a una temperatura entre temperatura ambiente y 90°C durante varias horas. Las personas experimentadas en la téenica ya saben que para este esquema de reacción se pueden emplear también grupos protectores distintos del grupo tosilo o del grupo BOC (véase como referencia principal: P.G.M. Wuts and T.W. Greene in Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wilcy & Sons, 2007).

Esquema de reacción 2 Los compuestos de interés de las fórmulas 13 y 14, en las que X es flúor, hidrógeno o metilo y R tiene el significado definido previamente para la fórmula I, pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 2. Se lleva a cabo un acoplamiento de Suzuki aril-arilo descrito en el esquema de reacción 1. Sin embargo, empleando un tiempo de reacción más corto (30 minutos) y calentando por irradiación de microondas a 160 °C, en estas condiciones se puede mantener el grupo protector tosilo. La bromación del punto C-2 del armazón pirrolopirimidina puede llevarse a cabo empleando el 1,2-dibromo-tetracloroetano en presencia de una base fuerte, por ejemplo la diisopropilamida de litio (LDA) , formándose el derivado 9. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte, por ejemplo el tetrahidrofurano (THF) , a -78°C durante un tiempo comprendido entre 2 horas y varias horas (WO 2004/093812) . El acoplamiento de Suzuki entre los compuestos 9 y 10 puede realizarse en condiciones de Suzuki estándar. Empleando tiempos de reacción más prolongados (60 minutos) e irradiación de microondas a 160 °C se elimina tambien el grupo protector tosilo. Los pasos posteriores para generar los derivados 13 y 14 se han descrito previamente.

Esquema de reacción 3 .

En el esquema de reacción 3 se describe la síntesis del compuesto 23. La metilación del nitrógeno del carbamato 15 puede realizarse con una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio (NaH), en presencia de yoduro de metilo y un disolvente polar, por ejemplo la DMF. La reacción se realiza entre 4°C y temperatura ambiente durante un tiempo comprendido entre 2 horas y varias horas. La reacción de borilación del carbamato 16 catalizada con paladio puede realizarse empleando el bis-(pinacolato)diboro 17, una fuente adecuada de catalizador de paladio por ejemplo el dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio(II) y acetato de potasio (Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508-7510) . La reacción puede realizarse en un disolvente apropiado, por ejemplo dioxano, DMF o NMP, aplicando un calentamiento convencional o de microondas, a una temperatura entre 90°C y 150'°C, durante un tiempo comprendido entre una hora y varias horas. Puede acoplarse la 4-cloro-6-yodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 19 con el éster boronato 10 aplicando condiciones de condensación de Suzuki ya descritas previamente para obtener el derivado 20. De modo similar, el acoplamiento de los compuestos 18 y 20 se lleva a cabo aplicando las mismas condiciones estándar, obteniéndose el compuesto 21. Los pasos posteriores para preparar los derivados 23 ya se han descrito previamente.

Esquema de reacción 4 33 Los compuestos de interés de la fórmula general 33, en donde R tiene el significado definido previamente para la fórmula I, pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción 4 . El reactivo de acoplamiento 27 puede ser preparado en dos pasos a partir de materiales que son productos comerciales. Tal como se ha descrito antes, la formación del enlace amídico en el derivado 26 puede llevarse a cabo empleando reactivos de acoplamiento estándar. De modo similar, la introducción del grupo funcional áster boronato en el compuesto 27 puede efectuarse aplicando condiciones estándar. La síntesis del derivado 30 ya se ha descrito en la bibliografía téenica (WO 2011/149827). El acoplamiento de Suzuki entre los compuestos 27 y 30 puede realizarse en disolventes polares, por ejemplo DME, dioxano o DMF, a una temperatura entre 60 °C y 100°C aplicando métodos convencionales de calentamiento durante tiempos comprendidos entre 1 hora y varias horas. El calentamiento por microondas puede reducir considerablemente el tiempo de reacción del acoplamiento de Suzuki (Current Organic Chemistry 2010 14, 1050-1074). Normalmente basta con 10-60 minutos para completar la reacción. Ya se han descrito previamente la desprotección (eliminación) del grupo BOC del compuesto 31 y la posterior reacción de acoplamiento para formar los enlaces amídicos, como en el compuesto 33.

Esquema de reacción 5 Los compuestos de interés, por ejemplo el compuesto 38, se pueden preparar de acuerdo con el de reacción 5. La reacción entre los compuestos 19 y 36 puede llevarse a cabo en disolventes próticos polares, por ejemplo etanol, en presencia de una base del tipo DIPEA o trietilamina (TEA). La reacción puede realizarse a 80 °C durante un tiempo comprendido entre 1 hora y varias horas . Los pasos posteriores que llevan a la obtención del compuesto 38 ya se han descrito anteriormente.

Composiciones farmacéuticas y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación oral y de poratadores . La administración oral puede realizarse en formas del tipo tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías, incluida la administración continua (goteo intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que incluye un agente mejorador de la penetración), bucal, nasal, administración por inhalación y mediante supositorio, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es generalmente el oral, utilizando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustarse de acuerdo con a la severidad de la enfermedad y a la respuesta del paciente al ingrediente activo.

Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o varios excipientes, portadors o diluyentes convencionales, pueden integrarse a una forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden contener los ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo, proporcionada al intervalo de dosis diarias que se pretende administrar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contiene desde aproximadamente 5% hasta 95% de compuesto o compuestos activos (p/p)· El término "preparación" o "forma de dosificación" puede incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y la persona experimentada en la téenica sabrá apreciar que un ingrediente activo puede formar parte de diferentes preparaciones en función del órgano o tejido que son objeto del tratamiento, de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos.

El término "excipiente" empleado en esta descripción significa un compuesto que es útil para preparar la composición farmacéutica, es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye tanto los excipientes aceptables para uso veterinario como los de uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos, pero en general se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, que se elegirán teniendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica, que es segura en general, no tóxica y no molesta en sentido biológico ni en ningún otro sentido y que incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.

Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable del ingrediente activo, que esté ausente en la forma no salina y puede afectar incluso positivamente en la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es f rmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el portador es en general un sólido finamente dividido, mezclado ccoonn el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el portador que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones apropiadas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los excipientes apropiados incluyen pero no se limitan a: carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Además del principio activo, las preparaciones sólidas pueden contener colorantes, saborizantes, estabilizantes, soluciones amortiguadoras, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.

Las formulaciones líquidas son también apropiadas para la administración oral e incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbítán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes apropiados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión ya conocidos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes de múltiples dosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede presentarse en forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de parche transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un ingrediente activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el ingrediente activo en un portador líquido apropiado.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el componente activo, por ejemplo por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del ingrediente activo, contienen excipientes que en la téenica se aceptan como apropiados.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones se pueden suministrar en forma de dosis individual o múltiples dosis. En el último caso de un gotero o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la téenica, por ejemplo por micronización. Se suministra el ingrediente activo en un envase presurizado que contiene un propelente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el diclorodifluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Alternativamente, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo que contiene el compuesto en una base polvo apropiada, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos por ejemplo de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que se administrará el polvo mediante un inhalador.

Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de liberación de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de liberación transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, por ejemplo la azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de liberación sostenida se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico.

Las formulaciones apropiadas junto con los portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la descripción para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica.

La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas por las personas experimentadas en la téenica. Las personas experiemntada en la técnica saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" aquí empleado significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los requerimientos individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre aproximadamente 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, más preferido 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferido entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentaciones innecesarias y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta solicitud, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos.

Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas envasadas y polvos en viales. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.

Indicaciones y métodos de tratamiento Los compuestos de la fórmula genérica I inhiben la tirosina-cinasa de Bruton (Btk). La activación de la Btk por cinasas en la dirección 3' resulta en la activación de la fosfolipasa Cy, que, a su vez, estimula la liberación de los mediadores proinflamatorios. Los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de artritis y otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Los compuestos de la fórmula I son, por lo tanto, útiles para el tratamiento de la artritis. Los compuestos de la fórmula I son útiles para inhibir la Btk en las células y para modular el desarrollo de las células B. La presente invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula I mezclados con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos aquí descritos son inhibidores de cinasas, en particular inhibidores de la Btk. Estos inhibidores pueden ser útiles para tratar una o más enfermedades a través de la inhibición de la cinasa en cuestión, incluidas las enfermedades que pueden tratarse por inhibición de la Btk y/o inhibición de la proliferación de las células B, en mamíferos. Sin asumir ninguna teoría particular, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con la Btk resulta en la inhibición de la actividad de la Btk y de ahí deriva la utilidad farmacéutica de estos compuestos. La invención incluye, por lo tanto, un método para tratar a un mamífero, por ejemplo un ser humano, que tenga una enfermedad que pueda responder a la inhibición de la actividad de la Btk, y/o para inhibir la proliferación de células B, que comprende administrar al mamífero que sufre tal enfermedad una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto químico aquí descrito. La concentración eficaz puede determinarse experimentalmente, por ejemplo ensayando la concentración del compuesto en la sangre o, teóricamente, calculando la biodisponibilidad. Además de la Btk, otras cinasas que pueden afectarse incluyen, pero no se limitan a: otras tirosina-cinasas y serina/treonina-cinasas.

Las cinasas desempeñan papeles importantes en los mecanismos de señalización que controlan los procesos celulares fundamentales, como son la proliferación, diferenciación y muerte (apóptosis). Una actividad anormal de cinasa interviene en un amplio rango de enfermedades, incluidos los cánceres múltiples, las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias y las reacciones inflamatorias agudas. El rol versátil de las cinasas en los mecanismos clave de señalización celular proporciona una oportunidad significativa para identificar nuevos fármacos que se dirigen contra las dianas de las cinasas y los mecanismos de señalización.

Una modalidad incluye un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, o una reacción inflamatoria aguda, que pueda contrarrestarse con la inhibición de la actividad de la Btk y/o de la proliferación de las células B.

Las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias que pueden afectarse con el uso de los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo de tejido injertado y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, lupus eritematoso sistémico (y la glomerulonefritis asociada), dermatomiositis, esclerosis múltiple, escleroderma, vasculitis (asociada al ANCA y otras vasculitis), estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture (y la glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas), aterosclerosis , artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (ITP), enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico y miastenia grave.

Se incluyen aquí los métodos de tratamiento, en los que se aporta por lo menos un compuesto químico, que se administra en combinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a: los NSAIDs, los inhibidores de enzimas ciclooxigenasas específicos y no específicos de COX-2, los compuestos de oro, los corticosteroides, los antagonistas de receptor de necrosis tumoral (TNF), los inmunosupresores y el metotrexato.

Los ejemplos de NSAIDs incluyen, pero no se limitan a: ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco de sodio y misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno calcio, ketoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Los ejemplos de NSAIDs también incluyen a los inhibidores específicos de COX-2 como son el celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.

En algunas modalidades, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen, pero no se limitan a: ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio, colina y salicilatos de magnesio.

El agente antiinflamatorio puede ser también un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona-fosfato de sodio o prednisona.

En modalidades adicionales, el agente antiinflamatorio es un compuesto de oro, por ejemplo el tiomalato de sodio de oro o la auranofina.

La invención incluye además las modalidades, en las que el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico del tipo inhibidor de dihidrofolato-reductasa, por ejemplo el metotrexato o inhibidor de dihidroorotato-deshidrogenasa, por ejemplo la leflunomida.

Otras modalidades de la invención son combinaciones, en las que por lo menos un compuesto antiinflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (por ejemplo el eculizumab o el pexelizumab), un antagonista de TNF, por ejemplo el entanercept o el infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa.

Otras modalidades de la invención son combinaciones, en las que por lo menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor, por ejemplo un compuesto inmunosupresor elegido entre el metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina y micofenolato de mofetilo.

Las células B y precursores de células B que expresan la BTK intervienen en la patología de los estados malignos de células B, incluyendo, pero sin limitarse a ellos: el linfoma de células B, el linfoma (incluyendo los linfornas de Hodgkin y los que no son de Hodgkin), el linfoma de células vellosas, el mieloma múltiple, la leucemia mielogénica crónica y aguda y la leucemia linfocítica crónica y aguda.

Se ha demostrado que la BTK es un inhibidor del complejo Fas/APO-1 (CD- 95 ) señalizador que induce la muerte (DISC, por sus siglas en ingles) en células linfoides del linaj e B . El destino de las células de leucemia/linfoma puede residir en el equilibrio entre los efectos proapopt óticos opuestos de las caspasas activadas por el DISC y un mecanismo regulador antiapopt ótico en la dirección 3' que comprende la BTK y/o sus sustratos (Vassilev et al . , J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656) .

Se ha descubierto además que los inhibidores de la BTK son útiles como agentes quimiosensibilizadores y, de este modo, son útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular, fármacos que inducen la apóptosis. Los ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos, que pueden utilizarse en combinación can inhibidores de BTK quimiosensibilizadores incluyen a los inhibidores de la topoisomerasa I (camptotecina o topotecan) , los inhibidores de la topoisomerasa II (por ej emplo daunomicina y etoposido) , los agentes alquilantes (por ej emplo ciclofosf amida , melfalan y BCNU) , los agentes dirigidos a la tubulina (por ej emplo taxol y vinblastina) , y los agentes biológicos (por ej emplo anticuerpos tales como el anticuerpo anti-CD20 , el IDEC 8 , las inmunotoxinas y las citocinas) .

Se ha asociado también la actividad de la Btk con algunas leucemias que expresan el gen de fusión bcr-abl resultante de la translocación de partes de los cromosomas 9 y 22 . Esta anormalidad se observa habitualmente en la leucemia mielógena crónica . La Btk se fosf orila constitutivamente por la cinasa de bcr-abl que inicia en la dirección 3' las señales de supervivencia que soslayan la apóptosis de las células bcr-abl (N. Feldhahn et al., J. Exp. Med. 2005 201(11), 1837-1852).

Métodos de tratamiento La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar la artritis reumatoide que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar el asma que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar la artritis que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar el asma que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para inhibir la proliferación de las células B que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para inhibir la actividad de la Btk que consiste en administrar el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 50 micromolar o inferior en el ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la Btk.

En una variante del método anterior, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 100 nanomolar o inferior en el ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la Btk.

En otra variante del método anterior, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50de 10 nancmolar o inferior en el ensayo bioquímico in vitro de la actividad de la Btk.

La solicitud proporciona un método para tratar un estado inflamatorio que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar la artritis que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.

La solicitud proporciona un método para tratar un linfoma o una leucemia de células BCR-ABL1+ administrando a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.

Ejampios Condiciones generales Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados a partir de productos comerciales aplicando téenica y procedimientos generales de síntesis, que las personas experimentadas en la técnica ya conocen. Anteriormente se han presentado los esquemas de reacción apropiados para la obtención de tales compuestos. Mayor ilustración se encontrará en los ejemplos específicos. Ejemplos preparativos Abreviaturas específicas boc terc-butoxicarbonilo CDI 1,1-carbonildiimidazol CH2Cl2 diclorómetaño Cs2CO3 carbonato de cesio DCM diclorómetaño DME dimetoxietano DMF N,N-dimeti1formamida DIPEA diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HATU hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N' -tetrametiluronio HCl cloruro de hidrógeno H2 O agua KOH hidróxido de potasio LC-MS cromatografía de líquidos + espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio LiOH hidróxido de litio HPLC cromatografía de líquidos de alta eficacia MeOH metanol min minutos MgSC sulfato de magnesio M microondas nBuLi n-butil-litio NaCl cloruro de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaH hidruro de sodio NaOMe metóxido de sodio Na2SO4 sulfato de sodio NH4C1 cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio NMP l-metil-2-pirrolidinona RMN resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbón PdCl2 (dppf ) [1 .1 ' -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) Pd(OAc)2 acetato de paladio (II) Pd(PPh2)4 tetrakistrifenilfosfina-paladio PG grupo protector RT (o rt) temperatura ambiente TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Detalles experimentales generales Los reactivos se adquieren de las empresas Aldrich, Oakwood, Matrix u otros proveedores y se emplean sin más purificación. Las reacciones con irradiación de microondas para el calentamiento se llevan a cabo empleando un sistema de tipo Personal Chemistry Emrys Optimizer o de tipo CEM Discovery. La purificación de los compuestos en escala de multi-miligramos a multi-gramos se realiza por métodos que las personas experiemntadas en la téenica ya conocen, por ejemplo cromatografía flash a través de gel de sílice; las purificaciones preparativas en columna flash se efectúan en algunos casos en columnas desechables preempaquetadas de multigramos de gel de sílice (RediSep) que se eluyen con un sistema CombiFlash. Los instrumentos Biotage™ e ISCO™ son también columnas flash que pueden utilizarse en esta invención para la purificación de los intermediarios.

Con fines de evaluación de la identidad y la pureza de los compuestos se registran los espectros LC/MS (cromatografía de líquidos/espectroscopía de masas) empleando el sistema siguiente. Para medir los espectros de masas, el sistema consiste de un espectrómetro Micromass Platform II: ionización ES en modo positivo (intervalo de medición: 150-1200). La separación cromatográfica simultánea se logra con el siguiente sistema HPLC : cartucho de columna de ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Á (3.2 x 30mm); fase móvil A: agua (+0.02% de TFA) y fase B: acetonitrilo (+0.02% de TFA); gradiente: del 10% de B al 90% de B en 3 minutos; tiempo de equilibrado: 1 minuto; caudal: 2 ml/minuto.

Muchos compuestos de la fórmula 1 pueden purificarse también por HPLC en fase inversa, utilizando métodos bien conocidos en el arte previo. En algunos casos, la purificación por HPLC preparativa se realiza empleando un PE Sciex 150 EX Mass Spec que controla un colector Gilson 215 conectado a un sistema de HPLC preparativa de Shimadzu y un autoinyectador de tipo Leap. Se recogen los compuestos de la corriente de elución empleando la detección LC/MS en ion positivo: la elución de los compuestos a través de las columnas C-18 (2.0 X 10 cm que eluyen a 20 ml/min) se efectúa empleando un gradiente lineal apropiado durante 10 minutos de disolvente (A) +0.05% de TFA/H2O y disolvente (B) +0.035% de TFA/acetonitrilo. Para la inyección en los sistemas HPLC se disuelven las muestras crudas en mezclas de metanol, acetonitrilo y DMSO.

Los compuestos se caracterizan por RMN-i-H empleando un espectrómetro RMN de tipo Bruker o Varían a 300 ó 400 MHz.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con a téenicas conocidas. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para facilitar la comprensión de la presente invención. Sin embargo, con los ejemplos no se pretende limitar la invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas. Los nombres de los productos finales de los ejemplos se generan empleando el programa informático Isis AutoNom 2000.

Ejemplos Preparativos Ejemplo 1-1 4- (4-cloro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina En un tubo para microondas de 10 mi, se mezclan 4-cloro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 1.3 mmol, 1.00 equiv.), ácido 4-clorofenilborónico (204 mg, 1.3 mmol, 1.00 equiv.), carbonato de potasio (720 mg, 5.21 mmol, 4.00 equiv.) en 2 mi de agua con 1 DME (4.00 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.068 mmol). Se irradia la mezcla de reacción con microondas a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con agua. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran. Se disuelve el material en bruto con DCM y se filtra. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido verde (90 mg, rendimiento = 30%). LC/MS: m/z calculado para Ci2H8ClN3([M+H]+) = 230.6; Encontrado = 230.1.

Ejemplo 1-2 4- (3-cloro-fenil)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidina De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 y empleando ácido 3-clorofenilborónico se puede obtener el compuesto del título.

Ejemplo 1-3 4- (2-cloro-fenil)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidina De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 empleando ácido 2-clorofenilborónico, se puede obtener el compuesto del título.

Ejemplo 1-4 4- (3 -fluor-4-metil-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 empleando ácido 3-fluor-4-metilfenilborónico, se puede obtener el compuesto del título.

Ejemplo 1-5 4-(2,4-dimetil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina En un tubo para microondas sellable de 10 mi se mezclan 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (210 mg, 0.681 mmol, 1.00 equiv.), ácido 2,4-dimetilfenilborónico (112 mg, 0.749 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (376 mg, 2.72 mmol, 4.00 equiv.), 2 mi de agua y DME (4 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (79 mg, 0.068 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (51 mg, rendimiento = 34%). LC/MS: m/z calculado para C14H13N3 ([M+H]+) = 224.2; Encontrado = 224.2.

Ejemplo 1-6 4- (3,4-dimetil-fenil)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidina En un tubo para microondas sellable de 10 mi se mezclan 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (210 mg, 0.681 mmol, 1.00 equiv.), ácido 3,4-dimetilfenilborónico (112 mg, 0.749 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (376 mg, 2.72 mmol, 4.00 equiv.), 2 mi de agua y DME (4 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (79 mg, 0.0681 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (17 mg, rendimiento = 11%). LC/MS: m/z calculado para C14H13N3([M+H]+) = 224.2; Encontrado = 224.2.

Ejemplo 1-7 4-p-Tolil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina En un tubo para microondas sellable de 10 mi se mezclan 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (210 mg, 0.681 mmol, 1.00 equiv.), ácido p-tolilborónico (102 mg, 0.749 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (376 mg, 2.72 mmol, 4.00 equiv.), 2 mi de agua y DME (4 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (79 mg, 0.0681 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (60 mg, rendimiento = 42%). LC/MS: m/z calculado para C13H11N3 ([M+H]+) = 210.2; Encontrado = 210.2.

Ejemplo 1-8 4- (3-Cloro-4-metil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina En un tubo para microondas sellable de 10 mi se mezclan 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (210 mg, 0.681 mmol, 1.00 equiv.), ácido 3-cloro- -metilfenil-borónico (128 mg, 0.749 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (376 mg, 2.72 mmol, 4.00 equiv.), 2 mi de agua y DME (4 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (79 mg, 0.068 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el material en bruto con DCM. Se filtra el sólido. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (14 mg, rendimiento = 8%). LC/MS: m/z calculado para C13H10CIN3 ([M+H]+) = 244.7; Encontrado = 244.2.

Ejemplo 1-9 4-Terc-butil-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil] benzamida Paso 1: terc-butil éster del ácido [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-carbámico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg, 3.26 mmol, 1.00 equiv.), 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)bencilcarbamato de tere-butilo (1.6 g, 4.8 mmol, 1.47 equiv.), carbonato de potasio (1.8 g, 13.0 mmol, 4.00 equiv.), DME (10 mi) y agua (5 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (376 mg, 0.326 mmol, 0.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a 150°C durante 60 minutos. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (545 mg, rendimiento = 52%). LC/MS: m/z calculado para el C18H20N4O2 ([M+H]+) = 325.3; Encontrado = 325.2.

Paso 2: 4-terc-butil-N-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se disuelve 4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)bencilcarbamato de tere-butilo (200 mg, 0.617 mmol, 1.00 equiv.) con 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto con DMF (4 mi). Se añaden ácido 4-terc-butilbenzoico (121 mg, 0.678 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.43 mi, 2.47 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (258 mg, 0.678 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y agua y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se lava la solución resultante con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el material en bruto con DCM y se filtra el sólido obtenido, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido (65 mg, rendimiento = 27%). LC/MS: m/z calculado para C24H24N4O ([M+H]+) = 385.4; Encontrado = 385.1.

Ej emplo 1 - 10 3-Cloro-N- [4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]- benzamida De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, paso 2, empleando ácido 3-clorobenzoico (96.5 mg, 0.617 mmol, 1.00 equiv.) se obtiene el conpuesto del título en forma de sólido (45 mg, rendimiento = 20%). LC/MS: m/z calculado para el C2OHI5C1N40 ([M+H]+) = 363.8; Encontrado = 363.0.

Ejemplo 1-11 2-(3-Cloro-fenilamino)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-bencil]-acetamida Paso l:(metil éster del ácido 3-cloro-fenilamino)-acético En un matraz de fondo redondo de 250 mi se mezclan bromoacetato de metilo (1.66 g, 1 mi, 10.9 mmol, 1.00 equiv.), 3-cloroanilina (1.66 g, 1.4 mi, 13.0 mmol, 1.2 equiv.), DIPEA (1.9 mi, 10.9 mmol, 1.00 equiv.) y DMF (20 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se calienta la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (2.1 g, rendimiento = 97%). LC/MS: m/z calculado para el C9H10CINO2 ([M+H]+) = 200.6; Encontrado = 200.0.

Paso 2: ácido (3-cloro-fenilamino)-acético En un vial de centelleo de 20 mi se mezclan (3-cloro-fenilamino)-acetato de metilo (500 mg, 2.5 mmol, 1.00 equiv.), NaOH (500 mg, 12.5 mmol, 4.99 equiv.), 5 mi de ¾0 y EtOH (8 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se calienta la mezcla de reacción a 60°C durante 4 horas. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con HCl acuoso al 10%. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido marrón. LC/MS: m/z calculado para el CsHsClNC^ ([M+H]+) = 186.0; Encontrado = 186.0.

Paso 3: 2-(3-cloro-fenilamino)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-bencil]-acetamida De acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, paso 2, empleando 4- (7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)bencilcarbamato de tere-butilo (345 mg, 1.06 mmol, 1.00 equiv.), ácido 2-(3-clorofenilamino)acético (217 mg, 1.17 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (740 mg, 1 mi, 5.73 mmol, 5.38 equiv.) y HATU (445 mg, 1.17 mmol, 1.1 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (71 mg, rendimiento = 17%). LC/MS: m/z calculado para C21H18CIN5O ([M+H]+) = 392.8; Encontrado = 392.1.

Ej emplo 1 -12 4 -Terc-butil-N- [2 -f luor-4 - (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4- il) - bencil] -benzamida Paso 1 : terc-butil éster del ácido [2 - f luor-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2 ] dioxa-borolan-2- il) -bencil] -carbamico En un tubo de presión se mezclan 4-bromo-2-fluor-bencilcarbamato de tere-butilo (5 g, 16.4 mmol), bis- (pinacolato)diboro (6.26 g, 24.7 mmol), acetato de potasio (4.84 g, 49.3 mmol) y NMP (75.0 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se desgasifica la mezcla de reacción con nitrógeno durante 10 minutos. Se añade [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) (722 mg, 0.986 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 20 horas. Se trata la mezcla de reacción con agua y se extrae con DCM (3 X 100 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2SÜ4, se filtran y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (120 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 30% en hexanos). Se obtiene [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-carbamato de tere-butilo (5.8 g, 100%) en forma de aceite amarillo.

Paso 2: terc-butil del áster del ácido[2-fluor-4-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-carbamico En un tubo para microondas sellable de 10 mi se mezclan 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (157 mg, 0. 511 mmol, 1.00 equiv.), terc-butil del áster del ácido[2-fluor-4- (7H-pirrolo[2,3-d]piri idin-4-il)-bencil]-carbamico (197 mg, 0.562 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (282 mg, 2.04 mmol, 4.00 equiv.), 2 mi de agua y DME (4 mi). Se añade Pd(Ph3P)4 (59.0 mg, 0.051 mmol, 0.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografí de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (75 mg, rendimiento = 43%). LC/MS: m/z calculado para C18H19FN4O2 ([M+H]+) = 343.3; Encontrado = 343.3.

Paso 3: 4-terc-butil-N- [2-fluor-4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-bencil]-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se disuelve [2-fluor-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencil]-carbamato de tere-butilo (70 mg, 0.134 m ol, 1.00 equiv.) con 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto con DMF (4 mi). Se añaden ácido 4-terc-butilbenzoico (26 mg, 0.148 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.047 mi, 0.269 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (56 mg, 0.148 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche . Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y agua y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos . Se lava la solución resultante con salmuera . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el material en bruto con DCM y se filtra el sólido resultante, obteniendose el compuesto del título en forma de sólido (32 mg, rendimiento = 59%) . LC/MS : m/ z calculado para el C H FN O ( [M+H] +) = 403 .4 ; Encontrado = 403 .2.

Ejemplo 1-13 tere- butil ester del acido 4-{4-[(4-Terc-butil- benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H- irrólo[2,3- d]pirimidina-6-carboxilico Paso 1: terc-butil áster del ácido 4-cloro-5-hidroxi- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico A una suspensión de 4,6-dicloropirimidina-5-carbaldehído (2 g, 11.3 mmol, 1.00 equiv.) en EtOH (50 mi) se le añaden 2-aminoacetato de tere-butilo (1.48 g, 11.3 mmol, 1.00 equiv.) y después trietilamina (2.86 g, 3.94 mi, 28.3 mmol, 2.5 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye el material en bruto con diclorometano y se lava con agua. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 90% en hexanos), obteniéndose el compuesto del título (634 mg, rendimiento = 21%) en forma de sólido blanco. LC/MS: m/z calculado para el C11H14CIN3O ([M+H]+) = 272.7; Encontrado = 272.1.

Paso 2: Terc-butil éster del ácido 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico A una solución del 4-cloro-5-hidroxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de tere-butilo (634 mg, 2.33 mmol, 1.00 equiv.) en DMF (10 mi) se le añade a 0°C hidruro de sodio (93.3 mg, 2.33 mmol, 1.00 equiv.) y se agita a tempera ambiente durante 1 hora. Se trata la mezcla de reacción con agua y se lava con NH4C1 y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 35% en hexanos), obteniéndose el compuesto del título (417 mg, rendimiento = 70.4%) en forma de sólido blanco. LC/MS: m/z calculado para el C11H12CIN3O ([M+H]+) = 254.6; Encontrado = 254.1.

Paso 3: N- (4-bromo-2-fluor-bencil)-4-terc-butil-benzamida A una solución de (4-bromo-2-fluorfenil)metanamina (1.5 g, 7.35 mmol, 1.00 equiv.) en DCM (25 mi) enfriada a 0°C se le añade una solución del cloruro de 4-terc-butil-benzoílo (1.45 g, 7.35 mmol, 1.00 equiv.), trietilamina (1.49 g, 2.05 mi, 14.7 mmol, 2.00 equiv.) en DCM (5 mi). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifica la mezcla de reacción por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 40% en hexanos), obteniéndose el compuesto del título (2.59 g, 7.11 mmol, rendimiento = 96.7%) en forma de sólido blanco. KMN-1!! (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H).

Paso 4: 4-terc-butil-N- [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-benzamida En atmósfera de N2 a una mezcla de N- (4-bromo-2-fluorbencil)-4-tere-butilbenzamida (600 mg, 1.65 mmol, 1.00 equiv.), 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octamet il - 2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2 -di -oxaborolano) (627 mg, 2.47 mmol, 1.5 equiv.), acetato de potasio (485 mg, 4.94 mmol, 3 equiv.) y PdCl2(dppf)-CH2CI2 (121 mg, 165 pinoles, 0.1 equiv.) se le añade con agitación NMP (12 mi) y se calienta a 100°C durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 15 al 60% en hexanos), obteniéndose el compuesto del título (545 mg, rendimiento = 80%) en forma de sólido blancuzco. RMN-1!! (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J 8.4 Hz, 2 H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4 . 74 (d, J = 5 . 9 Hz , 2 H) , 1.37 (s , 12 H) , 1 .36 (s, 9 H).

Paso 5 : Terc-butil ester del ácido 4 - {4- [ (4-terc-butil-benzoi lamino) -metil] -3 -f luor-f enil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxílico A una mezcla del 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0.394 mmol, 1.00 equiv.), 4-terc-butil-N-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)benzamida (162 mg, 0.394 mmol, 1.00 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (46 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv.) y carbonato de potasio (163 mg, 1.18 mmol, 3.00 equiv.) se le añaden DME (1 mi) y agua (500 ml) y se calienta en el microondas a 150°C durante 30 min. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celita y se diluye con diclorometano . Se purifica la solución por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 15 al 60% en hexanos y después con [metanol al 10% en diclorometano] del 0 al 30% en diclorometano), obteniéndose el compuesto del título (80 mg, rendimiento = 40%) en forma de sólido blancuzco. IIMN-1!! (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 10.93 (s, 1H), 9.18 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.67 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H); LC/MS: m/z calculado para C29H31FN4O3 ([M+H]+) = 503.5; Encontrado = 503.3.

Ejemplo 1-14 Acido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor- fenil}-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico A una solución de terc-butil éster del ácido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (55 mg, 0.109 mmol, 1.00 equiv.) en diclorometano (1 mi) se le añade ácido trifluoracético (843 ml, 10.9 mmol, 100 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente al vacío y se sustituye por metanol (3 x), obteniéndose el compuesto del título (43 mg, rendimiento = 88%) en forma de sólido ligeramente marrón. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-ds) d ppm = 13.05 (s, 1 H), 9.10 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.33 (s, 9 H); LC/MS : m/z calculado para C25H23FN4O3 ( [M+H] +) = 447 .4 ; Encontrado = 447 .2 .

Ejemplo 1-15 4-Terc-butil-N- (2-fluor-4-(6-(morfolina-4-carbonil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)benzamida A una solución de ácido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoil-amino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina-6-carboxílico (50 mg, 0.112 mmol, 1.00 equiv.), HBTU (42.5 mg, 0.112 mmol, 1.00 equiv.) y DIPEA (59 ml, 0.336 mmol, 3 equiv.) en DMF (1.5 mi) se le añade morfolina (19.5 mg, 0.224 mmol, 2.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, metanol del 0 al 5% en diclorometano y después acetato de etilo del 50 al 100% en hexanos), obteniéndose el compuesto del título (26 mg, rendimiento = 45%) en forma de sólido blanco. RMN-1!! (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 8.96 (s, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 3.81 (ancha s, 4 H), 3.72 (ancha s, 4 H), 1.27 (s, 9 H).

Ejemplo 1-16 Dimetilamida del ácido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoil-amino)- metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6- carboxílico A una solución de ácido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoil-amino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina-6-carboxílico (50 mg, 0.112 mmol, 1.00 equiv.), HBTU (42.5 mg, 0.112 mmol, 1.00 equiv.) y DIPEA (59 ml, 0.336 mmol, 3.00 equiv.) en DMF (1 mi) se le añade dimetilamina en THF (112 ml, 0.224 mmol, 2.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo del 50 al 100% en hexanos) , obteniendose el compuesto del título (18 mg, rendimiento = 34%) en forma de sólido blanco. KMN-? (400 MHz, DMSO-d) d pp = 12.78 (s, 1 H) , 9.10 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 8.92 (s, 1 H) , 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 11.6 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.23 (s, 1 H) , 4.62 (s, 2 H) , 3.26 (ancha s, 3 H) , 3.06 (ancha s, 3 H) , 1.32 (s, 9 H) ; LC/MS : m/z calculado para C H2 FN5O ( [M+H]+) : 474.5; Encontrado = 474.3.

Ejemplo 1-17 Metilamida del ácido 4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)- metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6- A una solución de ácido 4 - {4 - [ (4 - terc-butil-benzoil-amino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6- carboxílico (50 mg, 0.112 mmol, 1.00 equiv.), HBTU (42.5 mg, 0.112 mmol, 1.00 equiv.) y DIPEA (43 mg, 59 ml, 0.336 mmol, 3.00 equiv.) en DMF (1.00 mi) se le añade la metanamina en THF (112 ml, 0.224 mmol, 2.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 50 al 100% en hexanos), obteniéndose el compuesto del título (25 mg, rendimiento = 48.6%) en forma de sólido blanco. H N^H (400 MHz, DMSO-dg) d ppm = 12.82 (s, 1 H), 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H); LC/MS: m/z calculado para C26H26FN5O2 ([M+H]+) = 460.5; Encontrado = 460.3.

Ejemplo 1-18 (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 4 - { 4 - [ (4 - terc-but il benzoilamino) -metil] -3-fluor-fenil} -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina-6-carboxílico A una solución de ácido 4-{4- [ (4-terc-butil-benzoil-amino) -metil] -3-fluor-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d] -pirimidina-6-carboxílico (50 g, 0.112 mmol, 1.00 equiv.), HBTU (42.5 g, 0.112 nrnol, 1.00 equiv.) y DIPEA (59 m?, 0.336 mmol, 3.00 equiv.) en DMF (1.00 mi) se le añade 2-amino-etanol (14 mg, 0.224 m ol, 2.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 50 al 100% en hexanos y despues metanol del 0 al 10% en diclorometano que contiene NH40H) , obteniéndose el compuesto del título (16 mg, rendimiento = 29%) en forma de sólido blancuzco. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-de) d ppm = 12.80 (s, 1 H) , 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H) , 8.73 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2 H) , 3.55 (t, J = 5.2 Hz , 2 H) , 3.38 (m, 2 H) , 1.32 (s, 9 H) ; LC/MS : m/ z calculado para C27H2 FN5O3 ( [M+H] +) = 490.5; Encontrado = 490.4.

Ejemplo 1-19 (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 4- {4- [ (4-terc-butil- benzoilamino) -metil] -3 - f luor- f enil } - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina-6-carboxílico A una solución de ácido 4 - {4 - [ (4 - terc-butil-benzoil -amino) -metil] -3-f luor- f enil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina-6-carboxílico (50 mg, 0.112 mmol , 1.00 equiv. ) , N^N1-dimetiletano- 1 , 2 -diamina (10 mg, 0.112 mmol, 1.00 equiv.) y DIPEA (49 m?, 0.280 mmol, 2.5 equiv.) en DMF (1.00 mi) enfriada a 0°C se le añade anhídrido cíclico del ácido 1-prqpanofosfónico (80 m?, 0.134 mmol , 1.2 equiv . ) y se de j a calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (metanol del 0 al 15% en diclorometano que contiene NH40H) , obteniéndose el compuesto del título (25 mg, rendimiento = 43%) en forma de sólido blancuzco. RMN-ÍH (400 MHz, metanol-d4) d ppm = 8.93 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 3.75 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.84 (s, 6 H), 1.38 (s, 9H) ; LC/MS: m/z calculado para C29H33FN6O2 ([M+H]+) = 517.6; Encontrado = 517.4.

Ejemplo 1-20 4-Terc-butil-N- {l- [6- (l-metil-1H-pirazol-4-il) -7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4 - ilmetil } -benzamida Paso 1: terc-butil áster del ácido 4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico A una solución de 4- (aminometil) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (1 g, 4.67 mmol, 1.00 equiv.) en DCM (16.7 i) enfriada a 0°C se le añade una solución de cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (918 mg, 4.67 mmol, 1.00 equiv.) y trietilamina (361 m?, 4.67 mmol, 1.00 equiv.) en DCM (5 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purifica la mezcla de reacción por cromatografía de columna (acetato de etilo del 30 al 70% en hexanos) , obteniendose el compuesto del título (1.75 g, 4.67 mmol, rendimiento = 100%) en forma de aceite viscoso incoloro. RMN-1!! (400 MHz, clorof ormo-d) d ppm = 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz , 2 H) , 6.21 (s, 1 H) , 4.15 (d, J = 12.9 Hz, 2 H) , 3.39 (t, J = 6.0 Hz , 2 H) , 2.72 (t, J = 14.7 Hz, 2 H) , 1.83 (m, 1 H) , 1.76 (d, J = 14.3 Hz, 2 H) , 1.48 (s, 9 H) , 1.36 (s, 9 H) .

Paso 2: 4-terc-butil-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida A una solución del ácido 4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (1.75 g, 4.67 mmol, 1.00 equiv.) en DCM (35 mi) se le añade ácido trifluoracético (7.2 mi, 93.5 mmol, 20 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y se seca al vacío, obteniéndose el compuesto del título (2.92 g, rendimiento = 124%) en forma de aceite viscoso incoloro. HMN-^-H (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 8.72 (ancha s, 3 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.81 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.01 (q, J = 11.7 Hz, 2 H), 2.02 (d, J = 14.3 Hz, 2 H), 1.69 (q, J = 14.1 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H).

Paso 3: N- [1-(7-bencenosulfonil-6-yodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-4-terc-butil-benzamida A una suspensión de 4-cloro-6-yodo-7-(fenil-sulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (200 mg, 0.477 mmol, 1.00 equiv.) en EtOH (3.00 i) se le añaden 4-terc-butil-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida (185 mg, 477 pmoles, 1.00 equiv.) y trietilamina (332 ml, 2.38 mmol, 5.00 equiv.) y se calienta a 80°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se forma un precipitado y se filtra. Se purifica el líquido filtrado por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 20 al 80% en hexanos), obteniéndose el compuesto del título (159 mg, rendimiento = 51%) en forma de sólido blanco. R -1!! (400 MHz, cloroformo-d) d ppm = 8.37 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.21 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H) , 4.61 (d, J = 12.4 Hz, 2 H) , 3.40 (t, J = 6.3 Hz , 2 H) , 3.09 (t, J = 13.3 Hz, 2 H) , 2.03 (m, 1 H) , 1.91 (d, J 13.3 Hz, 2 H) , 1.36 (s, 9 H) .

Paso 4: N-{1-[7-bencenosulfonil-6-(l-metil-1H-pirazol-4 il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-4-terc-butil-benzamida A una mezcla de N- [1- (7-bencenosulfonil-6-yodo-7H-p irrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il) -piperidin-4 - ilmet il] -4 -tere -butil-benzamida (159 mg, 0.242 mmol , 1.00 equiv.), ácido 1-metil-lH-pirazol-4-ilborónico (36.5 mg, 0.290 mmol, 1.2 equiv.) , Pd(PPh3) (28 mg, 0.024 mmol, 0.1 equiv.) y carbonato de potasio (100 mg, 0.725 mmol, 3.00 equiv.) se le añade DME (1.29 mi)/ agua (322 m?) y se calienta en el microondas a 150 °C durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con DCM y se lava con agua. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 100% en hexanos) , obteniéndose el compuesto del título (85 mg, rendimiento = 58%) en forma de sólido blanco. LC/MS: m/z calculado para C33H37N7O3S ([M+H]+) = 612.7; Encontrado = 612.4.

Paso 5: 4-terc-butil-N-{l-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)- 7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-benzamida A una solución de N-{1-[7-bencenosulfonil-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-4-terc-butil-benzamida (85 mg, 0.139 mmol, 1.00 equiv.) en THF (926 pl)/MeOH (463 ml) se le añade carbonato de cesio (136 mg, 0.417 mmol, 3.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se purifica la mezcla de reacción por cromatografía de columna (gel de sílice, metanol del 1 al 6% en DCM que contiene NH4OH), obteniéndose el compuesto del título (45 mg, rendimiento = 68.7%) en forma de sólido blanco. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-de) d ppm = 11.95 (s, 1 H), 8.45 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 4.71 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.97 (m, 1 H) , 1. 82 (d, J = 13 .3 Hz , 2 H) , 1. 31 (s, 9 H) , 1.23 (d, J = 14 .3 Hz , 2 H) ; LC/MS : m/ z calculado para el C27H33N7O ( [M+H] +) = 472 . 6 ; Encontrado = 472 .4 .

Ejemplo 1-21 4-Terc-butil-N-{4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida Paso 1: terc-butil éster del ácido 4-[7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbamico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 g, 3.25 mmol, 1.00 equiv.), ácido 4- ((terc-butoxicarbonil-amino)metil)fenilborónico (1.22 g, 4.87 mmol, 1.5 equiv.), carbonato de potasio (1.8 g, 13.0 mmol, 4.00 equiv.) y 5 mi de agua con DME (10 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (375 mg, 0.325 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 150°C durante 30 minutos. Se lava la solución con EtOAc y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (700 mg, rendimiento = 45%). LC/MS: m/z calculado para el C25H26N4O4S ([M+H]+) = 479.5; Encontrado = 479.3.

Paso 2: terc-butil áster del ácido 4- [6-bromo-7- (tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico En un matraz de fondo redondo de 100 mi se disuelve terc-butil áster del ácido 4- [7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (500 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv.) en THF (10 mi) y se enfría a -78°C. En atmósfera de nitrógeno se añade a -78°C una solución 2 M de LDA en heptanos/THF/etilbenceno (1.31 mi, 2.61 mmol, 2.5 equiv.), formándose una solución de color marrón oscuro. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora y 30 minutos. Se añade 1,2-dibromo-1.1,2,2-tetracloroetano (851 mg, 2.61 mmol, 2.5 equiv.) en 5 mi de THF y se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 2 horas. Se añade agua. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (450 mg, rendimiento = 77%). LC/MS: m/z calculado para C25H2sBrN404S ([M+H]+) = 558.4; Encontrado = 558.8.

Paso 3: terc-butil éster del ácido {4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico En un tubo para microondas sellable de 10 mi se mezclan terc-butil éster del ácido 4-[6-bromo-7-(tolueno-4-sulfonil)- 7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (200 mg, 0.359 m ol, 1.00 equiv.), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (192 mg, 0.923 mmol, 2.57 equiv.), carbonato de potasio (198 mg, 1.44 mmol, 4.00 equiv.), agua (1 mi) y DME (4 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.036 mmol, 0.1 equiv.), se sella el tubo que contiene la mezcla de reacción y se calienta en un microondas a 150°C durante 60 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el material en bruto con DCM y se filtra, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo (32 mg, rendimiento = 22%). LC/MS: m/z calculado para C22H24N6O2 ([M+H]+) = 405.4; Encontrado = 405.2.

Paso 4: 4-terc-butil-N-{4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido { 4 - [6- ( l-metil- lH-pirazol-4 - il) - 7H pirr lo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -bencil } -carbámico ( 30 mg, 0.074 mmol, 1.00 equiv.) con 1 mi de DCM y 1 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (2 mi). Se añaden ácido 4-terc-butilbenzoico (14.5 mg, 0.082 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.052 mi, 0.297 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (31.0 mg, 0.082 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el sólido resultante con DCM y se filtra el sólido resultante. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (11 mg, rendimiento = 32%). LC/MS: m/z calculado para C28H28N60 ([M+H]+) = 465.5; Encontrado = 465.2.

Ejemplo 1-22 4-Ciclopropil-N-{4- [6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21, paso 4, empleando ácido 4-ciclopropil-benzoico (12.0 mg, 0.074 mmol, 1.00 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (16 mg, rendimiento = 48%). LC/MS: m/z calculado para C27H24N6O ([M+H]+) = 449.5; Encontrado = 449.2.

Ejemplo 1-23 4-Isopro il-N- {4- [6- (l-metil-1H-pirazol-4-il) -7H- pirr lo (2,3- d] pirimidin-4-il] -bencil } -benzamida De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 21, paso 4, empleando ácido 4-isopropilbenzoico (13.4 mg, 0.082 mmol, 1.1 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (5 mg, rendimiento = 15%). LC/MS: m/z calculado para C27H26N6O ([M+H]+) = 451.5; Encontrado = 451.3.

Ej emplo 1 -24 {4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d] pirimidin-4-il]-bencil}-4-oxetan-3-il-benzamida Paso 1: Metil áster del ácido 4-oxetan-3-il-benzoico En un vial para microondas sellable de 20 mi se mezclan ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (978 g, 5.44 mmol, 2.0 equiv.), hidrocloruro de trand-2-aminociclo-hexanol (50 mg, 0.326 mmol, 0.12 equiv.), yoduro de níquel (102 mg, 0.326 mmol, 0.12 equiv.) e isopropanol (8 mi), formándose una suspensión blanca. Se añade NaHMDS (997 mg, 5.44 mmol, 2.0 equiv.). Se rellena la mezcla de reacción con argón y se agita durante cinco minutos. Se añade 3-yodooxetano (0.5 g, 2.72 mmol, 1.00 equiv.). Se sella la mezcla de reacción y se calienta en el microondas a 80°C durante 20 minutos. Pasado este tiempo, el análisis por CCF presenta dos manchas de productos posibles, muy juntos en Rf. Se diluye la mezcla de reacción con isopropanol y se filtra a través de un filtro de papel. Se concentra el disolvente, formándose un aceite amarillo. Se disuelve este producto en cloruro de metileno y se concentra la solución a través de gel de sílice. Se introduce el producto en bruto soportado en gel de sílice en una columna de 40 gramos de gel de sílice. Por cromatografía flash (acetato de etilo al 5% en hexanos en gradiente hasta acetato de etilo al 10% en hexanos) se aísla el compuesto del título en forma de aceite (118 mg, rendimiento = 23%). El producto secundario aislado corresponde a isopropil áster del ácido 4-oxetan-3-il-benzoico (77 mg, rendimiento = 13%).

Paso 2: ácido 4-oxetan-3-il-benzoico ' En un matraz en forma de pera de 100 mi se mezclan 4-(oxetan-3-il)benzoato de metilo (118 mg, 0.614 mmol, 1.00 equiv.), hidróxido de litio monohidratado (40 mg, 0.953 mmol, 1.55 equiv.) y THF (2.5 mi), formándose una solución incolora. Se añade agua (2.5 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Por la mañana, el análisis por CCF indica que queda una pequeña cantidad del material de partida. Se añaden 40 mg adicionales de LiOH monohidratado y se agita de nuevo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye el residuo acuoso con 10 mi de agua y se extrae esta solución con 20 mi de una mezcla 1:1 de hexano-acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con varias gotas de HCl acuoso 4 N, generando una suspensión blanca. Se extrae esta suspensión con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (88 mg, rendimiento = 80%). Se emplea el producto tal cual, sin más purificación.

Paso 3: N- {4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4-oxetan-3-il-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil ester del ácido { 4 - [6- ( l-metil- lH-pirazol-4 -il ) -7H-pirr lo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -bencil } -carbámico (40 mg, 0 .099 mmol, 1.00 equiv.) con 3 mi de DCM y 3 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi). Se añaden ácido 4-oxetan-3-il-benzoico (18 mg, 0.099 mmol, 1.00 equiv.), DIPEA (0.069 mi, 0.396 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (38 mg, 0.099 mmol, 1.00 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3o minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el sólido resultante con DCM y se filtra el sólido resultante. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (3 mg, rendimiento = 7%). LC/MS: m/z calculado para C27H24N6O2 ([M+H]+) = 465.5; Encontrado = 465.2.

Ejemplo 1-25 4- (3-Metí1-oxetan-3-il)-N-{4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida Paso 1: ácido 4-(3-metil-oxetan-3-il)-benzoico En un matraz de tres bocas de 250 mi se mezcla 3-(4-bromofenil)-3-metiloxetano (1.05 g, 4.62 mmol) con THF (35 mi), formándose una solución incolora. Se enfría esta solución a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. A la solución enfriada se le añade por goteo una solución 1.6 M de nBuLi en hexanos (3.32 mi, 5.32 mmol). Se lleva a cabo la adición por goteo durante 10 minutos. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora. Pasado este tiempo se añade dióxido de carbono gaseoso, que se genera en un matraz separado a partir de hielo seco, a la mezcla de reacción mediante una aguja larga. La mezcla de reacción vira rápidamente a un color ligeramente amarillo. Se hace burbujear dióxido de carbono a temperatura baja durante otros 20 minutos. Pasado este tiempo, la mezcla de reacción es una suspensión blanca. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trata lentamente con agua fría. Se evapora el disolvente orgánico. Se extrae la mezcla resultante con una solución 1:1 de acetato de etilo y hexanos. Se lleva la fase acuosa a un pH ácido por adición de HCl acuoso 4 N. Se filtra al vacío la suspensión blanca resultante empleando un embudo Büchner. Se continúan secando los sólidos blancos recogidos en el embudo de vacío y después se continúan secando en la estufa de vacío, obteniéndose ácido 4-(3-metil-oxetan-3-il)-benzoico (456 mg, 51%). RMN-1!! (300 MHz, DMSO-de) d ppm 12,89 (ancha s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.67 Hz, 2 H), 4.81 (d, J = 5.84 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 6.03 Hz, 2 H), 1.64 (s, 3 H).

Paso 2: 4- (3-metil-oxetan-3-il)-N-{4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {4 - [6- ( l-metil- lH-pirazol-4- il ) - 7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (60 mg, 0.148 mmol, 1.00 equiv.) con 3 mi de DCM y 3 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi). Se añaden ácido 4-oxetan-3-il-benzoico (31 mg, 0.163 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.104 mi, 0.593 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (62 mg, 0.163 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el sólido resultante con DCM y se filtra el sólido resultante. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (15 mg, rendimiento = 21%). LC/MS: m/z calculado para C28H26N6O2 ([M+H]+) = 479.5; Encontrado = 479.2.

Ejemplo 1-26 4- [6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno- 2-carboxílico En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (40 mg, 0.099 mmol, 1.00 equiv.) con 3 mi de DCM y 3 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida . Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi) . Se añaden ácido 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] -tiofeno-2-carboxílico (20 mg, 0.109 mmol, 1.1 equiv. ) , DIPEA (0.069 mi, 0.396 mmol, 4.00 equiv. ) y HATU (41 mg, 0 .109 mmol , 1 . 1 equiv. ) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche . Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida . Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice , MeOH del 0 al 10% en DCM) . Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ( 17 mg, rendimiento = 37%) . LC/MS : m/z calculado para C26H24N6OS ( [M+H] +) = 469. 5 ; Encontrado = 469.2 .

Ej emplo 1 -27 4-Terc-butil-N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida Paso 1 : terc-butil áster del ácido {2-fluor-4- [7- (tolueno-4 sulfonil) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-il] -bencil } -carbámico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 g, 3.25 mmol, 1.00 equiv.), terc-butil áster del ácido [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-carbamico (1.14 g, 3.25 mmol, 1.00 equiv.), carbonato de potasio (1.8 g, 13.0 mmol, 4.00 equiv.), 5 mi de agua y DME (10 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (375 mg, 0.325 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 150°C durante 30 minutos. Se lava la solución con EtOAc y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco (950 mg, rendimiento = 59%). LC/MS : m/z calculado para C25H25F 4O4S ([M+H]+) = 497.5; Encontrado = 497.2.

Paso 2 : terc-butil áster del ácido {4- [6-bromo-7- (tolueno- 4-sulfonil) -7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-il] -2-fluor-bencil } -carbámico En un matraz de fondo redondo de 100 mi se disuelve el terc-butil ester del acido {2-fluor-4- [7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrólo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbamico (2 g, 4,03 mmol, 1.00 equiv.) en THF (40 mi) y se enfría a -78°C. En atmósfera de nitrógeno se añade a -78°C una solución 2 M de LDA en heptanos/THF/etilbenceno (5.03 mi, 10.1 mmol, 2.5 equiv.), formándose una solución de color marrón oscuro. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora y 30 minutos. Se añade 1,2-dibromo-l.1,2,2-tetracloroetano (3.28 g, 10.1 mmol, 2.5 equiv.) en 10 mi de THF y se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 2 horas. Se añade salmuera. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido beige (1.2 g, rendimiento 52%). LC/MS: m/z calculado para C25H24BrFN404S ( [M+H]+) = 576.4; Encontrado = 577.1.

Paso 3: terc-butil áster del ácido {2-fluor-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan terc-butil áster del ácido {4- [6-bromo-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-2-flúor-bencil}-carbámico (400 mg, 0.695 mmol, 1.00 equiv.), l-metil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (226 mg, 1.09 mmol, 1.6 equiv.), carbonato de potasio (384 mg, 2.78 mmol, 4.00 equiv.), agua (3 mi) y DME (6 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.069 mmol, 0.1 equiv.), se sella la mezcla de reacción y se calienta en un microondas a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el material en bruto con DCM y se filtra, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido marrón (75 mg, rendimiento = 26%) LC/MS: m/z calculado para el C22H23F 6O2 ([M+H]+) = 423.4; Encontrado = 423.3.

Paso 4: 4-terc-butil-N-{2-fluor-4- [6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil áster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (40 mg, 0.094 mmol, 1.00 equiv.) con 1 mi de DCM y 1 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (2 mi). Se añaden ácido 4-terc-butilbenzoico (19 mg, 0.104 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.066 mi, 0.379 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (40 mg, 0.104 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el sólido resultante con DCM y se filtra el sólido resultante. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (17 mg, rendimiento = 37%). LC/MS: m/z calculado para C28H27FN6O ([M+H]+) = 483.5; Encontrado = 483.2.

Ejemplo 1-28 6-Terc-butil-N-{2-flúor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-nicotinamida Paso 1: ácido 6-terc-butil-nicotínico A una suspensión del ácido nicotínico (2 g, 16 mmol, 1.00 equiv.) en agua se le añade ácido sulfúrico concentrado (1 mi, 18.8 mmol, 1.2 equiv.) y se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno para formar una solución transparente. Se añade ácido piválico (1.83 g, 17.9 mmol, 1.1 equiv.) y en atmósfera de argón se continúa agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añaden nitrato de plata (125 mg, 0.736 mmol) y persulfato de amonio (295 mg, 1.29 mmol, 0.08 equiv.), se envuelve el matraz en papel de aluminio para protegerlo de la luz y en atmósfera de nitrógeno se calienta la mezcla a 90°C. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se mantiene en reposo durante una noche. La extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo falla, obteniéndose una cantidad insignificante del producto esperado. El análisis por LC/MS indica la presencia de producto en la fase acuosa. Se concentra la mezcla acuosa al vacío, formándose un sólido incoloro. Se tritura el sólido con THF, se filtra y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se vuelve a triturar el residuo con metanol, se filtra y se concentra el líquido filtrado al vacío. Se purifican los líquidos filtrados concentrados por cromatografía en fase inversa empleando una columna de 85 g C-18 eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10% en agua hasta un 100% de acetonitrilo. Se reúnen las fracciones que contienen el producto deseado y se concentran, formándose una suspensión acuosa incolora (~ 5 mi de volumen). Se añade más agua (~20 mi) para formar una solución transparente y se liofiliza la mezcla, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido liofilizado amorfo incoloro (139 mg, rendimiento = 5%). LC/MS: m/z calculado para CI0HI4NO2 [(M+H)+] = 180.2, 483.5; Encontrado = 180.1.

Paso 2: 6-terc-butil-N- {2-fluor-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-nicotinamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil áster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (56 mg, 0.133 mmol, 1.00 equiv.) con 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (2 mi). Se añaden ácido 6-terc-butil-nicotínico (40 mg, 0.233 mmol, 1.7 equiv.), DIPEA (0.093 mi, 0.53 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (55 mg, 0.146 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el sólido resultante con DCM y se filtra. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (40 mg, rendimiento = 62%). LC/MS: m/z calculado para C27H26FN7O ([M+H]+) = 484.5; Encontrado = 483.3.

Ejemplo 1-29 2-Fluor-4- [6- (l-metil-1H-pirazol-4-il) - 7H-pirrolo [2 , 3 - d]pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-metil-tiofeno-2- carboxí lico De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, paso 2, empleando ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (22 mg, 0.156 mol, 1.1 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (42 mg, rendimiento = 66%). LC/MS: m/z calculado para C23HI9FN6OS ( [M+H]+) = 447.5; Encontrado = 447.2.

Ej emplo 1 -30 4 -Terc-butil-N- (2- f luor-4 - { 6 - [1- ( 2 -hidroxi -etil ) -1H-pirazol 4 - il] -7H -pirr lo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il } -bencil ) -benzamida Paso 1: N-[4-(6-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 2-fluor-bencil]-4-terc-butil-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {4-[6-bromo-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-fluor-bencil}-carbámico (200 mg, 0.348 mmol, 1.00 equiv.) con 1 mi de DCM y 1 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (2 mi). Se añaden ácido 4-terc-butil-benzoico (68 mg, 0.382 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.243 mi, 1.39 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (145 mg, 0.382 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche . Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más . Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro . Se elimina el disolvente a presión reducida . Se almacena el material en bruto a temperatura ambiente durante una noche. Se tritura el sólido resultante con DCM y se filtra. Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ( 96 mg, rendimiento = 57%) . LC/MS : m/z calculado para el C H2 BrF 40 ( [M+H] +) = 482 . 3 ; Encontrado = 483 . 0 .

Paso 2: 4-terc-butil-N- (2-fluor-4-{6-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-il}-bencil)-benzamida En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan N- [4-(6-bromo-7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il)-2-flúor-bencil]-4-terc-butil-benzamida (90 mg, 0.187 mmol, 1.00 equiv.), 2 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-1-il)etanol (49.0 mg, 0.206 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (103 mg, 0.748 mmol, 4.00 equiv.), agua (1 mi) y DME (4 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol, 0.1 equiv.), se sella el tubo que contiene la mezcla de reacción y se calienta en un microondas a 150°C durante 30 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se tritura el material en bruto con DCM y se filtra, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido marrón (22 mg, rendimiento = 23%). LC/MS: m/z calculado para C29H29FN6O2 ([M+H]+): 513.5; Encontrado = 513.2.

Ejemplo 1-31 4-terc-butil-N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-N-metil-benzamida Paso 1: terc-butil áster del ácido (4-bromo-2-flúor bencil)-metil-carbámico En un matraz de fondo redondo de 100 mi se mezclan a 0°C 4-bromo-2-fluorbencilcarbamato de tere-butilo (2 g, 6.58 mmol, 1.00 equiv.), yoduro de metilo (0.7 mi, 11.2 mmol, 1.7 equiv.), NaH en dispersión al 60% en aceite (395 mg, 16.5 mmol, 2.5 equiv.) y DMF (40 mi). Se agita la mezcla de reacción y se calienta a temperatura ambiente durante 3 horas. Se trata la mezcla de reacción con MeOH. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 40% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite (1.8 g, rendimiento = 86%).

Paso 2: Terc-butil éster del ácido [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)-bencil]-metil-carbámico En un matraz de fondo redondo de 250 i se mezclan terc-butil éster del ácido (4-bromo-2-fluor-bencil)-metil-carbámico (1.8 g, 5 . 66 mmol 1 . 00 equiv . ) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octa-metil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2.15 g, 8.49 mmol, 1.5 equiv.), acetato de potasio (1.67 g, 17.0 mmol, 3.00 equiv.) y NMP (40 mi). En atmósfera de nitrógeno se desgasifica la solución durante 10 minutos. Se añade 1.1' -bis-(difenil-fosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (414 mg, 0.566 mmol, 0.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 24 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se diluye con agua y EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto obtenido por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 40% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite (1.01 g, rendimiento = 49%).

Paso 3: 7-Bencenosulfonil-4-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina En un vial de centelleo de 20 mi se mezclan 4-cloro-6-yodo-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 g, 2.38 mmol, 1.00 equiv.), carbonato de potasio (1.32 g, 9.53 mmol, 4.00 equiv.), 5 mi de agua, l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (744 mg, 3.57 mmol, 1.5 equiv.) y DME (10 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (275 mg, 0.238 mmol, 0.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 6 horas. Se mantiene en reposo la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se forma un precipitado, que se filtra al vacío, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido beige (194 mg, rendimiento = 22%). LC/MS: m/z calculado para C16H12CIN5O2S ([M+H]+) = 374.8; Encontrado = 374.1.

Paso 4: terc-butil áster del ácido {2-fluor-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-metil-carbámico En un vial de centelleo de 20 ral se mezclan 7-bencenosulfonil-4-cloro-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (150 mg, 0.401 mmol, 1.00 equiv.), terc-butil áster del ácido [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-metil-carbámico (161 mg, 0.441 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (222 mg, 1.61 mmol, 4.00 equiv.), 3 mi de agua y DME (6 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (46.4 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv.) y se calienta la mezcla de reacción a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 70% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (74 mg, rendimiento = 42%). LC/MS: m/z calculado para C23H25F6O2 ([M+H]+) = 437.4;Encontrado = 437.3.

Paso 5 : 4 -terc-butil-N- { 2 -fluor-4- [6- (l-metil-1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il] -bencil} -N-met i 1-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil ester del ácido { 2-fluor-4 - [6 - ( 1 -met il - lH-pirazol -4 - il ) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] -pirimidin-4-il] -bencil} -metil-carbámico (40 g, 0.092 mmol, 1.00 equiv. ) con DCM (3 mi) y TFA (3 mi) . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi) . Se añaden ácido 4-terc-butil-benzoico (18 g, 0.101 mmol, 1.1 equiv. ) , DIPEA (0.1 mi , 0 . 573 mmol , 6 .25 equiv. ) y HATU (38 mg, 0 .101 mmol , 1. 1 equiv. ) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche . Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (38 g, rendimiento = 84%). LC/MS: m/z calculado para C29H29FN6O ( [M+H]+) = 497.5; Encontrado = 497.4.

Ejemplo 1-32 {2-Fluor-4- [6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-bencil}-metil-amida del ácido 5-metil- tiofeno-2-carboxílico En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil áster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-metil-carbámico (30 mg, 0.069 mmol, 1.00 equiv.) con DCM (3 mi) y TFA (3 mi). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi). Se añaden ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (11 mg, 0.076 mmol, 1.1 equiv.), DI PEA (0.05 mi, 0.275 mmol , 4.00 equiv.) y HATU (29 mg, 0.076 mmol, 1.1 equiv.) . Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc . Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más . Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM) . Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (14 mg, rendimiento = 44%) . LC/MS: m/z calculado para C H FN OS ( [M+H] +) = 461.5; Encontrado = 461.2.

Ejemplo 1-33 2-Terc-butil-5-{2-fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4,5-dihidro-tieno-[2,3- c]pirrol-6-ona Paso 1 : Metil áster del ácido 3-metil-tiofeno-2 carboxílico En un matraz de fondo redondo de 11 se mezcla ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico (15 g, 106 mmol) con metanol (211 mi), formándose una suspensión blancuzca. Se enfría esta mezcla a 0°C en un baño de agua-hielo. Se añade por goteo ácido sulfúrico concentrado (6 mi, 113 mmol) a la suspensión enfriada. Se agita la mezcla de reacción con un calentamiento gradual a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante tres días. Pasado este tiempo, el análisis por CCF indica la conversión completa del material de partida en un producto menos polar. Se concentra la mezcla de reacción para eliminar el metanol. Se reparte el aceite ligeramente marrón restante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica con Na2SO4, se filtra y se concentra, formándose un aceite marrón que contiene una mezcla del áster de metilo deseado (84%) y el material de partida (16%) según indica la integración de la R N-H1. Se disuelve de nuevo el producto en bruto en acetato de etilo y se lava la solución con una solución acuosa 1 M de NaOH. Se seca la fase orgánica con MgSC>4, se filtra y se concentra, obteniéndose el metil éster del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxilíco (13.6 g, 82%) en forma de aceite ligeramente marrón. RMN-1!! (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.39 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 5.20 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H).

Paso 2: Metil éster del ácido 5-terc-butil-3-metil-tiofeno-2-carboxilíco En un matraz de fondo redondo de 500 mi se mezcla tricloruro de aluminio (17.3 g, 130 mmol) con DCM (20 mi), formándose una suspensión blancuzca. Se rellena de nuevo esta mezcla con argón y se enfría a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se añade por goteo durante 5 minutos una solución de 3-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (13.5 g, 86.4 mmol) en 10 mi de DCM. Se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 5 minutos. Se añade por goteo durante 30 minutos a la mezcla de reacción enfriada una solución de 2-cloro-2-metilpropano (9.87 mi, 90.7 mmol) en 10 mi de DCM. Se agita la mezcla de reacción durante el fin de semana en un condensador de reflujo dejando que el baño de hielo seco/acetona se funda gradualmente y dejando calentar el matraz de reacción a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua-hielo. Después de derretirse el hielo, se separa la fase orgánica y se seca con Na2SO4. Se filtra la fase orgánica y se concentra, formándose un aceite marrón. Se introduce este aceite directamente en una columna de 330 gramos de gel de sílice. Se efectúa la cromatografía flash (EtOAc del 0 al 5% en hexanos) para aislar metil áster del ácido 5-terc-butil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (7.05 g, 38%) en forma de aceite amarillo. RMN-1!! (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 6.68 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H).

Paso 3: Metil áster del ácido 3-bromometil-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxilílico En un matraz en forma de pera de 11 se mezclan 5-terc-butil-3-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (6.06 g, 28.5 mmol), N-bromosuccinimida (6.1 9 34.3 mmol) azobisisobutironitrilo (234 mg, 1.43 mmol) y tetracloruro de carbono (80 mi), formándose una suspensión anaranjada. Se calienta esta mezcla a 90°C durante una noche. Por la mañana se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtra para eliminar los sólidos precipitados. Se concentra el líquido filtrado, formándose un aceite marrón. Se introduce este producto directamente en una columna de 120 de gramos de gel de sílice. Por cromatografía flash (EtOAc al 5% en hexanos) se consigue solo una purificación parcial del producto. Se concentran las fracciones que contienen producto puro, obteniéndose 3-bromometil-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (2.65 g, 32%) en forma de aceite amarillo. Se lleva a cabo una segunda cromatografía de columna con las fracciones impuras anteriores, empleando de nuevo 120 g de gel de sílice y EtOAc al 5% en hexanos). Se obtiene otro lote de metil éster del ácido 3-bromometil-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico purificado (2.54 g, 30%). IIMN-1!! (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 6.93 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 1.39 (s, 8 H).

Paso 4: Metil éster del ácido 3- [(4-bromo-2-fluor-bencilamino)-metil]-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 250 mi se mezclan 4-bromo-2-fluor-bencilamina (5.34 g, 26.2 mmol), metil éster del ácido 3 -bromometil-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico (2.54 g, 8.72 mmol), carbonato de cesio (3.73 g, 11.4 mmol) y acetonitrilo (50 mi), formándose una suspensión blanca. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un fin de semana . Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el líquido filtrado en el rotavapor . Se introduce directamente el producto en bruto en una columna de 120 gramos de gel de sílice . Por cromatografía flash (EtOAc del 5 al 25% en hexanos) se obtiene metil áster del ácido 3- [ (4-bromo-2-fluor-bencil-amino) -metil] -5-terc-butil-tiofeno-2-carbaxílico (1.88 g, 52%) en forma de aceite ligeramente amarillo . LC/MS : m/ z calculado para C sH BrFN ( [M+H] +) = 414 y 416 ; Encontrado = 416 . 0.

Paso 5 : ácido 3- [ (4 -bromo-2 -f luor-bencilamino) -metil] -5-terc-butil- tiof eno-2 -carboxí lico En un matraz en forma de pera de 1 1 se mezclan metil áster del ácido 3- [(4-bromo-2-fluor-bencilamino)-metil]-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico (1.85 g, 4.47 mmol) y hidróxido de litio monohidratado (1.87 g, 44.7 mmol), THF (12 mi) y agua (12 mi), formándose una suspensión incolora. Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Por la mañana, el análisis por LCMS indica que existe la mayor parte del material de partida y una pequeña cantidad de producto. Se añade metanol (5 mi) y se calienta la mezcla de reacción a 50°C durante 20 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra a sequedad en el rotavapor. Se disuelve parcialmente el sólido blancuzco resultante en agua y se le añade HCl acuoso 4 N hasta que la mezcla se convierte en una suspensión blanca. Se extrae esta suspensión con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra, obteniéndose ácido 3-[(4-bromo-2-fluor-bencil-amino)-metil]-5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico (1.77 g, 99%) en forma de espuma blancuzca. LC/MS: m/z calculado para Civ oBrFNO ([M+H]+) = 400 y 402; Encontrado = 402.0.

Paso 6: 5- (4-bromo-2-fluor-bencil)-2-terc-butil-4,5-dihidro-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona En un matraz de fondo redondo de 11 se mezcla ácido 3-((4-bromo-2-fluorbencilamino)metil)-5-terc-butiltiofeno-2-carboxílico (1.77 g, 4.42 mmol) con cloruro de metileno (80 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se rellena de nuevo el matraz de reacción con argón y se añade por goteo durante 5 minutos el cloruro de tionilo (1.96 g, 1.2 mi, 16.4 mmol). En atmósfera de argón se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Pasado este tiempo el análisis por LCMS indica la existencia de una mezcla de material de partida y producto. Se añaden otros 1.5 mi de cloruro de tionilo a la mezcla de reacción y se agita a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Pasado este tiempo, el análisis por LCMS indica que la reacción ha finalizado. Se concentra la mezcla de reacción, formándose un aceite amarillo parduzco. Se disuelve este producto en bruto en cloruro de metileno y se concentra la solución resultante a través de gel de sílice. Se introduce el gel de sílice que soporta el producto en bruto en una columna de 120 gramos de gel de sílice. Por cromatografía flash (EtOAc del 5 al 25% en hexanos) se obtiene 5-(4-bromo-2-fluor-bencil)-2-terc-butil-4,5-dihidro-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (1.22 g, 72%) en forma de aceite ligeramente amarillo. LC/MS: m/z calculado para Ci7Hi8BrFNOS ([M+H]+) = 382 y 384; Encontrado = 384.0.

Paso 7 : 2-terc-butil-5- [2-f luor-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 - il ) -bencil] -4 , 5 -dihidro-tieno [2 , 3 -c] -pirrol-6 -ona En un matraz de fondo redondo de 250 mi se mezclan bis(pinacolato)diboro (1.15 g, 4.53 mmol), 5- (4-bromo-2-fluor-bencil)-2-terc-butil-4,5-dihidro-tieno [2,3-cjpirrol-6-ona (1.07 g, 2.8 mmol), acetato de potasio (825 mg, 8.41 mmol) y dioxano (9 mi), formándose una suspensión de color marrón oscuro. A esta mezcla se le añade un complejo de diclorometano y dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladio (II) (185 mg, 227 umoles). Se calienta la mezcla de reacción a 110°C durante ocho horas. Pasado este tiempo se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evapora el dioxano. Se disuelve el producto en bruto en cloruro de metileno y se vierte la solución sobre agua (30 i). Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a través de gel de sílice. Se introduce el gel de sílice que soporta el producto en bruto en una columna de 120 g de gel de sílice. Por cromatografía flash (acetato de etilo del 5 al 25% en hexanos) se obtiene 2-terc-butil-5-[2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-4,5-dihidro-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (0,72 g, 60%) en forma de polvo blanco. LC/MS: m/z calculado para C23H30BFNO3S ([M+H]+) = 430; Encontrado = 430.2.

Paso 8: 2-terc-butil-5-{2-fluor-4- [6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4,5-dihidro-tieno [2,3-c]pirrol-6-ona En un tubo para microondas de 10 mi se mezclan 7-bencenosulfonil-4-cloro-6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d] irimidina (150 mg, 0.401 mmol, 1.00 equiv.), 2-terc-butil-5-[2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]di-oxaborolan-2-il)-bencil]-4,5-dihidro-tieno [2,3-c]pirrol-6-ona (190 mg, 0.441 mmol, 1.1 equiv.), carbonato de potasio (222 mg, 1.61 mmol, 4.00 equiv.), 2 mi de agua y DME (4 mi). Se añade Pd(Ph3P)4 (46 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 160°C durante 60 minutos. Se diluye la solución con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo (17 mg, rendimiento = 9%). LC/MS: m/z calculado para C27H25FN6OS([M+H]+) = 501.6; Encontrado = 501.3.

Ejemplo 1-34 2-Fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil- isoxazol-3-carboxílico En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-metil-carbámico (75 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv.), DCM (3 mi) y TFA (3 mi). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi). Se añaden ácido 5-tere-butil-isoxazol-3-carboxílico (18 mg, 0.195 m ol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.124 i, 0.710 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (74 mg, 0.195 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (35 mg, rendimiento = 42%). LC/MS: m/z calculado para C25H24FN7O2 ([M+H]+) = 474.5; Encontrado = 474.3.

Ejemplo 1-35 N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4-(3-metil-oxetan-3-il)-benzamida En un tubo sellable de 10 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-metil-carbámico (65 mg 0.155 mmol, 1.00 equiv.) con DCM (3 mi) y TFA (3 mi). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida y se seca al vacío. Se disuelve el material en bruto en DMF (5 mi). Se añaden ácido 4-(3-metiloxetan-3-il)benzoico (59.6 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv.), DIPEA (0.14 mi, 0.78 mmol, 5.00 equiv.) y HATU (118 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la solución resultante con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (44 mg, rendimiento = 57%). LC/MS: m/z calculado para C28H25FN6O2 ([M+H]+) = 497.5; Encontrado = 497.2.

Ej emplo 1 -36 4-(ciano-dimetil-metil)-N-{2-flúor-4-[6-(1-metil-IH-pirazol- 4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 35 empleando ácido 4-(2-cianopropan-2-il)-benzoico (58.7 mg, 0.310 mmol, 2.00 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (43 mg, rendimiento = 53%). LC/MS: m/z calculado para C28H24FN7O ([M+H]+) = 494.5; Encontrado = 494.2.

Ejemplo 1-37 2-Fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 4,5,6,7-tetrahidro- benzo [b]tiofeno-2-carboxílico De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 35 empleando ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]tiofeno-2-carboxílico (57 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (53 mg, rendimiento = 63%). LC/MS: m/z calculado para C26H23FN6OS ([M+H]+) = 487.5; Encontrado = 487.2.

Ej emplo 1 -38 N-{2-flúor- -[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)- benzamida Paso 1 : ácido 4 - ( 1-hidroxi- l-metil-etil ) -benzoico En un matraz de fondo redondo de 500 mi se mezcla ácido 4-isopropilbenzoico (1.0 g, 6.09 mmol) con 5 mi de KOH al 10% en agua, formándose una suspensión turbia. Se añaden KOH en agua (96 mi, 19.2 mmol) y permanganato de potasio (1.92 g, 12.2 mmol) en 100 mi de agua. Se calienta la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añaden 5 gotas de glicerina. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se filtra el residuo sólido a través de un lecho de Celita. Se lava el líquido filtrado dos veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se enjuagan con salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran y se secan durante una noche. Se recoge el producto, ácido 4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-benzoico, en forma de sólido blanco (870 mg, 79%) que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EMN-^H (400 MHz, DMSO-de) d ppm = 12.80 (ancha s, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 1.43 (s, 6 H).

Paso 2: N- {2-fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 35, empleando ácido 4- (2-hidroxipropan-2-il)-benzoico (41.4 mg, 0.230 mol, 2.00 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (46 mg, rendimiento = 82%). LC/MS: m/z calculado para C27H25FN6O2 ([M+H]+) = 485.5; Encontrado = 485.4.

Ejemplo 1-39 2-Fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il]-bencil-amida del ácido 3-terc-butil- isoxazol-5-carboxílico Paso 1 : Metil ester del ácido 3-terc-butil-isoxazol-5 carboxilílico A una solución del pivaldehído (1.0 g, 11.6 mmol) en una mezcla 1:1 de t-butanol/agua (40 mi) se le añaden el clorhidrato de hidroxilamina (807 mg, 11.6 mmol) y el hidróxido de sodio (464 mg, 11.6 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le añaden en porciones durante 5 minutos la cloramina-T (5.49 g, 23.4 mmol), sulfato de cobre (II) (327 mg, 1.3 mmol), polvo de cobre (73.8 mg, 1.16 mmol) y propionato de metilo (976 mg, 11.6 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo y se mantiene durante 2 horas. Pasado este tiempo, se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo/agua (50 g). Se añade hidróxido de amonio (10 mi) y se extrae la solución con DCM (3 x 200 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO.i), se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 0 al 10% en hexanos) , obteniéndose metil éster del ácido 3-terc-butil-isoxazol-5-carboxílico (427 mg, 20%) en forma de aceite incoloro. LC/MS: m/z calculado para C9H13NO3 [(M+H)+] = 184; Encontrado = 184.1.

Paso 2: ácido 3-terc-butil-isoxazol-5-carboxílico A una solución de metil áster del ácido 3-terc-butil-isoxazol-5-carboxílico (425 mg, 2.32 mmol) en metanol (4 mi) se le añade NaOH acuoso 1 N (11.6 mi, 11.6 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra y se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N (10 mi). Se extrae la mezcla con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra, obteniéndose ácido 3-terc-butil-isoxazol-5-carboxílico (318 mg, 81%) en forma de semi-sólido blanco. LC/MS: m/z calculado para CsHuNC [(M+H)+] = 170; Encontrado = 170.

Paso 3 : 2-f luor-4 - [6- ( l-metil- 1H-pirazol -4 - il ) - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -bencil-amida del ácido 3-terc-butil- isoxazol-5 -carboxílico De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 35 y empleando el ácido 3-terc-butilisoxazol-5- carboxílico (39 mg, 0.230 mmol, 2.00 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (39 mg, rendimiento = 71%). LC/MS: m/z calculado para C25H24FN702 ([M+H]4) = 474.5; Encontrado = 474.3.

Ej emplo 1 -40 2 -fluor-4- [6 - (l-metil- 1H-pirazol -4- il) -7H-pirrolo [2 , 3 - d] pirimidin-4 -il] -bencilamida del ácido 3 -terc-butoxi- azetidina-1-carboxílico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {2-fluor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-metil-carbámico (65 mg, 0.155 mmol, 1.00 equiv.) con DCM (3 mi) y TFA (3 mi). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida y se seca al vacío. Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi). Se añaden di(lH-imidazol-1-il)metanona (50.3 mg, 0.31 mmol, 2.00 equiv.) y DIPEA (0.14 mi, 0.78 mmol, 5.00 equiv.) a la mezcla de reacción, formándose una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade 3-tere-butoxiazetidina (40 mg, 0.310 mmol, 2.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (32 mg, rendimiento = 43%). LC/MS: m/z calculado para C25H28FN7O2 ([M+H]+) = 478.5; Encontrado = 478.6.

Ejemplo 1-41 2-Fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 1,3-dihidro-isoindol- 2-carboxílico De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ej emplo 40 , empleando isoindolina (37.0 mg, 0.31 mmol, 2 . 00 equiv. ) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (43 mg, rendimiento = 59%) . LC/MS : m/z calculado para C 6H22FN O ( [M+H] +) = 468.5 ; Encontrado = 468. 1.

Ejemplo 1-42 4-Terc-butil-N- (4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4- il]-7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il}-2-fluor-bencil)- benzamida Paso 1: N,N-dimetil-2- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-1-il)-etanamina En un matraz de fondo redondo de 250 mi se mezclan 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (998 mg, 9.28 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (1.2 g, 6.18 mmol), carbonato de cesio (4.03 g, 12.4 mmol) y acetonitrilo (20 mi), formándose una suspensión blanca. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante una noche. Por la mañana, se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto del título (1.26 g, rendimiento = 77%) en forma de aceite incoloro. Se emplea el producto en bruto en las siguientes reacciones sin purificación.

Paso 2: terc-butil éster del ácido (4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d] irimidin-4-il}-2-fluorbencil)-carbámico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan 4-(6-bromo-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-2-fluorbencilcarbamato de tere-butilo (250 mg, 0.434 mmol, 1.00 equiv.), N,N-dimetil-2- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-1-il)etanamina (319 mg, 1.2 mmol, 2.77 equiv.), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.043 mmol, 0.1 equiv.) y DME (4 mi), formándose una suspensión ligeramente marrón. Se añaden agua (1 mi) y carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmol, 4.00 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción con microondas a 150°C durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera y agua. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material crudo por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (62 mg, rendimiento = 29%). LC/MS: m/z calculado para C25H30FN7O2 ([M+H]+) = 480.6; Encontrado = 480.3.

Paso 3: (2-{4-[4-(4-aminometil-3-fluor-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il]-pirazol-1-il}-etil)-dimetil-amina En un matraz de fondo redondo de 100 mi se mezcla 4-(6-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-fluorbencilcarbamato de tere-butilo (62 mg, 0.129 mmol, 1.00 equiv.) y DCM (8 mi), formándose una suspensión ligeramente amarilla. Se añade TFA (4 mi, 51.9 mmol, 402 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se seca el material en bruto con alto vacío durante 2 horas. Se emplea el residuo en el paso siguiente sin más purificación. LC/MS: m/z calculado para C20H22FN7 ( [M+H] +) = 380.4 ; Encontrado 380.2.

Paso 4: 4 -terc-butil-N-(4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil) 1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-2-flúor-bencil)-benzamida En un tubo sellable de 10 mi se mezclan (2—{4-[4-(4-aminometil-3-fluor-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-pirazol-1-il}-etil)-dimetil-amina (48 mg, 0.127 mmol, 1.00 equiv.), ácido -terc-butilbenzoico (45 mg, 0.253 mmol, 2.00 equiv.), HATU (96 mg, 0.253 mmol, 2.00 equiv.) y DMF (4 mi), formándose una solución amarilla. Se agita la mezcla de reacción durante 5 minutos, se añade DIPEA (0.110 mi, 0.630 mmol, 5.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (49 mg, rendimiento = 71%) . LC/MS : m/z calculado para C H FN O ( [M+H] + ) = 540 .6 ; Encontrado = 540.3 .

Ejemplo 1-43 4-{6- [1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-2-fluor-bencilamida del ácido 3-terc-butoxi-azetidina-1-carboxílico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan (2 - {4- [4 - (4 -aminometil-3 -f luor-f enil ) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] -pirimidin-6-il]-pirazol-1-il}-etil)-dimetil-amina 0.056 mmol, 1.00 equiv.), di(lH-imidazol-l-il)metanona (19 mg, 0.116 mmol, 2.00 equiv.), DIPEA (51 ml, 0.290 mmol, 5.00 equiv.) y DMF (2 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade 3-terc-butoxi-azetidina (15.0 mg, 0.116 mmol, 2.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera y agua. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM) . Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (18 mg, rendimiento = 58%). LC/MS: m/z calculado para C28H35FN8O2 ([M+H]+) = 535.6; Encontrado = 535.4.

Ejemplo 1-44 4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-2-fluor-bencilamida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico De acuerdo con a un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 43, empleando isoindolina (14 mg, 0.116 mmol, 2.00 equiv.) se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (20 mg, rendimiento = 63%). LC/MS: m/z calculado para C29H29FN8O ( [M+H] + ) = 525.6 ; Encontrado = 525.3.

Ej emplo 1-45 Etil éster del ácido [4-(4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)- pirazol-1-il]-acético Paso 1: etil éster del ácido (4-{4-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluor-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6 - il } -pirazol- l-il) -acético En un tubo para microondas selladle de 20 mi se mezclan 4-(6-bromo-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il)-2-fluorbencilcarbamato de tere-butilo (250 mg, 0.434 mmol, 1.00 equiv.), 2 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol-l-il)acetato de etilo (365 mg, 1.3 mmol, 3 equiv.), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.043 mmol, 0.1 equiv.) y DMF (10 mi), formándose una suspensión ligeramente marrón. Se añade carbonato de potasio (240 mg, 1.74 mmol, 4.00 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción con microondas a 155°C durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera y agua. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc del 5 al 60% en hexanos). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (72 mg, rendimiento = 33%). LC/MS: m/z calculado para C25H27FN6O4 ([M+H]+) = 495.5; Encontrado = 495.3.

Paso 2: etil éster del ácido {4-[4-(4-aminometil-3-fluor-fenil)-7H-pirrólo-[2,3-d]pirimidin-6-il]-pirazol-1-il}-acético En un matraz de fondo redondo de 50 mi se mezcla etil éster del ácido (4-{4-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluor-fenil]-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-6-il}-pirazol-l-il)-acético (72 mg, 0.146 mmol, 1.00 equiv.) y DCM (8 mi), formándose una solución amarilla. Se añade TFA (4 mi, 51.9 mmol, 357 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida y se continúa secando al vacío durante 3 horas. Se emplea el residuo en el paso siguiente sin más purificación. LC/MS: m/z calculado para C20H19FN6O2 ([M+H]+) = 395.4; Encontrado 395.2.

Paso 3: Etil éster del ácido [4-(4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-6-il)-pirazol-1-il]-acético En un matraz de fondo redondo de 50 mi se mezclan etil éster del ácido {4-[4-(4-aminometil-3-fluor-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-pirazol-1-il}-acético (52 mg, 0.132 mmol, 1.00 equiv.), ácido 4-terc-butilbenzoico (47.0 mg, 0.264 mmol, 2.00 equiv.), HATU (100 mg, 0.264 mmol, 2.00 equiv.) y DMF (4 mi), formándose una solución amarilla. Se agita la mezcla de reacción durante 5 minutos, se le añade DIPEA (115 ml, 659 pinoles, 5.00 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y se lava con salmuera y agua. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido (52 mg, rendimiento = 69%). LC/MS: m/z calculado para C31H31FN6O3 ([M+H]+) = 555.6; Encontrado = 555.4.

Ejemplo 1-46 Acido [4-(4-{4-[(4-tere-buti1-benzoilamino)-metil]-3-fluor- fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)pirazol-1-il]-acético En un matraz de fondo redondo de 50 mi se mezclan etil áster del ácido [4-(4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-6-il)-pirazol-1-il]-acético (47 mg, 0.085 mmol, 1.00 equiv.) y THF (5 mi), formándose una suspensión amarilla. Se añade una solución 1 M de NaOH (0.135 mi, 0.135 mmol, 1.59 equiv.) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se acidifica la mezcla de reacción por adición de HCl 1 N. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por HPLC, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo (34 mg, rendimiento = 76%). LC/MS: m/z calculado para C29H27FN6O3 ([M+H]+) = 527.6; Encontrado = 527.3.

Ejemplo 1-47 N-(2-flúor-4-(6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]piridina-2-carboxamida Paso 1: N- (4-bromo-2-fluorbencil)-4,5,6,7-tetrahidro pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida Se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas (4-bromo-2-flúor-fenil)metanamina (193 mg, 945 pmoles, 1.00 equiv.), ácido 4 ,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxílico (157 mg, 945 pmoles, 1.00 equiv.), HBTU (358 mg, 945 pinoles, 1.00 equiv.), DIPEA (366 mg, 495 ml, 2.83 mmol, 3 equiv.) y DMF (3.15 mi). Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto obtenido por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 65% en hexanos), obteniéndose N-(4-bromo-2-fluorbencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-piridina-2-carboxamida (178 mg, rendimiento = 54%) en forma de aceite incoloro. LC/MS: m/z calculado para Ci5Hi5BrFN30 ( [M+H]+) = 353.2; Encontrado = 354.1.

Paso 2: N- (2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]-piridina-2-carboxamida Se calientan a 100°C durante 16 horas N-(4-bromo-2-fluorbencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]piridina-2-carboxamida (178 mg, 505 pinoles, 1.00 equiv.), 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi (1 , 3 , 2-dioxaborolano) (193 mg, 758 pmoles, 1.5 equiv.), un aducto de PdCl2(dppf)-CH2CI2 (37.0 mg, 50.5 pmoles, 0.1 equiv.), acetato de potasio (149 mg, 1.52 mmol, 3 equiv.) y NMP (3 mi). Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto obtenido por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 100% en hexanos), obteniéndose N-(2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo-[1,5-a]piridina-2-carboxamida (74 mg, rendimiento = 37%) en forma de sólido blanco. LC/MS: m/z calculado para C21H27BFN3O3 ([+H]+) = 400.2; Encontrado = 400.2.

Paso 3: N- (2-fluor-4-(6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida Se calientan en el microondas a 150°C durante 45 min 4-cloro-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7-(fenilsulfonil)-7H- pirrólo[2,3-d]pirimidina (69.3 mg, 185 pmoles, 1.00 equiv.), N-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]piridina-2-carboxamida (74 mg, 185 pmoles, 1.00 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (21.4 mg, 18.5 pmoles, 0.1 equiv.), carbonato de potasio (76.8 mg, 556 pmoles, 3 equiv.) y DME (1.48 mi)/agua (371 ml). Se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 100% en [MeOH al 10% en acetato de etilo]) y después por HPLC, obteniéndose N-(2-fluor-4-(6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxamida (5.7 mg, rendimiento = 7%) en forma de sólido amarillo. RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d) d ppm = 12.63 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.73 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.56 (d, J - 6.2 Hz, 2 H), 4.15 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.01 (ancha s, 2 H), 1.82 (ancha s, 2 H); LC/MS: m/z calculado para C25H23FN8O ([M+H]+) = 471.5; Encontrado = 471.2.

Ejemplo 1-48 2-flúor-4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil- isoxazol-3-carboxílico i En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (75 mg, 0.178 mmol, 1.00 equiv.) con 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (2 mi). Se añaden ácido 5-terc-butilisoxazol-3-carboxílico (33.0 mg, 0.195 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.124 mi, 0.71 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (74 mg, 0.195 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (35 mg, rendimiento = 42%). LC/MS: m/z calculado para el C25H24FN7O2 ([M+H]+) = 474.5; Encontrado = 474.3.

Ejemplo 1-49 2-Fluor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butil-[1,2,4]- oxadiazol-5-carboxílico En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (150 mg, 0.355 mmol, 1.00 equiv.) con 3 mi de DCM y 3 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF (4 mi). Se añaden ácido 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (66.5 mg, 0.391 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.25 mi, 1.42 mmol, 4.00 equiv.) y bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (Pybrop) (182 mg, 0.391 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por HPLC preparativa (acetonitrilo del 10 al 100% en agua). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (20 mg, rendimiento = 12%). LC/MS: m/z calculado para C24H23FN8O2 ([M+H]+) = 475.5; Encontrado = 475.2.

Ejemplo 1-50 Terc-butiléster del ácido {2-fluor-4-[6-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico En un tubo para microondas sellable de 20 mi se mezclan 7-bencenosulfonil-4-cloro-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg, 1.34 mmol, 1.00 equiv.), terc-butil áster del ácido [2-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-bencil]-carbámico (541 mg, 1.61 mmol, 1.2 equiv.), carbonato de potasio (739 mg, 5.35 mmol, 4.00 equiv.), 5 mi de agua y DME (10 mi). Se añade Pd(PPh3)4 (375 mg, 0.325 mmol, 0.1 equiv.). Se calienta la mezcla de reacción en un microondas a 160°C durante 60 minutos. Se lava la solución con EtOAc y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (150 mg, rendimiento = 27%). LC/MS: m/z calculado para C22H23FN6O2 ([M+H]+): 423.4; Encontrado = 423.2.

Ej emplo 1-51 N- { 2 -fl or- 4 - [6 - ( l-metil - 1H-pirazol-4 - il) -7H-pirrolo- [2 , 3 - d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida En un vial de centelleo de 20 mi se mezcla terc-butil éster del ácido {2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico (100 mg, 0.237 mmol, 1.00 equiv.) con 2 mi de DCM y 2 mi de TFA. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en D F (2 mi). Se añaden ácido benzoico (32 mg, 0.26 mmol, 1.1 equiv.), DIPEA (0.165 mi, 0.95 mmol, 4.00 equiv.) y HATU (99 mg, 0.26 mmol, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla de reacción durante una noche. Se diluye la solución resultante con 10 mi de agua y 5 mi de EtOAc. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se extraen las fases orgánicas y se secan con sulfato de sodio anhidro. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo (8 mg, rendimiento = 8%) . LC/MS: m/z calculado para C24H19FN6O ([M+H]+) = 427.5; Encontrado = 427.1.

Ejemplos biológicos Ensayo de inhibición de la tirosina-cinasa de Bruton (Btk) Este ensayo es una captura del producto fosforilado radiactivo 33P por filtración. Las interacciones de la Btk, el sustrato peptídico SH2 biotinilado (homología Src) y el ATP conducen a la fosforilación del sustrato peptídico. El producto biotinilado se fija sobre las esterillas de estreptavidina-Sefarosa. Todos los productos radiomarcados, fijados, se detectan con un contador de centelleo.

Las placas empleadas para el ensayo son placas de polipropileno de 96 pozos (Greiner) y placas de filtro PVDF hidrófílicaas de 1.2 mm de 96 pozos (Millipore). Las concentraciones que aquí se indican son concentraciones finales del ensayo: compuestos 10-100 mM en DMSO (Burdick y Jackson), enzima Btk 5-10 nM (marcada con His, de longitud completa), sustrato peptídico 30 mM (biotina-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), ATP 100 mM (Sigma), imidazol 8 mM (Sigma, pH = 7.2), glicerina-2-fosfato 8 mM (Sigma), EGTA 200 mM (Roche Diagnostics), MnCl2 1 mM (Sigma), MgCl220 mM (Sigma), 0.1 mg/ml de BSA (Sigma), DTT 2 mM (Sigma), ATP-33P 1 pCi (Amersham), esterillas del 20% de estreptavidina-Sefarosa (Amersham), EDTA 50 mM (Gibco), NaCl 2 M (Gibco), NaCl 2 M p/1% de ácido fosfórico (Gibco), Microscint-20 (Perkin Elmer).

Las determinaciones de la IC50 se calculan a partir de 10 puntos de datos por compuesto empleando los datos obtenidos en un molde de ensayo de placa estándar de 96 pozos. Se ensayan un compuesto de control y siete inhibidores desconocidos en cada placa y cada placa se analiza dos veces. De forma típica se diluyen los compuestos en concentraciones semi-log partiendo de 100 mM y terminando en 3 nM. El compuesto de control es la estaurosporina. La base se cuenta en ausencia del sustrato peptídico. Se determina la actividad total en presencia del sustrato peptídico. Se aplica el método siguiente para determinar la inhibición de la Btk. 1) preparación de la muestra: se diluyen los compuestos de prueba en incrementos semi-log en la solución amortiguadora de ensayo (imidazol, glicerina-2-fosfato, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA). 2) preparación de las esterillas: a.) enjuague de las esterillas por centrifugación a 500 g. b.) reconstitución de las esterillas con PBS y EDTA para producir una suspensión con un 20% de esterillas. 3) preincubación de la mezcla de reacción sin sustrato (solución amortiguadora de ensayo, DTT, ATP, ATP-33P) y mezcla con sustrato (solución amortiguadora de ensayo, DTT, ATP, ATP-33P, sustrato peptídico) a 30°C durante 15 min. 4) para iniciar el ensayo se preincuban 10 ml de Btk en solución amortiguadora enzimática (imidazol, glicerina-2-fosfato, BSA) y 10 ml de los compuestos de prueba a temperatura ambiente durante 10 min. 5) se añaden 30 m? de la mezcla de reacción sin o con sustrato a la Btk y compuestos. 6) se incuban 50 m? de la mezcla de prueba total a 30°C durante 30 min. 7) se transfieren 40 m? de solución amortiguadora de ensayo a 150 m? de suspensión de esterillas en placa de filtro para interrumpir la reacción. 8) después de 30 min se lava la placa de filtro, con los pasos siguientes: a. 3 x 250 ml de NaCl b. 3 x 250 ml de NaCl que contiene un 1% de ácido fosfórico c. 1 x 250 m? de H20 9) se seca la placa a 65°C durante 1 hora o a temperatura ambiente durante una noche 10) se añaden 50 m? de Microscint-20 y se cuenta el 33P en cpm en el contador de centelleo.

Se calcula la actividad porcentual a partir de los datos obtenidos en cpm: actividad porcentual = (muestra - bkg) / (actividad total - bkg) x 100 Se calcula la IC50 a partir de la actividad porcentual, empleando un modelo sigmoidal de respuesta a dosis en un sitio: y = A + ((B - A) / (1 + ((x / C)D)))) x = concentración del compuesto, y = actividad en %, A = mín, B = máx, C = IC50, D = 1 (pendiente).

Ensayo TR-FRET (= tiempo resuelto FRET) de inhibición de la tirosina-cinasa de Bruton (BTK) En este ensayo de competición de la BTK se mide la potencia de un compuesto (IC50) respecto al estado inactivado de la tirosina-cinasa de Bruton empleando la teenología FRET (Fórster/Fluoresence Resonance Energy Transfer). Se incuba un complejo de BTK - Eu sobre hielo durante una hora antes de utilizarlo en una concentración inicial de 50 nM de BTK- BioeaseTm: 10 nM de Eu-estreptavidina (Perkin-Elmer, n° de catálogo: AD0062). La solución amortiguadora de ensayo está formada por 20 mM HEPES (pH 7.15), 0.1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 0.5 mg/ l de BSA con un 3% de estabilizador de cinasa (Fremont Biosolutions, n° de catálogo: STB-K02). Pasada 1 hora se diluye la anterior mezcla de reacción hasta un volumen 10 veces superior en solución amortiguadora de ensayo para preparar el complejo 5 nM BTK:1 nM Eu-estreptavidina (fluoróforo donador). A continuación se dispensan 18 ml de una mezcla de 0.11 nM BTK-Eu y 0.11 nM Kinase Tracer 178 (Invitrogen, n° de catálogo: PV5593) con BTK-Eu solo como control no negativo, en las placas de fondo plano de 384 pozos (Greiner, 784076). Los compuestos que deben someterse a este ensayo se preparan en forma de lOx concentraciones y se realizan series de diluciones en DMSO en incrementos semilogarítmicos para generar curvas de 10 puntos. Para iniciar la reacción FRET se añaden los compuestos preparados en forma de lOx patrón en DMSO a las placas y se incuban las placas a 14°C durante 18-24 horas.

Después de la incubación se leen las placas en un lector de placas de tipo BMG Pherastar Fluorescent (u otro equivalente) y se emplean para medir la energía de emisión del fluoróforo donador europio (emisión a 620 nm) y del FRET (emisión a 665 nm). Se saca el promedio de los valores de los pozos de control negativo para obtener el mínimo promedio. Se saca el promedio de los pozos de control positivo "sin inhibidor" para obtener el máximo medio. El porcentaje de FRET máximo se calcula aplicando la siguiente ecuación: % FRET max = 100 X [ ( FSR cmp — FSR min medio) / ( FSR máx medio - FSR min medio) ] en donde FSR = relación de señal de FRET. Las curvas de % FRET máx se trazan en base actividad (Excel) y se determinan los valores de IC50 (%), la pendiente, z' y % de CV. La IC50 promedio y la desviación estándar se derivan de curvas duplicadas (curvas de inhibición singulete de dos diluciones independientes) empleando Microsoft Excel.

Los datos de los compuestos representativos en este ensayo se listan en la siguiente tabla II.

Tabla II Inhibición de la activación de las células B en total medida mediante la expresión de CD69 A continuación se describe un procedimiento para probar la capacidad de los inhibidores de la Btk para suprimir la activación de las células B en sangre humana mediada por el receptor de células B.

Se obtiene la sangre humana completa (HWB, por sus siglas en inglés) de donantes voluntarios sanos, con las restricciones siguientes: no haber tomado drogas en las últimas 24 horas y no ser fumadores. Se recoge la sangre de la punción en la vena en tubos Vacutainer y se anticoagula con heparina sódica. Se diluyen los compuestos a probar diez veces hasta una concentración inicial deseada en PBS (20x), después se diluyen en series de tres en DMSO al 10 % en PBS para obtener una curva de dosis-respuesta de nuevo puntos. Se añaden 5.5 ml de la dilución de cada compuesto por duplicado a una placa de 96 pozos de 2 mi de fondo en V (Analytical Sales and Services, n° 59623-23); se añaden 5.5 ml de DMSO al 10% en PBS a los pozos de control y exentos de estímulo. Se añade la HWB (100 m?) a cada pozo y, una vez mezcladas las placas, se incuban a 37°C, con un 5% de CO2, 100% de humedad, durante 30 minutos. Se añade a cada pozo la IgM de cabra F(ab')2 anti-humana (Southern Biotech, n° 2022-14) (10 m? de una solución de 500 mg/ml, concentración final: 50 pg/ml) (excepto los pozos carentes de estímulo), se mezclan y se incuban las placas durante 20 horas más.

Al término de las 20 horas de incubación, se incuban las muestras con anticuerpos marcados con una sonda fluorescente (15 m? de CD20 PE de ratón anti-humano, de BD Pharmingen, n° 555623, y/o 20 m? de CD60 APC de ratón anti-humano, de BD Pharmingen, n° 555533) durante 30 minutos, a 37°C, con un 5% de CO2, 100% de humedad. Se incluyen el control inducido, las cepas no teñidas y las individuales para los ajustes de compensación y los ajustes iniciales de voltaje. Después se lisan las muestras con 1 mi de solución amortiguadora de lisis IX Pharmingen Lyse Buffer (BD Pharmingen, n° 555899) y se centrifugan las placas a 1800 rpm durante 5 minutos. Se separan los líquidos sobrenadantes por succión y se lisan las pelotillas restantes contra otro mi de solución amortiguadora de lisis IX Pharmingen Lyse Buffer y se centrifugan de nuevo las placas. Se aspiran los líquidos sobrenadantes y se lavan las pelotillas restantes con solución amortiguadora FACs (PBS + 1% de FBS). Después de la centrifugación final se separan los líquidos sobrenadantes y se suspenden de nuevo las pelotillas en 180 ml de solución amortiguadora de FACs. Se transfieren las muestras a una placa de 96 pozos adecuada para el uso en el sistema de 96 pozos HTS del citómetro de flujo BD LSR II.

Empleando longitudes de onda apropiadas de excitación y de emisión para los fluoróforos elegidos se obtienen datos y con el programa informático de Cell Quest se calculan los valores celulares porcentuales positivos. Los resultados se analizan inicialmente con un programa informático de análisis de FACS (Flow Jo). El valor de la IC50 de los compuestos probados se define como la concentración que produce una disminución del 50 % en el porcentaje de las células positivas de CD69, que también son positivas de CD20 después de la estimulación con una anti-IgM (promedio de 8 pozos de control después de la sustracción del promedio de 8 pozos para la línea de fondo carente de estímulo). Los valores IC50 se calculan con el programa informático XLfit, versión 3, ecuación 201.

Inhibición de la activación de las células B - ensayo FLIPR de células B en células de Ramos Se demuestra la inhibición de la activación de las células B provocada por los compuestos de la presente invención determinando el efecto de los compuestos de ensayo en las respuestas de las células B estimuladas con anti-IgM.

El ensayo FLIPR de las células B es un método funcional de base celular para determinar el efecto de inhibidores potenciales del incremento del calcio intracelular a partir de la estimulación con un anticuerpo anti-IgM. Se cultivan las células de Ramos (línea celular de linfoma de Burkitt humano, ATCC n° CRL-1596) en medio de crecimiento (descrito a continuación). Un día antes del ensayo se suspenden de nuevo las células de Ramos en medio de crecimiento fresco (el mismo que antes) y se ajustan a una concentración de 0.5 x 106/ml en frascos de cultivo de tejidos. El día del ensayo se cuentan las células y se ajustan a una concentración de 1 x 106/ml en medio de crecimiento suplementado con FLUO-3AM 1 mM (TefLabs, n° de cat.0116, preparado en DMSO anhidro y 10% de ácido plurónico) en un frasco de cultivo de tejidos y se incuban a 37°C (4% de CO2) durante una hora. Para eliminar el colorante extracelular se recogen las células por centrifugación (5 min, 1000 rpm), se suspenden de nuevo en solución amortiguadora FLIPR (descrita a continuación) a razón de 1 x 106 células/ml y después se dispensan en placas de 96 pozos negro/transparente recubiertas con poli-D-lisina (BD n° de cat.356692) a razón de 1 x 105 células por pozo. Se añaden los compuestos a probar en diferentes concentraciones que van de 100 mM a 0.03 mM (7 concentraciones, ver detalles a continuación) y se mantienen en incubación con células a temperatura ambiente durante 30 min. Se estimula la señalización de Ca2+ de las células de Ramos con la adición de 10 mg/ml de anti-IgM (Southern Biotech, n° de cat.2020-01) y se mide en un aparato FLIPR (Molecular Devices, captura las imágenes de placas de 96 pozos utilizando una cámara CCD con un láser de argón de excitación a 480 nm).

Medios/Soluciones amortiguadoras: Medio de crecimiento: medio RPMI 1640 con L-glutamina (Invitrogen, n° de cat. 61870-010), 10% suero fetal bovino (FBS, Summit Biotechnology, n° de cat. FP-100-05); piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen, n° de cat.11360-070).

Solución amortiguadora FLIPR: HBSS (Invitrogen, n° de cat. 141175-079), CaCl2 2 mM (Sigma, n° de cat. C-4901), HEPES (Invitrogen, n° de cat.15630-080), probenecida 2.5 mM (Sigma, n° de cat. P-8761), 0.1% BSA (Sigma, n° de cat. A- 7906), glucosa 11 thM (Sigma, n° de cat. G-7528).

Detalles de dilución de los compuestos: Con el fin de conseguir la mayor concentración final de ensayo de 100 mM, se añaden directamente 24 ml de la solución patrón 10 mM del compuesto (en DMSO) a 576 ml de solución amortiguadora FLIPR. Se diluyen los compuestos a probar en solución amortiguadora FLIPR (empleando el aparato pipeteador Biomek 2000 Robotic) obteniéndose el siguiente esquema de dilución: vehículo, 1.00 x 104 M, 1.00 x 10~5, 3.16 x 106, 1.00 X lO6, 3.16 X 10-7, 1.00 x IO7, 3.16 x ÍCT8.

Ensayo y análisis: Los incrementos intracelulares de calcio se obtienen empleando una estadística de máx - mín (restando la línea de base restante del pico provocado por la adición del anticuerpo estimulador empleando un control de FLIPR de Molecular Devices y un programa informático de exportación estadística. Se determina la IC50 empleando un ajuste de curva no lineal (programa informático GraphPad Prism).

Artritis en ratones inducida por colágeno (mCIA) En el día 0 se inyecta a los ratones una emulsión de colágeno de tipo II en adyuvante completo de Freund (CFA, por sus siglas en inglés), por vía intradermal (i.d.) en la base de la cola o en diversas zonas de la espalda. Como consecuencia de la inmunización al colágeno, los animales desarrollarán la artritis al cabo de 21-35 días. El inicio de la artritis se sincroniza (revacunación) mediante la administración sistémica de colágeno en adyuvante incompleto de Freund (IFA; i.d.) el día 21. A partir del día 20, los animales se examinan a diario para observar cualquier inicio de artritis moderada (puntuación 1 ó 2; véase la descripción de la puntuación en páginas siguientes), que es la señal de revacunación. Después de la revacunación se puntúan los ratones y reciben las dosis de agentes terapéuticos candidatos durante el tiempo prescrito (por ejemplo 2-3 semanas) y con la frecuencia de dosificación prescrita: diaria (QD) o dos veces al día (BID).

Artritis en ratas inducida por colágeno (rCIA) En el día 0 se inyecta a las ratas una emulsión de colágeno bovino de tipo II en adyuvante incompleto de Freund (IFA, por sus siglas en inglés), por vía intradermal (i.d.) en diversas zonas de la espalda. Se aplica una inyección de refuerzo de emulsión de colágeno en torno al día 7 (i.d.) en la base de la cola o en sitio alternativos de la espalda. En general se observa la artritis en los días 12-14 después de la inyección inicial del colágeno. Puede evaluarse el desarrollo de la artritis en los animales del modo descrito a continuación (evaluación de artritis) del día 14 en adelante. Se administran a los animales dosis de agentes terapéuticos candidatos de manera preventiva, empezando en el período de la prueba secundaria y durante el tiempo prescrito (por ejemplo 2-3 semanas) y la frecuencia de dosificación, una vez al día (QD) o dos veces al día (BID).

Evaluación de la artritis En los dos modelos se cuantifica el desarrollo de la inflamación en las articulaciones de las patas y cadera empleando un sistema de puntuación que implica la evaluación de las 4 patas de acuerdo con a los criterios que se describen seguidamente: puntuación: 1 = hinchamiento y/o rojez de la pata o de un dedo. 2 = hinchamiento de dos o más articulaciones. 3 = hinchamiento grande de la pata que afecta a más de dos articulaciones. 4 = artritis severa de toda la pata y los dedos.

Las evaluaciones se realizan en el día 0 para la medición de la línea de base y se parte de nuevo con los primeros signos o hinchamiento hasta tres veces por semana hasta el final del ensayo. El índice artrítico de cada ratón se obtiene sumando las cuatro puntuaciones de las patas individuales, que pueden alcanzar una puntuación máxima de 16 por animal.

Modelo de asma in vivo en ratas Se sensibilizan ratas pardas, machos, por vía i.p. con 100 mg de ovalbúmina (OA) en 0.2 mi de alumbre, una vez por semana durante tres semanas (días 0, 7 y 14). El día 21 (una semana después de la última sensibilización),.se administran a las ratas una vez al día el vehículo o la formulación que contiene compuesto, por vía subcutánea, 0.5 horas antes de exponerlas al aerosol de OA (OA al 1 % durante 45 minutos) y se termina al cabo de 4 ó 24 horas después de la exposición. En el momento del sacrificio se recogen el suero y el plasma de todos los animales para el estudio de serología y PK, respectivamente. Se inserta una cánula en la tráquea y se lavan los pulmones 3 veces con PBS. Se analiza el líquido BAL para determinar el número total de leucocitos y el número diferencial de leucocitos. El número total de leucocitos se determina en una parte alícuota de las células (20-100 ml) mediante un contador de tipo Coulter. Para los números diferenciales de leucocitos se centrifugan 50-200 ml de la muestra en una máquina Cytospin y se tiñe el portabojetos con Diff-Quik. Se cuentan las proporciones de monocitos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos con un microscopio de luz, aplicando criterios morfológicos estándar y se expresan en forma de porcentaje. Los inhibidores representativos de la Btk presentan un número total de leucocitos menos en el BAL de ratas sensibilizadas y expuestas a la OA, si se comparan con los niveles que presentan los animales de control.

La invención anterior se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y de ejemplo, para facilitar la claridad y la comprensión. Para las personas experimentadas en la téenica es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no se determinará por tanto con referencia a la descripción anterior, sino que se determinará con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el pleno alcance de equivalentes a los que dichas reivindicaciones se refieren.

Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencias en su totalidad para todos los fines en la misma extensión que cada patente, solicitud o publicación de patente individual que se indican en este sentido a título individual.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I: caracterizado porque: A es fenilo o piperidinilo cada R1 es independientemente halógeno, alquilo inferior, CH2NHC (=0) R1 , CH2N (CH3) C (=0) R1 , CH2NHC (=0) OfeNHR1 , CH2R1 ' o CH2NHR1' ; n es 0, 1 ó 2; R1' es fenilo, heteroarilo insaturado o parcialmente insaturado, bicíclico o monocíclico, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más R1" ; cada R1" es independientemente alquilo inferior, halógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, (alquilo inferior)-hetero-cicloalquilo, oxo, ciano-alquilo inferior, hidroxil-alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es H, R3 o R4; R3 es C(=0)OR3', C(=0)R3’ o C(=0)NH(CH2)2R3'; R3' es H, alquilo inferior, heterocicloalquilo, amino u OH; R4 es alquilo inferior o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R4'; y R4' es metilo, hidroxilo, amino, CH2-CH2N (CH3)2, 0C(=0)CH2CH3, CH2C(=0)0H, CH2CH2OH O C(=0)OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es fenilo, R2 es H y n es el número 1.

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es halógeno .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H y n es 2 .

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque un R1 es halógeno o alquilo inferior.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R1 es CH2NHC (=0)R1', CH2NHC (=0)CH2NHR1' o CH2NHR1'.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque n es 2, un R1 es CH2NHC (=0)R1' y R2 es C(=0)0R3', C(=0)R3' o

C (=0)NH (CH2)2R3'- 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque n es 2 y un R1 es CH2NHC(=0)R1'.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque n es 2, un R1 es CH2NHC (=0)R1' y R2 es alquilo inferior o heteroarilo.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R1' es tere-butilo o halógeno.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque un R1 es flúor y R1' es tere-butilo.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 4- (4-cloro-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina ; 4- (3-cloro-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4- (2-cloro-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina; 4- (3-flúor-4-metil-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina ; 4- (2,4-dimetil-fenil) -7H-pirrólo [2,3-d]pirimidina; 4- (3,4-dimetil-fenil )-7H-pirrólo [2,3-d]pirimidina; 4-p-tolil-7H- pirrólo [2,3-d]pirimidina; 4- (3-cloro-4-metil-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina ; 4-terc-butil-N- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) bencil] -benzamida; 3-cloro-N- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -bencil] -benzamida; 2- (3-cloro-fenilamino) -N-[4-(7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4 -il) -bencil]-acetamida; 4-terc-butil-N- [2-fluor-4-(7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4 -il) -bencil]-benzamida; Tere-but iléster del ácido 4-{4-[(4-tere -butil benzoi lamino)-meti 1]-3-flúor-fen i1}-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina- 6-carboxí 1ico; Acido 4- (4-((4-terc-butilbenzamido) metil) -3 fluorfenil) -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina- 6-carboxí 1ico; 4-terc-butil-N- (2-fluor-4- (6- (morfolina-4-carbonil ) 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)benc i1)benzamida ; dimetilamida del ácido 4-{4-[(4-tere -buti1 benzoi lamino)-metil] -3-fluor-fenil}- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-6 -carboxí 1ico; metilamida del ácido 4-{4-[(4-terc-butil benzoi lamino)-metí 1]-3-flúor-fen i1}-7H-pirrolo [2,3-d]piri idina-6-carboxí 1ico; (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 4-{4- [(4-tere butil -benzoi1-amino )-metil]-3 -fluor-fenil} -7H- pirrólo [2,3-d]pirimidina-6-carboxí lico; (2-dimet ilamino-etil )-amida del ácido 4-{4-[(4-tere buti 1-benzoilamino) -metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-6-carboxí 1ico; 4-terc-butil-N- {1- [6-(1-metil-IH-pirazol -4-il )-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4 -il]-piperidin-4 -ilmet il}-benzamida ; 4-terc-butil-N- {4- [6-(l-metil-1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil }-benzamida ; 4-ciclopropil -N-{4- [6-(1- etil-lH-pirazol-4-il )-7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-il] -bencil}-benzamida ; 4-isopropi 1-N-{4- [6-(1-meti1-IH-pi razol-4-i1 )-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil }-benzamida ; N-{4- [6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4 -il] -bencil}-4-oxetan-3 -i1-benzamida ; 4- (3-metil-oxetan-3 -il)-N-{4- [6-(1-meti1-lH-pirazol 4-il )-7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil }-benzamida ; 4- [6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-i1] -bencilamida del ácido 4,5,6,7 tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2-carboxí 1ico; 4-tere -buti1-N-{2-flúor- 4-[6- (1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il] -bencil }-benzamida ; 6-terc-butil-N- {2-f luor-4-[6- (1-metil-lH-pirazol -4-il) -7H-pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil }- nicot inamida; 2-fluor-4- [6-(1-met i1-1H-pirazol -4-i1)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il] -bencilamida del ácido 5 metil- tiofeno-2-carboxí lico; 4-terc-butil-N-(2-flúor-4-{6-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-bencil)-benzamida,- 4-terc-butil-N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-N-meti1-benzamida; {2-flúor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-metil-amida del ácido 5-metil tiofeno-2-carboxílico; 2-terc-butil-5-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-4,5-dihidro-tieno[2,3-c] irrol-6-ona; 2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil isoxazol-3-carboxílico; N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-4-(3-metil-oxetan-3-il)-benzamida; 4-(ciano-dimetil-metil)-N-{2-fluor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida; 2-fluor-4-[6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d] -pirimidin-4 -il] -bencilamida del ácido 4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico; N-{2-flúor-4-[6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida 2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butil-isoxazol-5-carboxílico; 2-fluor-4-[6-(1-metil-IH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butoxi-azetidina-l-carboxílico; 2-flúor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrólo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; 4-terc-butil-N-(4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-2-fluor-bencil)-benzamida,- 4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-2-fluor-bencilamida del ácido 3-terc-butoxi-azetidina-l-carboxílico; 4-{6-[1-(2-dimetilamino-etil)-lH-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il}-2-fluor-bencilamida del ácido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; Etil áster del ácido [4-(4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-il)-pirazol-1-il]-acético; Acido [4-(4-{4-[(4-terc-butil-benzoilamino)-metil]-3-fluor-fenil}-7H-pirrólo[2,3-d]pirimidin-6-il)-pirazol-l-il]-acético; N-(2-fluor-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il)bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]-piridina-2-carboxamida; 2-flúor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 5-terc-butil-isoxazol-3-carboxílico; 2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencilamida del ácido 3-terc-butil- [1,2,4]-oxadiazol-5-carboxílico; terc-butil éster del ácido {2-fluor-4- [6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-carbámico; y N-{2-fluor-4-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-il]-bencil}-benzamida.

13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 mezclado por lo menos con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 como sustancia terapéuticamente activa .

15. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.

16. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque es para usarse en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.