MX2013013267A - Inhibidores de la tirosina-cinasa de bruton. - Google Patents

Inhibidores de la tirosina-cinasa de bruton.

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Francisco Javier Lopez-Tapia
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Timothy D Owens
Yimin Qian
Sung-Sau So
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Abstract

En esta invención se describen compuestos que se ajustan a la fórmula genérica I: (Ver Formula) en la que todas las variables tienen los significados aquí descritos, e inhiben la Btk. Los compuestos aquí descritos son útiles para modular la actividad de la Btk y tratar enfermedades asociadas con una actividad excesiva de la Btk. Los compuestos son útiles además para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes asociadas con una proliferación aberrante de las células B, por ejemplo la artritis reumatoide. Se describen también composiciones que contienen los compuestos de la fórmula I y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente.

Description

INHIBIDORES DE LA TIROSINA-CINASA DE BRUTON Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos, que inhiben la Btk y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias provocadas por la activación aberrante de las células B.
Antecedentes de la Invención Las proteína-cinasas constituyen uno de los grupos más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización distintos mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (T. Hunter, Cell 50, 823-829, 1987) . De modo específico, las tirosina-cinasas fosforilan el resto fenólico de los restos tirosina de las proteínas. El grupo de las tirosina-cinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, la migración y diferenciación de las células. Una actividad anormal de las cinasas puede intervenir en un gran número de enfermedades humanas, incluidos los cánceres y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Debido a que las proteína-cinasas se hallan entre los reguladores clave de la señalización celular, constituyen una diana cuando se pretende modular la función celular con inhibidores de cinasas de moléculas pequeñas y, de este modo, constituyen también una diana para el diseño de buenos fármacos. Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por las Ref. 244462 cinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las cinasas son también útiles para la investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otros objetivos de interés terapéutico.
Existen indicios suficientes para pensar que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Las terapias basadas en proteínas que reducen los niveles de células B, por ejemplo el rituxan, son eficaces contra las enfermedades autoinflamatorias originadas por autoanticuerpos , por ejemplo la artritis reumatoide [Rastetter y col., Annu. Rev. Med. 55, 477, 2004) . Por consiguiente, los inhibidores de las proteína-cinasas que tienen un papel en la activación de las células B podrían ser una terapia útil para las patologías mediadas por las células B, por ejemplo la producción de autoanticuerpos.
La señalización con el receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) controla un intervalo de respuestas de las células B, incluidas la proliferación y diferenciación de las células maduras que producen anticuerpos. El BCR es un punto regulador clave para la actividad de las células B y una señalización aberrante puede provocar la desregulación de la proliferación de células B y la formación de autoanticuerpos patógenos, que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La tirosina- cinasa de Bruton (Btk) es una cinasa no asociada a BCR, que se halla próxima a membranas y situada inmediatamente después del BCR. Se ha constatado que la falta de Btk bloquea la señalización del BCR y, por ello, la inhibición de la Btk podría ser una estrategia terapéutica útil para bloquear los procesos patológicos mediados por las células B.
La Btk forma parte de la familia Tec de las tirosina-cinasas y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencias de las células B maduras (Khan y col., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier y col., J. Exp . ed. 192, 1611, 2000) . La mutación de la Btk en seres humanos conduce al estado patológico de la agammaglobulinemia unida a X (XLA, por sus siglas en inglés) (revisada por Rosen y col., New Eng. J. Med. 333, 431, 1995; y Lindvall y col., Immunol . Rev. 203, 200, 2005). Estos pacientes tienen el sistema inmunológico comprometido y. presentan un desequilibrio en la maduración de las células B, niveles menores de inmunoglobulina y de células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de las células T, así como una movilización atenuada del calcio después de una estimulación del BCR.
Se han obtenido también indicios del rol de la Btk en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratones deficientes en Btk. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) , los ratones deficitarios de Btk presentan una mejora marcada en progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficitarios de Btk son resistentes a la artritis inducida con colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp . Immunol . 94, 459, 1993) . Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Btk presenta una eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis en ratones (Z. Pan y col., Chem. Med. Chem. 2, 58-61, 2007) .
La Btk se expresa también en células distintas de las células B que pueden intervenir en procesos patológicos . Por ejemplo, la Btk se expresa eri mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk ponen, de manifiesto el desequilibrio de la desgranulación inducida por antígeno (Iwaki y col., J. Biol . Chem. 280, 40261, 2005). Esto indica que la Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas a mastocitos, por ejemplo la alergia y el asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que está ausente la actividad de la Btk, presentan una menor producción de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood y col., J. Exp. Med. 197, 1603, 2003). Por consiguiente, la inflamación mediada por el TNF-alfa podría modularse con inhibidores de la Btk de molécula pequeña. Se ha publicado además que la Btk desempeña un papel en la apóptosis (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000) y según esto los inhibidores de la Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn y col., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005).
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos inhibidores de la Btk de la fórmula I y métodos de uso de los mismos, que se describen a continuación.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I : en la que es un enlace sencillo o doble; A es un heteroarilo de 5 miembros o es un heteroarilo bicíclico de 5 ó 6 miembros, en el que el CONH2 está unido al heteroarilo de 5 miembros, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más A' ; A' es -NHR o R4 ; R es H, -R1, -R1-R2-R3 , -R^R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo o heteroarilo fusionado con un heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalrnente sustituido por uno o más R1' o R1" ; cada R1 es con independencia halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior-sulfonatnido, -S(0)2 u oxo; cada R1" es con independencia alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi inferior, amino o amido, cada uno de ellos está opcionalrnente sustituido por uno ú más R1 " ; cada R1 " es con independencia hidroxi, halógeno, amino, alquil-amino, dialquil-amino o heterocicloalquilo; R2 es -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)NR2', -NHC(=0)0, -C(R2')2, -0, -C(=NH)NR2' o -S(=0)2; cada R2' es con independencia H o alquilo inferior; R3 es H o R4; R4 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) ^amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalrnente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) - amino, hidroxi, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, guanidino, hidroxil -amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi inferior o haloalquilo inferior; dos grupos alquilo inferior juntos pueden formar un anillo; Q es CH o N; X es CH, N o N(X' ) ; X' es alquilo inferior; Y° es H, halógeno o alquilo inferior; Y1 es Yla, Ylb, Ylc o Yld; Yla es H o halógeno; Ylb es alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Ylc es cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Yld es amino opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior o hidroxi -alquilo inferior; Y2 es H, halógeno o alquilo inferior; Y3 es H, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior; e Y4 es H, alquilo inferior o hidroxialquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I .
La invención proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Tal como se emplea aquí, el término "un" o "una" entidad indica una o más de una entidad; p . ej . , un compuesto indica uno o más compuestos o por lo menos un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente.
La frase "tiene el significado definido antes" indica la definición más amplia de cada grupo que se indica en la descripción o en la reivindicación más amplia. En todas las demás modalidades que se indican a continuación, los sustituyentes , que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definen explícitamente, conservan la definición más amplia que se indica en el resumen de la invención.
Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase transitiva, ya sea en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "comprender" deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos de las frases "tienen por lo menos" o "incluyen por lo menos" . Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también otras características o componentes adicionales.
Tal como se emplea aquí, a menos que se indique explícitamente otra cosa, la conjunción "o" se emplea en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "exclusivo" de "el uno, o el otro" .
El término "con independencia" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso, con independencia de la presencia o la ausencia de otra variable que tenga el mismo significado o un significado distinto dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto, en el que R" aparece dos veces y se define como "con independencia carbono o nitrógeno" , los dos R" pueden ser carbonos, los dos R" pueden ser nitrógenos, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Si cualquier variable aparece más de una vez en cualquier resto o fórmula que represente y describa a los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente son permisibles si tales compuestos dan lugar a compuestos estables .
Los símbolos "*" en el extremo de un enlace o " " trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otro resto químico al resto de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo: MeC(=0)OR4enelqueR4= *—<^ o ~f-<] ^> MeC(=0)0—<^ Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados de el anillo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
Por ejemplo "enlace opcional" indica que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye a los enlaces sencillo, doble y triple. Si un sustituyente se designa como "enlace" o "ausente" , entonces los átomos unidos a los sustituyentes estarán unidos directamente entre sí.
El término "aproximadamente" aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una varianza del 20 %.
Ciertos compuestos de la fórmula I pueden presentar tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH--C ( -OH) =CH- ) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- <?· -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- <? -C ( -NHR) =N- ) . Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclilo y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de estos compuestos.
Los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen los significados que se les atribuyen normalmente entre los expertos en el ámbito al que se refiere la presente invención, a menos que se definan de otro modo. Se hace referencia aquí a las diversas metodologías y materiales, que los expertos en la materia ya conocen. Entre los manuales de referencia que definen los principios generales de la farmacología cabe mencionar el de Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed. , McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Para llevar a la práctica la presente invención se pueden utilizar los materiales y/o métodos idóneos, que los expertos ya conocen. Sin embargo, se describen los materiales y métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares que se mencionan en la descripción que sigue y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa.
Las definiciones aquí descritas pueden completarse para ¦ formar combinaciones químicamente relevantes, por ejemplo "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" ( "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y similares. Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , esto se efectúa para indicar un resto alquilo, ya definido antes, que está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se nombra específicamente. Así p.ej. "fenilalquilo" indica un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes fenilo e incluye, por tanto, al bencilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un resto alquilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye al 2- hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2- metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2.3-dihidroxibutilo, 2- (hidroxímetil) , 3 -hidroxipropilo, etcétera. Por consiguiente, tal como se emplea aquí, el término "hidroxialquilo" define un subgrupo de restos heteroalquilo que se definen a continuación. El término (ar) alquilo indica un alquilo sin sustituir o un resto aralquilo. El término (hetero) arilo o (het)arilo indica un resto arilo o un resto heteroarilo.
El término "espirocicloalquilo" se emplea aquí para indicar un grupo cicloalquilo espirocíclico, por ejemplo el espiro [3.3] heptano . El término espiroheterocicloalquilo se emplea aquí para indicar un heterocicloalquilo espirocíclico, por ejemplo el 2 , 6 -diaza-espiro [3.3] heptano .
Tal como se emplea aquí, el término "acilo" indica un grupo de la fórmula -C(=0)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término "alquilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en la que R es alquilo aquí definido. Tal como se emplea aquí, el término acilo Ci-6 indica un resto -C(=0)R, que tiene 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, el término "arilcarbonilo" indica un grupo de la fórmula C(=0)R, en la que R es un resto arilo; tal como se emplea aquí, el término "benzoílo" indica un resto "arilcarbonilo", en el que R es fenilo.
El término "éster" se emplea aquí para indicar un grupo de la fórmula -C(=0)0R, en la que R es alquilo inferior, aquí definido .
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo" indica un resto hidrocarburo saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo Ci-10" indica un resto alquilo formado por 1 - 10 carbonos. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo" , esto indica que un resto alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se menciona específicamente. Así, p.ej., "fenilalquilo" indica un resto R'R"-, en el que R' es un resto fenilo y R" es un resto alquileno, que se define en esta descripción, dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilaquilo se halla en el resto alquileno. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es un resto arilo. Los términos " (het) arilalquilo" o " (het) aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es opcionalmente un resto arilo o a heteroarilo .
Los términos "haloalquilo" o "haloalquilo inferior" indican un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más átomos de halógeno .
Tal como se emplea aquí, el término "alquileno" o "alquilenilo" indica un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (p.ej., (CH2)n) o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 átomos de carbono (p.ej., -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique otra cosa. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un resto alquileno no estarán unidas al mismo átomo. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1.1-dimetil-etileno, butileno, 2 -etilbutileno .
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi" indica un resto -0-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal como se emplea aquí, "alcoxi inferior" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo es "alquilo inferior" ya definido anteriormente. Tal como se emplea aquí, "alcoxi C^-io" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo es alquilo C1-10- El término "PCy3" indica una fosfina trisust ituida por tres restos cíclicos.
Los términos "haloalcoxi" o "haloalcoxi inferior" indican un resto alcoxi inferior, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más átomos de halógeno .
El término "hidroxialquilo" se emplea aquí para indicar un resto alquilo o un resto alquilo inferior, ya definidos antes, en los que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha (han) reemplazado por grupos hidroxilo.
Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" se emplean aquí para indicar un resto de la fórmula -S(=0)2R, en la que R es alquilo y arilo, respectivamente y alquilo y arilo tienen los significados aquí definidos. El término "heteroalquilsulfonilo" se emplea aquí para indicar un resto de la fórmula -S(=0)2R, en la que R es "heteroalquilo" , aquí definido .
Los términos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino" se emplean aquí para indicar un resto de la fórmula NR'S(=0)2R, en la que R es alquilo y arilo, respectivamente, R' es hidrógeno o alquilo C1-3 y alquilo y arilo tienen los significados aquí definidos.
Tal como se emplea aquí, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, p.ej. el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Tal como se emplea aquí, "cicloalquilo C3-7" indica un cicloalquilo formado por 3 - 7 carbonos en el anillo carbocíclico .
El término "carboxi-alquilo" se emplea aquí para indicar un resto alquilo, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un carboxilo, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo se halla en un átomo de carbono. El término "carboxi" o "carboxilo" indica un resto -C02H.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" tal como se emplea aquí significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático o parcialmente insaturado que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos N, O o S, los demás átomos del anillo son carbonos, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo se halla situado en el anillo aromático. Los expertos en química orgánica ya saben que los anillos heteroarilo tienen un carácter menos aromático que sus oponentes constituidos exclusivamente por átomos de carbono. Por consiguiente, para los fines de esta invención, un resto heteroarilo necesita poseer solamente un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de restos heteroarilo formados por heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y 1-3 heteroátomos incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo, 5,6-dihidro-4H- [1 , 3] oxazolilo, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazolina, tiadiazol y oxadiazolina , que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes , con preferencia uno o dos, elegidos entre hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino . Los ejemplos de restos bicíclicos incluyen, pero ' no se limitan a: quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, bencisoxazol , benzotiazol, naftiridinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 6] naftiridinilo y bencisotiazol . Los restos bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos en ambos anillos; sin embargo, el punto de unión se halla en el anillo que contiene un heteroátomo.
El término "heterociclilo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclo" se emplea aquí para indicar un resto cíclico saturado monovalente, que contiene uno o más anillos, con preferencia uno o dos anillos, incluidos los sistemas de anillo espirocíclicos , que contiene de tres a ocho átomos por anillos, e incorpora uno o más heteroátomos al anillo (elegidos entre N, O y S (0) 0-2) » y que puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo inferior, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y las formas iónicas de los mismos, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo,. tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo y las formas iónicas de los mismos. Los ejemplos pueden ser también bicíclicos, por ejemplo, 3 , 8-diaza-biciclo [3.2.1] octano, 2.5-diaza-biciclo- [2.2.2] octano u octahidro-pirazino [2 , 1-c] [1,4] oxazina .
Inhibidores de la Btk La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que : es un enlace sencillo o doble; A es un heteroarilo de 5 miembros o es un heteroarilo bicíclico de 5 ó 6 miembros, en el que el CONH2 está unido al heteroarilo de 5 miembros, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más A' ; A' es -NHR o R4; R es H, -R1, -R^R^R3, -R^R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo fusionado con un heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R1' o R1 ; cada R1' es con independencia halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior-sulfonamido, -S(0)2 u oxo; cada R1" es con independencia alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi inferior, amino o amido, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R1' ' ' ; cada R1'" es con independencia hidroxi, halógeno, amino, alquil -amino , dialquil -amino o heterocicloalquilo; R2 es -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)NR2', -NHC(=0)0, -C(R2')2, -O, -C(=NH)NR2' o -S(=0)2; cada R2' es con independencia H o alquilo inferior; R3 es H O R4; R4 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, hidroxi, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, guanidino, hidroxil-amino, carboxi , carbamoílo, carbamato, haloalcoxi inferior o haloalquilo inferior; dos grupos alquilo inferior juntos pueden formar un anillo; Q es CH o N; X es CH, N o (X' ) ; X' es alquilo inferior; Y° es H, halógeno o alquilo inferior; Y1 es Yla, Ylb, Ylc o Yld; Yla es H o halógeno; Ylb es alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Y c es cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Yld es amino opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior o hidroxi-alquilo inferior; Y2 es H, halógeno o alquilo inferior; Y3 es H, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo inferior; e Y4 es H, alquilo inferior o hidroxialquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X es N.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Q es CH.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y1 es Yla.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Yla es H.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y1 es alquilo inferior o cicloalquilo inferior.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y1 es tert-butilo, iso-propilo, ciclopropilo o isopropilnitrilo .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y1 s tert-butilo.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que X es N e Y1 es tert-butilo o ciclopropilo .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y2 es H.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o halógeno.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y° es H, Y2 es H, Y3 es F o H e Y4 es hidroximetilo .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Q es CH, X es N y es un doble enlace.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es furanilo, imidazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, fenilo, indolilo, pirrólo [2 , 3 -b] iridinilo u oxazolilo .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y1 es tert-butilo o ciclopropilo.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es' F.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F y X es N.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F e Y1 es tert-butilo o ciclopropilo .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o ciclopropilo .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y4 es hidroxialquilo inferior.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y4 es hidroximetilo .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es furanilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o ciclopropilo y A es furanilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es imidazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o ciclopropilo y A es imidazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es tiazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o iso-propilo y A es tiazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es pirrolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o iso-propilo y A es pirrolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es pirazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o iso-propilo y A es pirazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o iso-propilo y A fenilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es indolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 se tert-butilo o iso-propilo y A es indolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es pirrólo [2 , 3 -b] piridinilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o iso-propilo y A es pirrólo [2 , 3 -b] iridinilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que A es oxazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es H o F, X es N e Y1 es tert-butilo o iso-propilo y A es oxazolilo opcionalmente sustituido por uno o más A' .
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es hidroximetilo.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que Y3 es hidroximetilo, X es N e Y1 es tert-butilo o iso-propilo.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I elegido entre el grupo formado por: amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2 il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico; amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2 il) -2-hidroximetil-fenil] -tiazol-4-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2 il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2 il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2 il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2 il) -2-hidroximetil-fenil] -4-metil-oxazol-5-carboxílico; amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-?? ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -tiazol-4-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-?? ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-?? ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-?? ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-?? ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-hidroximetil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico ; amida del ácido- 4- [3- (6-ciclopropil-8-fluor-1-???-??-iso-quinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 4 - [3 - ( 6 -tert-butil-3 -metil -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-ftalazin-2 - il ) -2-hidroximetil-fenil] -1-metil-lH-pirrol-2-carbox£lico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrolo [2,3-b] iridina-3 -carboxílico; amida del ácido 4- [2- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -3-hidroximetil-piridin-4-il] -1-metil-lH- irrol-2 -carboxílico,· amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-indol-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] - 1H- indol-3 -carboxílico amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] - lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (morfolina-4 - carbonil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] -lH-pirazol -4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3 - (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo- 1H-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 3- [5- (2-azetidin-l-il-l, 1-dimetil-etoxi) -piridin-2 - ilamino] -1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-metil-4 ,5,6,7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -3- (piridin-2-ilamino) -1H-pirazol-4 -carboxílico,· amida del ácido 1- [3 - ( 6-tert-bu il -8- fluor- 1-oxo- 1H-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -3- (4 -metanosulfonil -fenilamino) - 1H-pirazol -4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3 -( 6-tert-bu il-8- flúor- 1 -oxo- 1H- ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -lH-pirazol-4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (pirazin-2 - ilamino) -lH-pirazol-4 -carboxí1 ico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-fluor-piridin-2 -ilamino) - lH-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil - fenil] -3- (1, 5 -dimetil - 1H- irazol-3 -il-amino) - 1H-pirazol -4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-trifluormetil-piridin-2-il-amino) -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1 - [3 - ( 6 -tert -butil - 8 - fluor- 1 -oxo- 1H-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-metil-piridin-2-ilamino) - lH-pirazol -4 -carboxílico ,- amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -ilamino) - lH-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- ( 5- fluor-piridin-2 - ilamino) -1H-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (pirazin-2-ilamino) -lH-pirazol-4 - carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-metil-piridin-2-ilamino) -1H-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-metanosulfonil-piridin-2-il-amino) -lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-ciano-piridin-2-ilamino) - lH-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] - lH-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 7- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -7H-pirrolo [2,3-d] irimidina-5-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (4-metil-piperazin-l-il ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboxílico,· amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6-morfolin-4-il-lH-pirrólo [2 , 3-b] iridina-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (6-etoxi-piridin-3-il ) - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -6- (2 - flúor-fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor- 1-oxo- 1H-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2-cloro-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboxílico ; amida del ácido 6-bromo-l- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalazin-2 - il) -2 -hidroximetil-fenil] - 1H-pirrólo [2,3-b] -piridina-3 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor- 1-oxo- 1H-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -6- (1, 2-dihidroxi-etil) -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (1, l-dioxo-??6-tiomorfolin-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2 -dimetilamino-etilamino) - 1H- irrólo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6-dimetilaminometil-lH-pirrolo- [2 , 3 -b] piridina-3-carboxílico; amida del ácido 3- (4-acetil-fenilamino) -1- [3- (6-tert- butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-dimetilaminometil-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico; y amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -fenil] - lH-pirazol-4 -carboxílico .
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I como sustancia terapéuticamente activa.
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para tratar un estado patológico inflamatorio.
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para tratar la artritis reumatoide o el asma.
La invención proporciona el compuesto de la fórmula I el uso del compuesto de la fórmula I para el uso en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune .
La invención proporciona el compuesto de la fórmula I para el uso en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio .
La invención proporciona el compuesto de la fórmula I para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide o el asma .
La invención proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La invención proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar el asma, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la fórmula I .
La invención proporciona una composición farmacéutica, que contiene el compuesto de la fórmula I mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno autoinmune.
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o autoinmune.
La invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de la artritis reumatoide o el asma.
La invención proporciona un compuesto, un método o una composición aquí descritos.
Compuestos y Preparación En la tabla siguiente se recogen ejemplos de compuestos representativos contemplados por la presente invención y abarcados por el alcance de la invención. Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deberán considerarse como una limitación del alcance de la invención, . sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
En general, en esta aplicación se emplea la nomenclatura basada en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, p.ej. con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.
En la tabla I se recogen ejemplos de compuestos de piridazinona que se ajustan a la fórmula genérica I.
Tabla I Síntesis: Esquemas de reacción generales de síntesis Esquema de reacción 1 (4) Tal como se describe en el esquema de reacción 1, la carboxamida heterocíclico-aromática de cinco miembros, sustituida por bromo (1) puede obtenerse a partir del éster o ácido carboxílico correspondiente por formación de amida con amoníaco. En la estructura (1), X puede ser NH, NR, 0 o S, en el que R puede ser alquilo inferior, por ejemplo un resto metilo. En la estructura (1), Y puede ser CH o carbono sustituido por alquilo inferior, por ejemplo un resto metilo o un átomo de nitrógeno. En la estructura (2), Z puede ser nitrógeno o CH y R puede estar mono- o di-sustituido. Los sustituyentes pueden ser flúor, cloro, restos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. La obtención del compuesto (2) se ha descrito en la bibliografía técnica (US 2010/0222325) . En condiciones de condensación catalizada con paladio (US 2010/0222325) , la condensación del compuesto (1) con el (2) puede proporcionar el compuesto (3) , que puede hidrolizase para generar el compuesto deseado (4) .
Esquema de reacción 2 Como alternativa, la carboxamida de 5 miembros (4) puede obtenerse con arreglo al esquema de reacción (2) . La carboxamida heterocíclico-aromática de cinco miembros, sustituida por bromo (1) puede obtenerse a partir del éster o ácido carboxílico correspondiente por formación de amida con amoníaco. En la estructura (1) , X puede ser NH, NR, 0 o S, en el que R puede ser alquilo inferior, por ejemplo un resto metilo. En la estructura (1) , Y puede ser CH o carbono sustituido por alquilo inferior, por ejemplo un resto metilo o un átomo de nitrógeno. La carboxamida heterocíclico-aromática de cinco miembros, sustituida por bromo (1) puede convertirse en el correspondiente pinacolatoborato (5) por reacción con bis-pinacolatoborano en condiciones de formación de aril -borato catalizada con paladio (US 2010/0222325) . En la estructura (6) , z puede ser nitrógeno o CH y R puede estar mono- o disustituido. Los sustituyentes pueden ser flúor, cloro, restos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. La obtención del compuesto (6) se describe en el esquema de reacción 9. El bromuro de arilo (6) puede condensarse con un borato heteroaromático de 5 miembros (5) en condiciones de condensación catalizada con paladio (US 2010/0222325) , obteniéndose el compuesto deseado (4) .
Esquema de reacción 3 La carboxamida heterocíclica de 5 miembros puede fusionarse con un anillo aromático para formar una carboxamida heteroaromática bicíclica tal como se representa en el esquema de reacción 3. Los derivados de indol o aza-indol (7) pueden condensarse con un ácido aril-borónico (8) en condiciones de condensación catalizada con paladio, formándose un indol o aza-indol sustituido por arilo (9) en condiciones similares a las descritas en la bibliografía técnica (Tetrahedron Letters 50, 15-18, 2009). La obtención del ácido aril-borónico (8) se describe en el esquema de reacción 9. En la estructura (7), X puede ser CH o nitrógeno e Y puede ser alquilo, alquilo sustituido por heteroátomos o heterociclos . En la estructura (8), R puede estar mono- o di- sustituido. El sustituyente puede ser flúor, cloro, restos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. En la estructura (8), Z puede ser nitrógeno o CH. La hidrólisis del grupo ciano del compuesto (9) puede realizarse en condiciones neutras, en presencia de un catalizador de platino (Journal of Organic Chemistry 69, 2327-2331, 2004) , obteniéndose la carboxamida correspondiente (10) .
Esquema de reacción 4 Como alternativa, la carboxamida (10) puede obtenerse con arreglo al esquema de reacción 4. En la estructura (7), X puede ser CH o nitrógeno e Y puede ser alquilo, alquilo sustituido por hetéroátomos o heterociclos . En condiciones básicas, por ejemplo tert-butóxido potásico, el compuesto (7) puede reaccionar con un fluoruro de arilo (11) por una reacción de sustitución nucleófila aromática, formándose el compuesto (12) , el halógeno del compuesto (11) puede ser un átomo de bromo o yodo. Por tratamiento del compuesto (12) con el (13) en presencia de yoduro de cobre (US 2010/0222325) se puede obtener el compuesto (14) . La obtención del compuesto (13) se ha descrito en la bibliografía técnica (US 2010/0222325), en el que R puede estar mono- o disustituido. El sustituyente puede ser flúor, cloro, restos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. En la estructura (13), Z puede ser nitrógeno o CH. El grupo aldehido del compuesto (14) puede reducirse a alcohol empleando un reactivo reductor, por ejemplo borhidruro sódico. La hidrólisis del grupo ciano del compuesto (14) puede realizarse en condiciones neutras, en presencia de un catalizador de platino (Journal of Organic Chemistry 69, 2327-2331, 2004), obteniéndose la carboxamida correspondiente (10).
Esquema de reacción 5 haluro de arito (18) En cuanto a los compuestos, en los que la carboxamida heteroaromática de 5 miembros es una aminopirazol-carboxamida, la obtención se describe en el esquema de reacción 5. Puede hacerse reaccionar el aminopirazol -nitrilo (15), que es un producto comercial, con una sal trifluorborato potásico (16) en presencia de acetato de cobre, formándose el compuesto (17) . En cuanto a la mezcla de regioisómeros de la N-arilación durante la conversión del compuesto (15) en el (17) , el compuesto deseado (17) puede separarse por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) . En la estructura (16) , Rl puede ser hidrógeno, grupos alquilo o acetoxi. En la estructura (16), R puede estar mono- o disustituido. El sustituyente puede ser flúor, cloro, restos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico y Z puede ser nitrógeno o carbono. La obtención del compuesto (16) se describe en el esquema de reacción 10. Por reacción de N-arilación del compuesto (17) con un haluro de arilo, por ejemplo un bromuro de arilo, catalizada con paladio, se puede obtener el compuesto (18) , en el que, X e Y pueden ser CH o uno de X e Y puede ser nitrógeno. El grupo R2 del haluro de arilo puede ser un grupo dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo, heteroalquilo cíclico, metilsulfonilo , alquilo mono- o di-sustituido por hidroxi . El reactivo haluro de arilo para la conversión del compuesto (17) en el (18) no se limite a un haluro de arilo de 6 miembros, sino que puede ser un haluro aromático de 5 miembros o un haluro aromático de 5 miembros fusionado con un het'erociclo . Por hidrólisis del grupo ciano del compuesto (18) se puede obtener la carboxamida deseada (19) .
Esquema de reacción 6 La vía alternativa para obtener carboxamidas aromáticas 5 miembros que <contengan restos aminopirazol se describe en el esquema de reacción 6. Por protección del grupo del compuesto (15) con cloruro de trimetilsililetoximetileño (SEM-C1) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, puede dar lugar a dos regioisómeros . Los dos regioisómeros pueden separarse, formándose el compuesto (20) . Por N-arilación del (20) con haluro de arilo en presencia de un catalizador de paladio se puede obtener el compuesto (21) , en el que X e Y pueden ser CH o uno de X e Y puede ser nitrógeno. El grupo R del haluro de arilo puede ser un grupo dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo, heteroalquilo cíclico, metilsulfonilo, alquilo mono- o disustituido por hidroxi . El reactivo haluro de arilo de la conversión del compuesto (20) en el (21) no se limita a los haluros aromáticos de 6 miembros y puede ser un haluro aromático de 5 miembros o un haluro aromático de 5 miembros fusionado con un heterociclo. La desprotección del grupo SEM grupo del compuesto (21) puede realizarse en medio ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido o en medio básico, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, obteniéndose el compuesto (22) . Por tratamiento del compuesto (22) con 2-fluor-6-yodobenzaldehído en presencia de una base, por ejemplo tert-butóxido potásico, puede obtenerse el compuesto (23). Por catálisis con Cu(I), por ejemplo con yoduro de cobre, puede N-arilarse el compuesto (23) con el compuesto (13), formándose el compuesto (24) , en el que Z y Rl del compuesto (24) tienen los mismos significados que han definido para Z y R en el compuesto (13) . Por reducción del aldehido del compuesto (24) y posterior hidrólisis del nitrilo puede obtenerse la carboxamida deseada (25) .
Esquema de reacción 7 (31) En el esquema de reacción 7 se describe una vía alternativa para la obtención de carboxamidas aromáticas de 5 miembros que contengan restos aminopirazol . El compuesto (15), que es un producto comercial, puede convertirse en el yoduro correspondiente (26) de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía técnica (WO 2005/005414) . Por protección del grupo NH del compuesto (26) con SEM-Cl se obtiene el compuesto (27) de acuerdo a un procedimiento descrito en la bibliografía técnica (WO 2005/005414). El compuesto (27) puede reaccionar con una aril-amina en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo bis (tri-tert-butilfosfina) paladio (0), formándose el producto N-arilado (28) , cuyo grupo arilo puede ser un resto heteroaromático y el grupo arilo puede estar sustituido por restos dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo, heteroalquilo cíclico, metilsulfonilo, alquilo mono- o disustituido por hidroxi . La desprotección del grupo SEM del compuesto (28) puede realizarse en medio ácido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido o en medio básico, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, formándose el compuesto (29) . Por tratamiento del compuesto (29) con una sal trifluorborato potásico (16) en presencia de un catalizador Cu(II), por ejemplo acetato de cobre, se puede obtener el compuesto (30) , en el que los grupos R y Rl del compuesto (16) se definen tal como se describe en el esquema de reacción 5. Por hidrólisis del grupo ciano del compuesto (30) puede obtenerse la carboxamida deseada (31) .
Esquema de reacción 8 En la conversión del compuesto (29) en el (30) en el esquema de reacción 7, el regioisómero deseado del producto de la N-arilación puede obtenerse por purificación de la mezcla de regioi someros .
Como alternativa, el derivado aminopirazol deseado puede obtenerse de acuerdo con el esquema de reacción 8. El compuesto (32) puede obtenerse tratando el 2 , 6 - dibromobenceno sustituido por Rl con el compuesto (13) en presencia de yoduro de cobre. La N-arilación de la hidrazona (33) , que es un producto comercial, con el compuesto (32) catalizada con paladio y posterior hidrólisis en medio ácido permite obtener la hidrazina deseada (34) . El tratamiento del compuesto (34) con el compuesto (35) , que es un producto comercial, puede ser realizarse por un procedimiento similar al descrito en la bibliografía técnica (Journal of Organic Chemistry 70, 9222, 2005) , obteniéndose el aminopirazol deseado (36) . El compuesto (36) puede N-arilarse con haluro de arilo del modo descrito en la obtención del compuesto (18) en el esquema de reacción 5. Por hidrólisis del nitrilo del compuesto (30) permite obtener la carboxamida deseada (31) .
Esquema de reacción 9 (8) La obtención del aril-borato (2) , ácido aril- borónico (8) y el compuesto intermediario (6) requeridos se describe en el esquema de reacción 9. El .compuesto (37) puede sustituirse con el compuesto (13) en presencia de yoduro de cobre, formándose el producto de N-arilación (38) . Por hidrólisis del (38) en medio ligeramente básico permite obtener el derivado hidroxilo deseado (6) . La transformación del compuesto (38) en el (2) puede realizarse empleando el bis (pinacolato) borano y un catalizador de paladio. La hidrólisis del borato (2) puede conducir al ácido boróni co ( 8 ) . (16) Finalmente, la obtención de la sal trifluorborato potásico requerida (16) se describe en el esquema de reacción 10. Por N-arilación del compuesto (13) con bromuro de arilo (39) en presencia de yoduro de cobre se puede obtener el compuesto (40) , en el que R puede estar mono- o disustituido. La conversión del compuesto (40) en el (41) puede realizarse empleando el bis (pinacolato) borano en presencia de un catalizador de paladio. El éster borato de pinacolilo (41) puede transformarse en la correspondiente sal trifluorborato (16) con arreglo a un procedimiento de la bibliografía técnica (Tetrahedron Letters 46, 7899, 2005) .
Composiciones farmacéuticas y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación oral y de excipientes. La administración oral puede realizarse en formas del tipo tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías, incluida la continua (goteo intravenoso), tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que incluye un agente mej orador de la penetración), bucal, nasal, administración por inhalación y mediante supositorio, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es generalmente el oral, utilizando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustarse con arreglo a la severidad de la enfermedad y a la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, pueden integrarse a una forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden contener los ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del ingrediente activo, proporcionada al intervalo de dosis diarias que se pretende administrar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contiene del 5% al 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) · El término "preparación" o "forma de dosificación" puede incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y el experto en la materia sabrá apreciar que un ingrediente activo puede formar parte de diferentes preparaciones en función del órgano o tejido que son objeto del tratamiento, de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos .
El término "excipiente" empleado en esta descripción significa un compuesto que es útil para fabricar la composición farmacéutica, es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye tanto los excipientes aceptables para uso veterinario como los de uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos, pero en general se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, que se elegirán teniendo en cuenta la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica, que es segura en general, no tóxica y no molesta en sentido biológico ni en ningún otro sentido y que incluye que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable del ingrediente activo, que esté ausente en la forma no salina y puede afectar incluso positivamente en la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéu icamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3 - (4 -hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico , ácido etanosulfónico , ácido l, 2-etano-disulfónico, ácido 2 -hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original, se reemplaza por un ion metálico, p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pildoras, supositorios y gránulos dispersables . Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene üna capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Además del principio activo, las preparaciones sólidas pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas son también idóneas para la administración oral e incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Se incluyen también las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol , el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej . oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la- reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes que en la técnica se aceptan como idóneos .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, p.ej. con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse p.ej. mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal . En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, p.ej. del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, p.ej. una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, p.ej. en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que se administrará el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria' la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel . El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2 -ona) . Los sistemas de entrega con liberación persistente ' se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" aquí empleado significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 a 1000 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg y 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito . aquí serán capaces, sin realizar experimentaciones innecesarias y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en forma de dosificación unitaria. En la forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas envasadas y polvos en viales. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, una pildora o incluso una pastilla, o puede ser el número apropiado de una cualquiera de estas en forma envasada .
Indicaciones y métodos de tratamiento Los compuestos de la fórmula genérica I inhiben la tirosina-cinasa de Bruton (Btk) . La activación de la Btk por cinasas en dirección 5' se traduce en la activación de la fosfolipasa CY, que, a su vez, estimulación la liberación de los mediadores proinflamatorios . Los compuestos de la fórmula general I, que incorporan cadenas laterales 1-oxo-lH-ftalazin-2-ilo despliegan una actividad inhibidora inesperadamente intensa, si se compara con los análogos que tienen otras cadenas laterales. Es notable que los sustituyentes flúor en las cadenas laterales produzcan un aumento inesperado, aproximadamente de 5-10 veces, de la potencia en la sangre total humana. El sustituyente hidroximetilo del anillo fenilo proporciona además un aumento inesperado de la potencia si se compara con los análogos que tienen sustituyentes alternativos en esta posición. Los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de la. artritis y otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Los compuestos de la fórmula I son, pues, útiles para el tratamiento de la artritis. Los compuestos de la fórmula I son útiles para inhibir la Btk en las células y para modular el desarrollo de las células B. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula I mezclados con vehículos, excipientes o diluyentes f rmacéuticamente aceptables.
Los derivados de carboxamida primaria aquí descritos son inhibidores de cinasas, en particular inhibidores de la Btk. Estos inhibidores pueden ser útiles para tratar una o más enfermedades a través de la inhibición de la cinasa en cuestión, incluidas las enfermedades que pueden tratarse por inhibición de la Btk y/o inhibición de la proliferación de las células B, en mamíferos. Sin abonarse a ninguna teoría particular, se cree que la interacción de los compuestos de la invención con la Btk se traduce en la inhibición de la actividad de la Btk y de ahí deriva la utilidad farmacéutica de estos compuestos. La invención incluye, por tanto, un método para tratar a un mamífero, por ejemplo un ser humano, que tenga una enfermedad que pueda responder a la inhibición de la actividad de la Btk, y/o para inhibir la proliferación de células B, que consiste en administrar al mamífero que sufre tal enfermedad una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto químico aquí descrito. La concentración eficaz puede determinarse experimentalmente , por ejemplo ensayando la concentración del compuesto en la sangre o, teóricamente, calculando la biodisponibilidad. Además de la Btk, otras cinasas que pueden afectarse incluyen, pero no se limitan a: otras tirosina-cinasas y serina/treonina-cinasas .
Las cinasas desempeñan papeles importantes en los mecanismos de señalización que controlan los procesos celulares fundamentales, como son la proliferación, diferenciación y muerte (apóptosis) . Una actividad anormal de cinasa interviene en un amplio abanico de enfermedades, incluidos los cánceres múltiples, las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias y las reacciones inflamatorias agudas. El rol versátil de las cinasas en los mecanismos clave de señalización celular proporciona una oportunidad significativa para identificar nuevos fármacos que se dirigen contra las dianas de las cinasas y los mecanismos de señalización .
Una modalidad incluye un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, o una reacción inflamatoria aguda, que pueda contrarrestarse con la inhibición de la actividad de la Btk y/o de la proliferación de las células B.
Las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias que pueden afectarse con el uso de los compuestos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo de tejido injertado y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, lupus eritematoso sistémico (y la glomerulonefritis asociada) , dermatomiositis , esclerosis múltiple, escleroderma , vasculitis (asociada al ANCA y otras vasculitis) , estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture (y la glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas), aterosclerosis , artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (ITP, por sus siglas en inglés) , enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico y miastenia grave .
Se incluyen aquí los métodos de tratamiento, en los que se aporta por lo menos un compuesto químico, que se administra en combinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a: los NSAID, los inhibidores de enzimas ciclooxigenasas específicos y no específicos de COX-2, los compuestos de oro, los corticosteroides, los antagonistas de receptor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) , los inmunosupresores y el metotrexato.
Los ejemplos de NSAID incluyen, pero no se limitan a: ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sodio, diclofenac, combinaciones de diclofenac sodio y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofen calcio, ketoprofen, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica y hidroxicloroquina . Los ejemplos de NSAID incluyen además a los inhibidores específicos de COX-2 como son el celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.
En algunas modalidades, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen, pero no se limitan a: ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato sódico, colina y salicilato magnésico.
El agente antiinflamatorio puede ser también un corticosteroide . Por ejemplo, el corticosteroide puede ser la cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona-fosfato sódico o prednisona.
En modalidades adicionales, el agente antiinflamatorio es un compuesto de oro, por ejemplo el tiomalato sódico de oro o la auranofina.
La invención incluye además las modalidades, en las que el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico del tipo inhibidor de dihidrofolato-reductasa, por ejemplo el metotrexato o inhibidor de dihidroorotato-deshidrogenasa, por ejemplo la leflunomida.
Otras modalidades de la invención son combinaciones, en las que por lo menos un compuesto antiinflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (por ejemplo el eculizumab o el pexelizumab) , un antagonista · de TNF, por ejemplo el entanercept o el infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa .
Otras modalidades de la invención son combinaciones, en las que por lo menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor, por ejemplo un compuesto inmunosupresor elegido entre el metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina y micofenolato de mofetilo.
Las células B y precursores de células B que expresan la BTK intervienen en la patología de los estados malignos de células B, incluyendo, pero sin limitarse a ellos: el linfoma de células B, el linfoma (incluyendo los linfornas de Hodgkin y los no de Hodgkin) , el linfoma de células vellosas, el mieloma múltiple, la leucemia mielogénica crónica y aguda y la leucemia linfocítica crónica y aguda.
Se ha demostrado que la BTK es un inhibidor del complejo Fas/APO-1 (CD-95) señalizador que induce la muerte (DISC) en células linfoides del linaje B. El destino de las células de leucemia/linforna puede residir en el equilibrio entre los efectos proapoptóticos opuestos de las caspasas activadas por el DISC y un mecanismo regulador antiapoptótico anterior (upstream) que comprende la BTK y/o sus sustratos (Vassilev y col., J. Biol. Chem. 274, 1646-1656, 1998).
Se ha descubierto además que los inhibidores de la BTK son útiles como agentes quimiosensibilizadores y, de este modo, son útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos , en particular, fármacos que inducen la apóptosis. Los ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos, que pueden utilizarse en combinación con inhibidores de BTK quimiosensibilizadores incluyen a los inhibidores de la topoisomerasa I (camptotecina o topotecan) , los inhibidores de la topoisomerasa II (p.ej. daunomicina y etoposido) , los agentes alquilantes (p.ej. ciclofosfamida, melfalan y BCNU) , los agentes dirigidos a la tubulina (p.ej. taxol y vinblastina) , y los agentes biológicos (p.ej. anticuerpos tales como el anticuerpo anti-CD20, el IDEC 8, las inmunotoxinas y las citoquinas) .
Se ha asociado también la actividad de la Btk con algunas leucemias que expresan el gen de fusión bcr-abl resultante de la translocación de partes de los cromosomas 9 y 22. Esta anormalidad se observa habitualmente en la leucemia mielógena crónica. La Btk se fosforila constitutivamente por la cinasa de bcr-abl que inicia en posición posterior (downstream) las señales de supervivencia que soslayan la apóptosis de las células bcr-abl (N. Feldhahn y col., J. Exp. Med. 201(11), 1837-1852, 2005).
Métodos de tratamiento La invención proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La invención proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar la artritis reumatoide que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I.
La invención proporciona un método para tratar el asma que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar la artritis reumatoide que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar el asma que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la f rmula I .
La invención proporciona un método para inhibir la proliferación de las células B que consiste en administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.
La invención proporciona un método para inhibir la actividad de la Btk que consiste en administrar el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 50 micromolar o inferior en el ensayo bioquímico "in vitro" de la actividad de la Btk.
En una variante del método anterior, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 100 nanomolar o inferior en el ensayo bioquímico "in vitro" de la actividad de la Btk.
En una variante del método anterior, el compuesto inhibidor de la Btk posee un valor IC50 de 10 nanomolar o inferior en el ensayo bioquímico "in vitro" de la actividad de la Btk.
La invención proporciona un método para tratar un estado inflamatorio que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar una artritis que consiste en co-administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio en combinación con el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I .
La invención proporciona un método para tratar un linfoma o una leucemia de células BCR-ABL1+ administrando a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I .
Ej emplos Las abreviaturas empleadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac) , azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN) , atmósferas (atm) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) , 2.2' -bis- (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) , tert-butoxi-carbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de registro del Chemical Abstracts (CASR ) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil-diimidazol (CDI) , 1. -diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) , dibencilidenoacetona (dba) , 1.5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1.8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?'-di-ciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1.2 -dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , 2.3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4 -benzoquinona (DDQ) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD) , hidruro de di-isobutil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di- iso-propiletilamina (DIPEA) , N,N-dimetil -acetamida (DMA), 4-N, -dimetilaminopiridina (DMAP) , N, -dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , 1.1 ' -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , l.l'-bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf ) , clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) , 2-etoxi-l-etoxicarbonil - 1 , 2 -dihidroquinolina (EEDQ) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , 2-etoxi-2H-quinolina-l-carboxilato de etilo (EEDQ) , éter de dietilo (Et20) , éter de etilo-isopropilo (EtOiPr) , hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) , iso-propanol (IPA) , cloruro de isopropil-magnesio (iPrMgCl) , hexametil-disilazano (HMDS) , cromatografía de líquidos espectrometría de masas (CL-EM) , hexametildisilazano de litio (LiHMDS) , ácido meta-cloro-peroxibenzoico (m-CPBA) , metanol (MeOH) , punto de fusión (p.f.), MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (EM) , éter de metilo y t-butilo (MTBE) , metiltetrahidrofurano (MeTHF) , N-bromosuccinimida (NBS) , n-butil- litio (nBuLi) , N-carboxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NCS) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , clorocromato de piridinio (PCC) , dicloro- ( (bis-difenilfosfino) ferrocenil) -paladio (II) (Pd (dppf) Cl2) , acetato de paladio (II) (Pd(0Ac)2), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), dicromato de piridinio (PDC) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pir) , 1.2,3,4, 5-pentafenil-1 ' - (di -tert-butilfosfino) ferroceno (Q-Phos) , temperatura ambiente (RT o t . amb . ) , sec-nutil-litio (sBuLi) , cloruro de 2- (trimetil-silil) etoximetilo (SEMCl), tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) , trietilamina (TEA o Et3N) , 2.2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina-l-oxilo (TEMPO) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoracético (TFA) , 1.1' -bis-2 , 2 , 6 , 6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , tetrafluorborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa fina (CCF) , tetrahidrofurano (THF) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (U CA) . La nomenclatura convencional, que incluye los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-) , terciario (tert-) y neo tiene sus significados habituales cuando se aplica a un resto alquilo (Rigaudy y Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford) .
Condiciones generales Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse a partir de productos comerciales aplicando técnica y procedimientos generales de síntesis, que los expertos ya conocen. Anteriormente se han presentado los esquemas de reacción apropiados para la obtención de los compuestos. Mayor ilustración se encontrará en los ejemplos concretos que siguen .
Ejemplos de obtención amida del ácido 4 -bromo-1-metil - 1H-imidazol -2- carboxilico (compuesto intermediario 1) A la solución del 1-metil-lH-imidazol (2 g, 24.4 mmol) en 16 mi de DCM se le añaden por goteo 4.4 g de cloruro de tricloroacetilo y se agita la mezcla resultante a 25°C durante 6 h. Se enfría la mezcla a 0°C y se le añaden por goteo con agitación 3.4 mi de trietilamina . Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (éter de petróleo/DCM = 4/1) , obteniéndose la 2 , 2 , 2-tricloro-l- (l-metil-lH-imidazol-2-il) etanona (3.1 g, rendimiento = 56 %) . RMN-H1 (300 MHz , CDC13) d = 7.35 (s, 1H) , 7.16 (S, 1H) , 4.06 (s, 3H) .
A la solución de la 2 , 2 , 2 -tricloro- 1- (1-metil -1H-imidazol-2-il) etanona (1.5 g, 6.6 mmol) en 26 mi de THF anhidro se le añaden a -10°C 2.35 g de la NBS . Se agita la mezcla resultante a -10°C durante 2 h y a 25°C durante 16 h. Se concentra la solución y se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice (DCM como eluyente) , obteniéndose la 1- ( -4 -bromo-l-metil-lH-imidazol-2-il ) -2 , 2 , 2-tricloro-etanona (1.18 g, rendimiento = 58 %) , RMN-H1 (300 MHz , CDC13) d = 7.15 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) .
A la solución de 1.18 g de la 1- (-4-bromo-l-metil-lH- imidazol-2-il) -2 , 2 , 2 -tricloroetanona en 10 mi de metanol se le añaden 42 mg de metóxido sódico y se agita la mezcla resultante a 25°C durante 20 min. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se concentra la solución, se vuelve a disolver en 30 mi de DCM, se lava con agua (15 mi x 2) y salmuera (15 mi) . Se seca la solución con sulfato sódico anhidro y se filtra. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 60/1) , obteniéndose el 4-bromo-l-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de metilo (0.575 g, rendimiento = 68 %) . RMN-H1 (300 MHz , CDCl3) d = 7.02 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) . 3.93 (s, 3H) . CL-EM calculado para el C6H7BrN202 (m/e) = 217.97, hallado = 219 y 221 [M+l] + .
A una solución saturada de amoniaco en MeOH se le añaden 165 mg del 4-bromo-l-metil-lH-imidazol-2-carboxilato de metilo y se agita la mezcla resultante a 20°C durante 16 h. Se concentra la solución, obteniéndose la amida del ácido 4-bromo-l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico (154 mg, rendimiento = 100 %) . CL-EM calculado para el C5H6BrN30 (m/e) = 202.97, hallado = 204 y 206 [M+l]+. amida del ácido 2 -bromotiazol -4 -carboxílico (compuesto intermediario 2) Se disuelve el 2-bromotiazol-4-carboxilato de metilo (50 mg) en una solución saturada de amoníaco en metanol (4 mi) . Se agita la solución reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose la amida del ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (46 mg, rendimiento = 100 %) en forma de sólido amarillo. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) d = 8.11 (s, 1H) . CL-EM calculado para el C4H3BrN2OS (m/e) 205.91, hallado = 207 y 209 [M+l]+. amida del ácido 4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (compuesto intermediario 3) Se disuelven el ácido 4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (122 mg, 0.60 mmol), el HATU (274 mg, 0.72 mmol) y la DIEA (194 mg, 1.50 mmol) en DMF (5 mi). Se agita la mezcla reaccionante haciendo burbujear amoníaco gaseoso a su través en continuo a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con 100 mi de DCM y se lava con agua (50 mi) . Se extrae la fase acuosa con DCM (20 mi x 2) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 6/1), obteniéndose la amida del ácido 4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (56 mg, rendimiento = 46 %) . M -H1 (300 MHz , CDCl3) d = 6.74 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) . CL-EM calculado para el C6H7BrN20 (m/e) 201.97, hallado = 203 y 205 [M+l]+. acetato de 2- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6-(4,4,5, 5- tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -bencilo (compuesto intermediario 4) compuesto intermedio 4 A una solución del 2 , 6 -dibromotolueno (55.5 g, 222.1 mmol) y la NBS (43.5 g, 244.3 mmol) en tetracloruro de carbono (300 mi) se le añade el peróxido de benzoilo (5.37 g, 22.2 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 20 h, se enfría a temperatura ambiente, se lava con agua (300 mi x 3 ) y salmuera (300 mi) y se seca con sulfato sódico anhidro. Se filtra la solución y se concentra, obteniéndose el 1, 3-dibromo-2-bromometilbenceno en forma de polvo amarillo (71 g) . Se usa este material en el paso siguiente sin más purificación.
A la solución del 1 , 3 -dibromo-2 -bromometilbenceno (71.3 g) en DMF (300 mi) se le añade acetato sódico (91.7 g) y se agita la mezcla resultante a 105°C durante 6 h. Se enfría la mezcla, se trata con agua (1500 mi) y se extrae con acetato de etilo (1000 mi x 2) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (1000 mi) y salmuera (1000 mi) , se secan con sulfato sódico anhidro y se filtran. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice (malla de 200-300, eluyendo con éter de petróleo / acetato de etilo = 30/1) , obteniéndose el acetato de 2 , 6-dibromobencilo en forma de aceite amarillo (59.42 g, rendimiento = 89 %) . RM -H1 (300 MHz, d6~DMS0) d = 7.57 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.41. (s, 2H) , 2.11 (s, 3H) .
En atmósfera de N2 se disuelven acetato de 2, 6-dibromobencilo (34.88 g, 113 mmol) , la 6-tert-butil-2H-ftalacin-1-ona (4.56 g, 22.5 mmol), Cs2C03 (14.72 g, 45 mmol), Cul (6.44 g, 33.8 mmol) y N, -dimetiletano- 1 , 2 -diamina (2 g, 22.7 mmol) en DMF (92 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 150°C durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (500 mi) y se lava con 500 mi de agua. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo (200 mi x 2) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (300 mi x 2) y salmuera (300 mi) y se secan con sulfato sódico anhidro. Se filtra la solución y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 4/1) , obteniéndose el acetato de 2-bromo-6- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -bencilo (6.2 g, rendimiento = 64 %) . RMN-H1 (300 MHz, CDC13) d = 8.39 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.91 - 7.87 (m, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 7.41 - 7.35 (m, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C2iH2iBr 203 (m/e) = 428.07, hallado = 429 y 431 [M + 1] + .
En atmósfera de N2 se agitan a 80 °C durante 16 h el acetato de 2-bromo-6- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -bencilo (1.43 g, 10.7 mmol) , el bis (pinacolato) diboro (1,03 g, 4.05 mmol), KOAc (0.99 g, 10.1 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.3 g, 0.36 mmol) en 16.7 mi de DMSO. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 mi) y se lava con 100 mi de agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 mi x 2) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (100 mi x 2) y salmuera (100 mi) y se secan con sulfato sódico anhidro. Se filtra la solución y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 2/1) , obteniéndose el acetato de 2- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il)-6-(4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -bencilo en forma de sólido verdoso (1.45 g, rendimiento = 91 %) . RMN-H1 (300 Hz, CDC13) d = 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz , 1H) , 7.86 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 2H) , 7.52-7.45 (m, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.33 (s, 12H) . CL-EM calculado para el C27H33B 205 (m/e) 476.25, hallado = 477 [M + 1] + . acetato de 2- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il) -bencilo (compuesto intermediario 5) compuesto intermedio 5 En atmósfera de N2 se disuelven el acetato de 2,6-di-bromobencilo (24.74 g, 80.3 mmol) , la 6-tert-butil-8-fluor-2H-ftalacin-l-ona (3.54 g, 16.1 mmol), Cs2C03 (10.46 g, 32.1 mmol), Cul (4.61 g, 24.2 mmol) y la N, -dimetiletano- 1 , 2 -diamina (1.42 g, 16.1 mmol) en DMF (70 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 150 °C durante 4 h. Se enfría la mezcla resultante a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (200 mi) y se le añaden 200 mi de agua. Se separa la mezcla y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (200 mi x 2) . Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua (200 mi) y salmuera (200 mi) . Se seca la solución con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto resultante por cromatografía a través de gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 4/1) , obteniéndose el acetato de 2-bromo-6- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -bencilo (3.21 g, 45 %) . RMN-H1 (300 MHz, CDC13) d = 8.17 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 7.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.50-7. 45 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7. 34 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 1. 94 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C2iH2oBrFN203 (m/e) 446.06, hallado = 447 y 449 [M+l]+.
En atmósfera de N2 se disuelven el acetato de 2 -bromo-6 - (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -bencilo (1.51 g, 3. 39 mraol) , el bispinacolatodiboro (1.03 g, 4.06 mmol) , KOAc (0.998 g, 10.7 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.277 g, 0. 339 mmol) en DMSO seco (80 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 80 °C durante 24 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (100 mi) y se lava con agua (200 mi x 2) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (100 mi x 2) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (200 mi x 2) y salmuera (200 mi) y se secan con sulfato sódico anhidro. Se filtra la solución y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (éter de petróleo / acetato de etilo = 2/1) , obteniéndose el acetato de 2- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolan-2 -il)-bencilo (1.26 g, 75 %) . MN-H1 (300 MHz, CDC13) d = 8.17 (d, J = 2.6, 2.4 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz , 1H) , 7.49 - 7.44 (m, 4H) , 6.31 (ancha s, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.34 (s, 12H) . CL-EM calculado para el C27H32BFN205 (m/e) = 494.24, hallado = 495 [M+l]+. 6-tert-butil-2- (3-cloro-2-hidroximetil-fenil) -8-hidroximetil-2H-ftalacin-l-ona (compuesto intermediario 6) En un matraz de fondo redondo y 100 mi de capacidad se introducen la 6-tert-butil-2 - [3 -cloro-2 - (hidroximetil ) fenil] -8-fluorftalacin-1 (2H) -ona (671 mg, 1.86 mmol , obtenida con arreglo a la US 2010/0222325), cianuro sódico (365 mg, 7.44 mmol) y DMSO (10 mi) , formándose una suspensión ligeramente amarilla. Se agita la mezcla a 80°C durante 16 h. Se le añade más cantidad de cianuro sódico (182 mg, 3.72 mmol) y se sigue agitando la mezcla a 80°C durante 60 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se filtra. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (220 g de gel de sílice, acetona del 0 al 40 % en heptano) , obteniéndose el 7-tert-butil-3- [3-cloro-2- (hidroxi-metil) fenil] -4-oxo-3,4-dihidroftalacina-5-carbonitrilo en forma de sólido amarillo (390 mg, rendimiento = 57 %) .
En un matraz de fondo redondo y 250 mi de capacidad se introducen el 7-tert-butil-3- [3-cloro-2- (hidroximetil) fenil] -4-0x0-3 , 4-dihidroftalacina-5-carbonitrilo (390 mg, 1.06 mmol) y tolueno (8 mi) . Se enfría la solución en un baño de hielo y se le añade el DIBAH en tolueno (2.33 mi, 2.33 mmol). Se agita la mezcla en un baño de hielo durante 1 h, se diluye con diclorometano y se trata con ácido clorhídrico 1 M. Se agita la mezcla durante 10 minutos y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se filtra. Se evaporan los disolventes y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (120 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 35 % en heptano) , obteniéndose el 7-tert-butil-3 - [3 -cloro-2- (hidroximetil) fenil] -4-oxo-3 , 4-dihidroftalacina-5-carbaldehído (147 mg, 37.4 %) en forma de polvo ligeramente amarillo.
Se mezcla el anterior 7-tert-butil-3- [3-cloro-2-(hidroximetil) fenil] -4-oxo-3 , 4-dihidroftalacina-5-carbaldehído (147 mg, 0.396 mmol) con dicloroetano (5 mi) y metanol (5 mi), formándose una solución amarilla. Se le añade borhidruro sódico (27 mg, 0.714 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se trata la mezcla con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con diclorometano . Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico. Después de la evaporación de los disolventes se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0 al 40 % en heptano) , obteniéndose la 6-tert-butil-2- [3-cloro-2- (hidroximetil) fenil] -8- (hidroximetil) ftalacin-1 (2H) -ona en forma de sólido ligeramente amarillo (39 mg, 26.4 %) . CL-EM calculado para el C20H21CI 2O3 (m/e) = 372.12, hallado = 371.1 (M-H, ES-) .
Ejemplo 1 amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2-carboxílico En un matraz de microondas se desgasifica con argón durante 3-5 min una suspensión de la 5-bromofurano-2-carboxamida (200 rag, 1.05 mmol) , el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6- (4 , 4 , 5, 5- etrametil - [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -bencilo (compuesto intermediario 5, 1.04 g, 2.11 mmol), X-PHOS (50.2 mg, 0.105 mmol), Pd2(dba)3 (48.2 mg, 0.052 mmol) y fosfato potásico (894 mg, 4.21 mmol) en dioxano (7 mi) y agua (0.7 mi) . Se calienta la mezcla en un horno de microondas a 125 °C durante 30 min. Se añade agua y se extrae dos veces la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (acetato de etilo en hexanos, gradiente hasta 100 % de acetato de etilo) , obteniéndose el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin- 2 - il ) -6- ( 5 - carbamoi 1 - furan- 2-il) -bencilo (78.5 mg, 16 %) .
A una solución del acetato anterior (78.5 mg, 0.164 mmol) en metanol (2 mi) se le añade carbonato potásico (4.5 mg, 0.033 mmol) . Se agita la mezcla en atmósfera de N2 durante 5 h. Se le añade diclorometano y se lava la mezcla con agua. Se extrae la fase acuosa una vez con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Se le añade acetato de etilo, se agita la suspensión durante 5 min, se filtra el sólido y se seca, obteniéndose la amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2 -il) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2 -carboxílico (42 mg, 59 %) . RMN-H1 (300 MHz , DMSO-d6) d ppm = 1.38 (s, 9 H) 4.33 - 4.53 (m, 2 H) 4.66 - 4.92 (m, 1 H) 7.05 (d, J = 3.78 Hz , 1 H) 7.20 (d, J = 3.40 Hz, 1 H) 7.29 - 7.47 (m, 2 H) 7.50 - 7.63 (m, 1 H) 7.75 (dd, J = 13.41, 1.70 Hz, 1 H) 7.81 - 8.03 (m, 3 H) 8.52 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) ; CL-EM calculado para el C24H22FN3O4 (m/e) 435.16, hallado = 458 [M+Na]+.
Ejemplo 2 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2-carboxílico En un matraz de microondas se desgasifica por burbujeo de argón durante 5 min una suspensión de la 4 -bromofurano-2 -carboxamida (150 mg, 0.79 mmol) , el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -6- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il ) bencilo (compuesto intermediario 5, 468 mg, 0.95 mmol), X-PHOS (37.6 mg, 0.079 mmol), Pd2(dba)3 (36.1 mg, 0.040 mmol) y fosfato potásico (670 mg, 3.16 mmol) en dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi) . Se calienta la mezcla en un horno de microondas a "125°C durante 30 min. Se añade agua y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (acetato de etilo en hexanos, gradiente lineal hasta el 100 % de EtOAc) , obteniéndose el acetato de 2- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -6- ( 5-carbamoilfuran-3 -il ) bencilo (273 mg, 0.572 mmol, rendimiento = 72.4 %) .
A una solución del acetato anterior (262.6 mg, 0.55 mmol) en metanol (5 mi) se le añade el carbonato potásico (15.2 mg, 0.11 mmol) . Se agita la mezcla en atmósfera de N2 durante 3.5 h. Se añade diclorometano (50 mi), se lava la mezcla con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (acetato de etilo en hexanos, gradiente lineal hasta el 100 % de EtOAc) , obteniéndose la amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2 -il ) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2-carboxílico (192 mg, 80 %) . RM -H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.36 - 1.62 (m, 9 H) 4.40 (ancha s, 2 H) 7.35 (dd, J=6,80, 2.64 Hz , 1 H) 7.44 - 7.64 (ra, 5 H) 8.14 (d, J = 1.13 Hz, 4 H) 8.29 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) ; CL-EM calculado para el C24H22 FN3O4 (m/e) 435.16, hallado = 436 [M+H]+.
Ejemplo 3 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico Se obtiene este compuesto con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la amida del ácido 4-bromo- 1-metil -1H- imidazol-2 -carboxí1ico (compues o intermediario 1) y el acetato de 2- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6 - (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -bencilo (compuesto intermediario 4). Se obtiene el compuesto deseado en dos pasos (rendimiento = 33 %) . RM -H1 (300 MHz, CDC13) d = 8.46 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.95 - 7.91 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 4.42 (ancha S, 2H) , 4.14 (s, 3H) , 1.46 (S, 9H) . CL-EM calculado para el C24H25N503 (m/e) 431.20, hallado = 432 [M+l]+.
Ejemplo 4 amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -tiazol-4-carboxílico Se obtiene este compuesto con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la amida del ácido 2-bromotiazol -4 -carboxílico (compuesto intermediario 2) y el acetato de 2- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2 -il ) -6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il) -bencilo (compuesto intermediario 4) . Se obtiene el compuesto deseado en dos pasos (rendimiento = 25 %) . RMN-H1 (300 MHz , DMS0-d6) d = 8.56 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 8.05- 8.00 (m, 2H) , 7.82 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz , 1H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 4.54 - 4.45 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) . CL-E calculado para el C23H22N4O3S (m/e) 434,14, hallado = 435 [ +l] + .
Ejemplo 5 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico Se obtiene este compuesto con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la amida del ácido 4 -bromo- 1 -met il - ??-pirrol - 2 -carboxílico (compuesto intermediario 3) y el acetato de 2 - ( 6 - tert -bu il - 1 -oxo- 1H- f talacin- 2 - il ) - 6 - (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborol an - 2 - i 1 ) -bencilo (compuesto intermediario 4) . Se obtiene el compuesto deseado en dos pasos (rendimiento = 20 %) . RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.35 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C25H26 403 (m/e) 430.20, hallado = 431 [M+l]+.
Ejemplo 6 amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -tiazol-4-carboxílico Se obtiene este compuesto con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la amida del ácido 2-bromotiazol -4 -carboxílico (compuesto intermediario 2) y el acetato de 2- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -bencilo (compuesto intermediario 5) . Se obtiene el compuesto deseado en dos pasos (rendimiento = 10 %) . RMN-H1 (300 MHz, DMSO-ds) d = 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.88 - 7.79 (m, 2H) , 7.66 - 7.63 (m, 2H) , 4.61 -4.52 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C23H21F 403S 452.13, hallado = 453 [M+l] + .
Ejemplo 7 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetilfenil] -l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico obtiene este compuesto con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la amida del ácido 4-bromo-l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico (compuesto intermediario 1) y el acetato de 2- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -bencilo (compuesto intermediario 5) . Se obtiene el compuesto deseado en dos pasos (rendimiento = 12 %) . R N-H1 (300 MHz , DMSO-ds) d = 8.50 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 7.87 - 7.71 (m, 5H) , 7.50 - 7.44 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H) , 4.38 - 4.33 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C24H24FN503 (m/e) 449.19, hallado = 450 [M+l] + .
Ejemplo 8 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico Se obtiene este compuesto con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando la amida del ácido 4-bromo-l-metil - lH-pirrol -2 -carboxílico (compuesto intermediario 3) y el acetato de 2- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[l , 3 , 2] dioxaborolan-2 - il ) -bencilo (compuesto intermediario 5) . Se obtiene el compuesto deseado en dos pasos (rendimiento = 60 ¾) . RM -H1 (300 MHz , d6-DMSO) d = 8.49 - 8.48 (m,lH), 7.86 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 13.2 Hz , 1H) , 7.44 - 7.42 (m, 3H) , 7.25 - 7.23 (m, 2H) , 7.06 (ancha s, 2H) , 4.56 (s, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C25H25 N403 (m/e) 448.19, hallado = 449.1 [M+H] + .
Ejemplo 9 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] - lH-pirrol-2 -carboxílico Paso 1: En atmósfera de N2 se calienta a 100 °C durante 4 h una mezcla de acetato de 2-bromo-6- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -bencilo (obtención descrita en el compuesto intermediario 4, 300 mg, 0.699 mmol) , el 4- (4 , 4, 5, 5-tetra-metil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -pirrol - 1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert -butilo y 2-raetilo (270 mg, 0.769 mmol) , Pd(dppf)Cl2 (171 mg, 0.21 mmol) y K2C03 (289 mg, 2.19 mmol) en dioxano (15 mi) y agua (3 mi) . Se concentra la mezcla a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (se eluye con éter de petróleo / acetato de etilo en una proporción de 2/1) , obteniéndose el 4- [2-acetoximetil-3 - (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -pirrol-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (160 mg, rendimiento = 40 %) . CL-EM calculado para el C32H35N3O7 (m/e) = 573.25, hallado = 473 [M-Boc+l]+.
Paso 2: A una solución del 4- [2-acetoximetil-3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -pirrol-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (136 mg, 0.24 mmol) en 5 mi de dioxano y 5 mi de agua se le añade NaOH (40 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentra la mezcla a presión reducida. Se disuelve el residuo en 8 mi de agua y se acidifica con HCl 1 N a un pH de 3-4. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (5 mi x 3) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran a presión reducida, obteniéndose el ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrol-2-carboxílico (99 mg, rendimiento = 100 %) . CL-EM calculado para el C2H23N30 (m/e) 417.17, hallado == 418 [M+l] + .
Paso 3: Se añaden el HATU (104 mg, 0.27 mmol) y la trietil-amina (1 D a una solución del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrol-2-carboxílico (95 mg, 0.23 mmol) en THF seco (15 mi) . Se hace burbujear amoníaco gaseoso a través de la solución durante 5 h. Se concentra la mezcla a presión reducida. Se purifica el residuo por CCF preparativa (éter de petróleo / acetato de etilo = 2/1) , obteniéndose la amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrol-2-carboxílico (25 mg, rendimiento = 26 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 MHz, a¾0D) d = 8.43 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.98 - 7.92 (m, 2H) , 7.52 -7.39 (m, 2H) , 7.26 - 7.19 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 1.38 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C24H24N403 (m/e) 416.18, hallado = 417 [M+l]+.
Ejemplo 10 amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico Paso 1: En atmósfera de N2 se calienta a 100 °C durante 3 h una mezcla del acetato de 2- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -6 - (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il)-bencilo (obtención descrita para el compuesto intermediario 4, 300 mg, 0.63 mmol) , el 5-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0.69 mmol), Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.19 mmol) y K2C03 (261 mg, 1.9 mmol) en dioxano (15 mi) y agua (3 mi) . Se concentra la mezcla a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (se eluye con éter de petróleo / acetato de etilo en una proporción de 8:1 a 5:1), obteniéndose el 5- [2-acetoximetil-3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (237 mg, rendimiento = 77 %) en forma de líquido amarillo. CL-EM calculado para el C28H29N305 (m/e) = 487.21, hallado = 997 [2M+Na]+.
Paso 2: Se agita a temperatura ambiente durante 48 h una mezcla del 5- [2-acetoximetil-3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (237 mg, 0.486 mmol) en una solución saturada de NH3/MeOH (20 mi) . Se concentra la mezcla a sequedad, obteniéndose el 5- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (150 mg, rendimiento = 68 %) en forma de sólido amarillo. CL-EM calculado para el C26H27N3O4 (m/e) = 445.20, hallado = 913 [2M+Na] + .
Paso 3: Se añade agua (5 mi) a una solución del 5- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -1-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0.337 mmol) en dioxano (5 mi) . Se agita la mezcla durante 5 min y se le añade NaOH (40 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla a presión reducida. Se extrae el residuo con éter de dietilo (5 mi x 3) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran a presión reducida, obteniéndose el ácido 5- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (113 mg, rendimiento = 78 %) en forma de sólido amarillo. CL-EM calculado para el C25H25 304 (m/e) = 431.18, hallado = 885 [2M+23]+.
Paso 4: Se añade el HATU (110 mg , 0.288 mmol) a una solución del ácido 5 - [ 3 - ( 6 - tert - but i 1 - 1 - oxo - 1H-ftalacin- 2 - i 1 ) - 2 - hidroximet i 1 - feni 1 ] -1-metil-lH-pirrol - 2 - carboxí 1 i co (113 mg, 0.262 mmol) en THF seco (15 mi) . Se hace burbujear amoníaco gaseoso a través de la solución. Se agita la mezcla con NH3 (g) a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla a presión reducida. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose la amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-f talacin- 2 - i 1 ) -2- hidroximetil-fenil]-l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (25 ' mg , rendimiento = 22 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 MHz , CD3OD) d = 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.02 - 7.90 (m, 2H) , 7.54 - 7.35 (m, 2H) , 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.37 (S, 2H) , 3.87 (s, 3H), 1.37 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C25H26 4O3 (m/e) = 430,20, hallado = 883 [2M+Na]+.
Ejemplo 11 amida del ácido 2 - [3 -(6 -tert-butil-1-oxo-1H-ftalacin-2 - il) -2-hidroximetil-fenil] -4-metil-oxazol-5-carboxílico Paso 1 : En atmósfera de N2 se disuelven el acetato de 2- (6 -tert -butil-1 -oxo- ??-ftalacin-2 -il) -6- (4,4,5, 5-tetra- me il - [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -bencilo (obtención descrita en el compuesto intermediario 4, 72 mg, 0.153 mmol) , el 2-bromo-4-metil-oxazol-5-carboxilato de etilo (34 mg, 0.146 mmol), Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 0.0438 mmol) y K2C03 (61 mg, 0.438 mmol) en dioxano/H20 (5:1, 6 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 100 °C durante aproximadamente 1.5 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 2:1), obteniéndose el 2 - [2 -acetoximetil - 3 - ( 6 - tert -butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -4-metil-oxazol-5-carboxilato de etilo.
Paso 2: Se disuelve el anterior 2- [2-acetoximetil-3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -4-metil-oxazol-5-carboxilato de etilo en 10 mi de NH3/MeOH. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante dos días. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1), obteniéndose la amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroxi-metil-fenil] -4-metil-oxazol-5-carboxílico (47 mg, rendimiento = 68 % en dos pasos) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (300 Hz, DMSO-d6) d = 8.57 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 8.20 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz , 1H) , 8.06 - 8.00 (m, 2H) , 7.66 -7.58 (m, 2H) , 4.73 - 4.57 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) . CL-EM calculado para el C24H24 O (m/e) = 432,18, hallado = 433 [M+H]+.
Ejemplo 12 amida del ácido 4- [3- (6-ciclopropil-8-fluor-l-oxo- soquinolin-2-il) -2-hidroxilmetil-fenil] -1-metil-lH-pirrol arboxílico Paso 1: Se disuelve la 1- (4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-il) -2, 2, 2-trifluoretanona (5.0 g, 19.5 mmol) en hidróxido amónico (72.5 mi, solución acuosa al 29.4 %) y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se ajusta el pH de la solución a 7 con HC1 2 N. Se recoge el sólido precipitado por filtración. Se lava el sólido con agua y se seca a presión reducida a 50 °C durante una noche. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano . Se concentra la fase orgánica con vacío, formándose más cantidad de sólido. Se reúnen el sólido de la filtración y el de la extracción, obteniéndose la amida del ácido 4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (3.2 g, 81 %) en forma de sólido blanco: CL-EM (ESI) hallado [M+H] + = 203 y 205.
Paso 2 : En un tubo de microondas de 25 mi de capacidad se introducen el bis (pinacolato) diboro (2.5 g, 9.85 mmol), la 4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (1.0 g, 4.93 mmol) y acetato potásico (1.45 g, 14.8 mmol) . Se le añade bis (dibencilidenoacetona) paladio (142 mg, 246 µ????) y después el X-phos (235 rag, 493 µp???) . Se añade 1,4-dioxano (10.0 mi), formándose una solución negra. Se sella el tubo y se purga la mezcla con argón durante 10 min. Se calienta la mezcla reaccionante a 65°C y se agita durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante en bruto sobre 100 mi de H20 y se extrae con acetato de etilo (4 x 100 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 150 g, gradiente de acetato de etilo del 5 al 50 % en hexanos) . Se concentra con vacío, obteniéndose la amida del ácido l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirrol-2-carboxílico (973 mg, 79 %) en forma de espuma ligeramente amarilla. CL-EM (ESI) hallado [M+H] + = 251.
Paso 3 : En un vial de microondas de 10 mi de capacidad se introducen la l-metil-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxa-borolan-2-il) -lH-pirrol-2-carboxamida (100 mg, 400 µp???, 1.00 equiv.), la 2- (3-cloro-2- (hidroximetil ) fenil) -6-ciclo-propil-8-fluorisoquinolin- 1 (2H) -ona (137 mg, 400 µ?t???, 1.00 equiv.), X-phos (19.1 mg, 40.0 pmol , 0.1 equiv.), Pd2(dba)3 (18.3 mg, 20.0 µ????, 0.05 equiv.) y fosfato potásico tribásico (212 mg, 1.00 mmol, 2.50 equiv.), después el 1,4-dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi), formándose una suspensión de color marrón oscuro. Se agita la mezcla reaccionante y al mismo tiempo se purga con argón durante 10 min. Se calienta la solución en un horno de microondas a 125 °C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla reaccionante con 50 mi de diclorometano y se extrae con agua. Se concentra la fase acuosa con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de [diclorometano : metanol : hidróxido amónico acuoso = 60:10:1] del 25 al 50 % en diclorometano), obteniéndose la amida del ácido 4 - [3 - (6 -ciclo-propil-8-fluor-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -2 -hidroxilmetil - fenil] -1-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (25.9 mg, 15 %) en forma de sólido blanco: CL-EM (ESI) hallado [M+H] + = 432.
Ejemplo 13 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -1-metil-lH-pirrol -2 -carboxílico Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 100 mi de capacidad se introducen la 6-tert-butil-2- (3-cloro-2-(hidroxi -metil ) fenil) -3-metil-3 , 4 -dihidroftalacin-1 (2H) -ona (500 mg, 1.39 mmol , 1.00 equiv. ) , anhídrido acético (711 mg, 657 µ? , 6.97 mmol, 5 equiv.) y piridina (331 mg, 338 µ?, 4.18 mmol, 3 equiv.) con diclorometano (10.0 mi), formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45 °C y se agita durante 8 h. Se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 48 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío, formándose un aceite marrón. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo del 20 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el acetato de 2- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3 , 4-dihidrof talacin-2 (1H) -il) -6-clorobencilo (489 mg, 88 %) : R -H1 (300 MHz, clorof ormo-d) d ppm = 1.37 (s, 9 H) 2.03 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 7.23 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 7.35 - 7.39 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 8.03 (d, J = 8.31 Hz , 1 H) .
Paso 2 : En un matraz de 2 bocas y 50 mi de capacidad, equipado con un condensador y un termómetro, y conectado a un balón de argón, se introducen el acetato de 2- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3,4-dihidrof talacin-2 (1H) -il) -6-clorobencilo (489 mg, 1.22 mmol, 1.00 equiv.), bis (pinacolato) diboro (619 mg, 2.44 mmol, 2 equiv.) y 1,4-dioxano (20.0 mi), formándose una solución incolora. Se agita hasta que se disuelve todo. Se somete la mezcla a vacío y se rellena con argón, tres veces y se le añade acetato potásico (359 mg, 3.66 mmol, 3 equiv.). Se le añade bis (dibencilidenoacetona) paladio (35.1 mg, 61.0 umol, 0.05 equiv.). Se le añade el X-phos (58.1 mg, 122 umol, 0.1 equiv.). Se somete la mezcla a vacío y se rellena con argón, tres veces. Se calienta la mezcla reaccionante a 65°C y se agita durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 50 mi de H20 y se extrae con acetato de etilo (4 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. A la fase orgánica se le añade carbón decolorante. Se agita la solución durante 5 min. Se filtra la solución a través de Celite y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, acetato de etilo al 25 % en hexanos) , obteniéndose el acetato de 2- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3,4-di droftalacin-2 (1H) -i ) -6- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (518 mg, 82 %) : RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.35 (d, J = 9.44 Hz, 21 H) 1.99 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 4.44 (ancha s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 7.22 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 7.36 - 7.58 (m, 3 H) 7.87 (dd, J = 7.18, 1.89 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) .
Paso 3 : En un vial de micrcondas de 10 mi de capacidad se introducen la 4-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (82.5 mg, 406 umol, 1.00 equiv.), [obtenida en el ejemplo 12, paso 1], el acetato de 2- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3,4-dihidroftalacin-2 (1H) -il) -6- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-bprolan-2-il)bencilo (200 mg, 406 umol, 1.00 equiv.), el X-phos (19.4 mg, 40.6 umol, 0.10 equiv.), fosfato potásico tribásico (259 mg, 1.22 mmol, 3.00 equiv.), 1.4-dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi), formándose una suspensión de color marrón oscuro. Se agita la mezcla reaccionante al tiempo que se purga con argón durante 10 min. Se calienta la mezcla reaccionante en el horno de micrcondas a 125°C durante 30 min. Se diluye la mezcla reaccionante con 50 mi de diclorometano y se seca (MgS04) . Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo del 20 al 100 % en hexanos) , obteniéndose el acetato de 2- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3,4-dihidroftalacin-2 (1H) -il) -6- (5-carbamoil-l-metil-lH-pirrol-3-il)bencilo (31 mg, 16 %) : R N-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.37 (s, 9 H) 1.98 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 3.99 (S, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.72 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 1 H) 7.23 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 7.27 - 7.52 (m, 5 H) 7.61 (s, 1 H) 8.04 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) .
Paso 4: Al acetato de 2- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3,4-dihidroftalacin-2 (1H) -il) -6- (5-carbamoil-l-metil-lH-pirrol-3-il)bencilo (31 mg, 63.4 umol, 1.00 equiv. ) en tetrahidrofurano se le añade NaOH (1.0 M (acuoso), 1.0 mi, 1.00 mmol, 15.8 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a 60°C durante 4 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se diluye la solución con una solución acuosa saturada de NaHC03 y diclorometano. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos y se secan con MgS04. Se filtra la solución. Se concentra con vacío, obteniéndose la amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-3-metil-l-oxo-3,4-dihidro-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (28 mg, 99 %) : RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.26 - 1.40 (m, 9 H) 2.56 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.53 (ancha s, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 6.93 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 7.24 - 7.38 (m, 3 H) 7.39 - 7.53 (m, 1 H) 7.64 (dd, J = 5.67, 3.40 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) . CL-EM (ESI) hallado [M+H] + = 447.
Ejemplo 14 amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-hidroximetil-l-oxo-lH- ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico En un tubo de 15 mi de capacidad se introducen la 6-tert-butil-2- [3-cloro-2- (hidroximetil) fenil] -8- (hidroxi-metil) ftalacin-1 (2H) -ona (39 mg, 0.105 mmol), la l-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrol-2-carboxamida (26.2 mg, 0.105 mmol, obtenida a partir del compuesto intermediario 3, y el bis (pinacolato)diboro, en las mismas condiciones de la formación del borato descritas en la obtención del compuesto intermediario 4), el X-Phos (4.99 mg, 0.0105 mmol) y el tris-fosfato potásico (55.5 mg, 0.262 mmol). Se le añaden dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi) y después se le añade Pd2(dba)3 (4.79 mg, 0.00523 mmol). Se purga la mezcla con argón y se calienta a 125°C con agitación durante 30 minutos. Se le añade más cantidad de Pd2(dba)3 (6,0 mg, 0.00655 mmol) y se sigue agitando la mezcla a 125°C durante 30 minutos. Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, metanol del 0 al 10 % en diclorometano) . Se sigue purificando la fracción deseada por CCF preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol/hidróxido amónico = 90/10/1) , obteniéndose la amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-hidroxi-metil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico en forma de polvo ligeramente amarillo (7.6 mg, rendimiento = 15.8 %) . CL-EM calculado para el C26H28 4O4 (m/e) = 460.21, hallado = 459.0 ( -H, ES-). RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) .
Ejemplo 15 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (morf olina-4 -carbonil ) -fenil-amino] -lH-pirazol-4 -carboxílico Paso 1: Se disuelve el 3-amino-lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (10 g, 92.5 mmol) en 100 mi de DMF y se agita la solución a 0°C. Se le añade en porciones pequeñas el hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 7.4 g, 185 mmol) . Se agita la mezcla durante 30 minutos y se le añade el (2-(clorometoxi) etil) trimetilsilano (pureza = 90 %, 17.1 g, 92.5 mmol) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se extrae con cloroformo y una solución acuosa de cloruro amónico. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash en columna ISCO (220 g de gel de sílice, acetato de etilo del 5 al 40 % en hexanos en 25 minutos) . Se concentran las fracciones que tienen una Rf ligeramente más grande como componente mayor y se cristalizan en acetato de etilo al 7 % en hexanos, formándose un compuesto puro cristalino blanco de 1N-trimetilsililetoximetil-5-amino-4 -cianopirazol (3.75 g) . Se concentran las fracciones de una Rf ligeramente más pequeña como componente mayor y se cristalizan en acetato de etilo al 4 % en hexanos, formándose un compuesto puro cristalino de lN-trimetilsililetoximetil-3-amino-4-cianopirazol (3,50 g) . Se reúnen las aguas madres y las fracciones que contienen ambos componentes y se concentran, obteniéndose una mezcla (7.4 g, rendimiento total de esté paso = 67 %) . Para el 1N-trimetilsililetoximetil-5-amino-4-cianopirazol : CL-EM calculado para el Ci0H18N4OSi (m/e) = 238.12, hallado = 237.2 (M-H, ES-) ; RMN-H1 (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 0.00 (s, 9 H) , 0.82 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) , 3.53 (t, J = 8.0 Hz , 2 H) , 5.24 (S, 2 H) 6.80 (S, 2 H) 7.58 (s, 1 H) ; Para el 1N-trimetilsililetoximetil-3-amino-4-ciano-pirazol : RMN-H1 (400 MHz , DMSO-dg) d ppm = 0.00 (s, 9 H) , 0,83 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) , 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.65 (s, 2 H) , 8.28 (s, 1 H) .
Paso 2: Se disuelven el 5-amino-l- ( (2 - (trimetilsilil) -etoxi) metil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo del paso 1 (476 mg, 2.0 mmol) y la (4 -bromofenil ) (morfolino) metanona (539 mg, 2.0 mmol, obtenida a partir del cloruro de 4-bromobenzoílo y morfolina) en tolueno caliente (10 mi) y se les añaden el carbonato de cesio (976 mg, 3.0 mmol) y después tolueno (4 mi) . Se desgasifica la mezcla con argón y se le añade el bis- (tri-tert-butilfosfina) paladio (102 mg, 0.2 mmol) . Se sella el recipiente que contiene la mezcla y se agita a 120 °C durante 5 h. Se filtra la mezcla y se enjuaga con acetato de etilo (60 mi) . Se extrae la fase orgánica con acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash en columna ISCO empleando 50 g de gel de sílice y acetato de etilo (que contiene un 8 % de metanol) del 5 al 50 % en hexanos en 15 minutos, formándose una fracción deseada que cristaliza en éter y hexanos, obteniéndose un material cristalino blanco de 5- [4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (631 mg, rendimiento = 74.1 %) . CL-EM calculado para el C21H29 5O3S 1 (m/e) = 427.20, hallado = 428.0 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d ppm = 0.02 (s, 9 H) , 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) , 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.50 - 3.80 (m, 8 H) , 5.44 (s, 2 H) , 6.57 (ancha s, 1 H) , 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J = 8.5 Hz , 2 H) , 7.68 (s, 1 H) .
Paso 3: Se disuelve el 5- (4 - (morfolina-4-carbonil ) -fenilamino) -1- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) - lH-pirazol -4 -carbonitrilo (880 mg, 2.06 mmol) en 40 mi de etanol . Se le añade ácido clorhídrico (2 N) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Pasadas 16 h a temperatura ambiente, el análisis CL-EM indica la existencia de un 60 % del material deseado y un 40 % de material de partida que no ha reaccionado. Se calienta la mezcla a 65 °C y se agita durante 2 h. El análisis por CL-EM indica que se ha consumido todo el material de partida y la formación del producto deseado. Se trata la mezcla con una solución de hidróxido sódico (4 g de NaOH en 40 mi de agua) en un baño de hielo. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo, dos veces (350 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato sódico. En el análisis por CCF se observa una mancha nítida. Se evaporan los disolventes y se tritura el residuo con éter seco, obteniéndose el 5- [4- (morfolina- -carbonil) -fenil-amino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo en forma de sólido blanco (530 mg, rendimiento = 86.6 %) . El RMN-H1 es consistente con la estructura deseada. El análisis por CL-EM es nítido y consistente con el peso molecular deseado. CL-EM calculado para el C15H15N5O2 (m/e) = 297.12, hallado = 298.0 (M+H, ES+) .
Paso 4: Se disuelve el tert-butóxido potásico (68 mg, 0.60 mmol) en 3 mi de DMSO y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se le añade el 5 - (4 - (morfolina-4 -carbonil) -fenilamino) -lH-pirazol-4 -carbonitrilo (150 mg, 0.505 mmol) y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se le añade el 2-fluor-6-yodobenzaldehído (378 mg, 1.51 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca. Se evaporan los disolventes. Se tritura el residuo con acetato de etilo. Se filtra el sólido, recogiéndose 71 mg de sólido blanco mate. El análisis por CCF del sólido blanco y el análisis por CL-EM indican un material puro. Se concentra el líquido filtrado, se disuelve en diclorometano y se purifica por cromatografía flash en columna ISCO empleando 24 g de gel de sílice y metanol del 0 al 5 % en diclorometano en 15 minutos, formándose 58 mg de un sólido rosa pálido. Ambos sólidos aislados arrojan los mismos resultados en los análisis CCF y CL-EM que el deseado 1- (2- formil-3-yodo-fenil) -3- [4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo (rendimiento = 48.5 %) . CL-EM calculado para el C22Hi8 503I (m/e) = 527.05, hallado = 526.0 (M-H, ES-); RM -H1 (400 MHz, CDCl3) d ppm = 3.52-3.85 (m, 8H) , 6.60 (ancha s, 1H) , 7.33 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.38-7.49 (m, 4H) , 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 9.93 (ancha s, 1H) .
Paso 5: Se mezclan el 1- (2-formil-3-yodofenil) -3- (4-(morfolina- 4 -carbonil) fenilamino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (71 mg, 0.135 mmol) , la 6-tert-butilftalacin-1 (2H) -ona (27.2 mg, 0.135 mmol), el yoduro cuproso (25.6 mg, 0.135 mmol) , el bicarbonato sódico (22.6 mg, 0.269 mmol) y 2 mi de DMSO. Se desgasifica a fondo la mezcla con argón y se agita en un baño de aceite precalentado a 100 °C. Pasada 1 h se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se filtra. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, metanol del 0 al 5 % en diclorometano) , obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -3- [4- (morfolina-4 - carbonil ) fenilamino] -1H-pirazol -4 -carbonitrilo en forma de sólido rosa pálido (34 mg, rendimiento = 42 %) . CL-EM calculado para el C34H31 704 (m/e) = 601.24, hallado = 602.1 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.45 (s, 9 H) , 3.68 (br. m. , 8 H) , 6.68 (ancha s, 1 H) , 7.39 (d, J = 8.6 Hz , 2 H) , 7.46 (d, J = 8.6 Hz , 2 H) , 7.57 (dd, J = 8.0, 1.1Hz, 1 H) , 7.65 - 7.74 (m, 1 H) , 7.74 - 7.81 (m, 2 H) , 7.93 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H) , 8.17 (s, 1 H) , 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 8.47 (ancha s, 1 H) , 9.90 (ancha s, 1 H) .
Paso 6: Se disuelve el 1- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -3- [4- (morfolina-4 -carbonil) fenilamino] irazol-4-carbonitrilo (53 mg, 0.0875 mmol) en 6 mi de diclorometano y 2 mi de metanol. Se le añade por goteo una solución de borhidruro sódico (8,28 mg, 0.219 mmol) en agua (0.5 mi) y metanol (1.0 mi) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por CL-EM indica que el producto deseado es puro. Se concentra la mezcla a sequedad y se extrae con diclorometano y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil] -3- [4- (morfolina-4-carbonil) fenilamino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo puro deseado (52,8 mg, rendimiento = 100 %) . CL-EM calculado para el C34H33 704 (m/e) = 603.26, hallado = 604.1 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 Hz , CDCl3) d ppm = 1.47 (s, 9 H) , 3.61 - 3.77 (m, 8 H) , 4.35 (ancha s, 2 H) , 6.59 (ancha s, 1 H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.67 (t, J = 8.1 Hz , 1 H) , 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H) , 7.97 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz , 1 H) , 8.39 (d, J=0.5 Hz , 1 H) , 8.48 (d, J = 8.6 Hz , 1 H) , 8.79 (s, 1 H) .
Paso 7: Se disuelve el 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil ) fenil] -3- [4- (morfolina-4-carbonil) fenilamino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo (52 mg, 0.0861 mmol) 'en 4 mi de THF y 0,4 mi de agua. Se le añade el tris- (dimetilfosfinito) hidroplatinato de dihidrógeno (CAS n° 173416-05-2, 3 mg, eq. = 8 %) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. El análisis por CCF indica que todo el material de partida se ha consumido. El análisis por CL-EM indica que el producto puro formado tiene el peso molecular correcto. Se concentra la mezcla a sequedad, se disuelve en diclorometano , se seca con sulfato sódico y se filtra. Después de la evaporación de los disolventes se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, metanol del 0 al 5 % en diclorometano en 16 minutos) , obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil - fenil] -3- [4- (morfolina-4 - carbonil ) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco (41 mg, rendimiento = 76.6 %) . CL-EM calculado para el C34H35N.7O5 (m/e) 621,27, hallado = 622.1 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 MHz, DMS0-d6) d ppm = 1.41 (s, 9 H) 3.41 - 3.71 (m, 8 H) , 4.37 (ancha s, 2 H) , 4.74 (ancha s, 1 H) , 7.36 (d, J=6.3 Hz, 3 H) , 7.49 - 7.71 (m, 5 H) , 7.80 (ancha s, 1 H) , 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 2 H) , 8.25 (d, J=6.6 Hz, 1 H) , 8.56 (ancha s, 2 H) , 9.44 (ancha s, 1 H) .
Ejemplo 16 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico Se obtiene este compuesto con arreglo al método descrito en el ejemplo 15 (pasos 5, 6 y 7 del ejemplo 15) empleando la 6-tert-butil-8-fluor-2H-ftalacin-l-ona (obtenida con arreglo a la US 2010/0222325) .
Se mezclan el 1- (2-formil-3-yodofenil) -3- (4- (morfolina-4 -carbonil) fenilamino) -lH-pirazol-4 -carbonitrilo (115 mg, 0.218 mmol) , la 6-tert-butil-8-fluorftalacin-1 (2H) -ona (48 mg, 0.218 mmol), el yoduro cuproso (41.5 mg, 0.218 mmol) y el bicarbonato sódico (36.6 mg, 0.436 mmol) en 2 mi de DMSO. Se desgasifica a fondo la mezcla con argón y se agita durante 1 h en un baño de aceite precalentado a 100 °C. Se extrae la mezcla con diclorometano y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se filtra. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash empleando 24 g de gel de sílice y metanol del 0 al 5 % en diclorometano en 16 minutos, obteniéndose el l-[3-(6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil) -fenil-amino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo en forma de sólido rosa pálido (54 mg, rendimiento = 40 %) . CL-EM calculado para el C34H3oFN704 (m/e) = 619.23, hallado = 620.0 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 MHz , CDC13) d ppm = 1.43 (s, 9 H) , 3.56-3.76 (m, 8 H) , 6.61 (ancha s, 1 H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.46 (d, J = 8.6 Hz , 2 H) , 7.52 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz , 1 H) , 7.55 - 7.59 (m, 2 H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.78 (t, J = 8.1 Hz , 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 9.97 (s, 1 H) .
Se disuelve el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2 -formil-fenil] -3- [4- (morfolina- -carbonil ) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo (52 mg, 0.0839 mmol) en 6 mi de diclorometano y 2 mi de metanol . Se le añade por goteo una solución de borhidruro sódico (9.52 mg, 0.252 mmol) en agua (0.5 mi) y metanol (1.0 mi) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por CL-EM indica que el producto deseado es puro. Se concentra la mezcla a sequedad y se extrae con diclorometano y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo puro deseado (51 mg, rendimiento = 98 %) . CL-EM calculado para el C3 H32F O (m/e) = 621,25, hallado = 622,1 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 MHz, CDC13) d ppm = 1.45 (s, 9 H) , 3.59 - 3.77 (m, 8 H) , 4.37 (ancha s, 2 H) , 6.59 (ancha s, 1 H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz , 2 H) , 7.48 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H) , 7.54 - 7.61 (m, 4 H) , 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.81 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1 H) , 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 8.74 (s, 1H) .
Se disuelve el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -3- (4- (morfolina-4-carbonil) fenilamino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (46 mg, 0.074 mmol) en 4 mi de THF y 0.5 mi de agua. Se le añade el dihidrogeno-tris (dimetilfosfinito) hidroplatinato (3 mg, 0.0069 mmol) y se agita la mezcla a reflujo. Pasada 1 h, el análisis por CCF indica que se ha consumido todo el material de partida. El análisis por CL-EM indica que se ha formado el producto deseado puro. Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en diclorometano, se seca con sulfato sódico, se filtra a través de un filtro micronizado y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash empleando 12 g de gel de sílice y metanol del 1.5 al 5 % en cloruro de metileno en 10 minutos, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin- 2 -il ) -2-hidroxi-metil-fenil] -3- [4- (morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -lH-pirazol-4 -carboxílico en forma de sólido blanco (36 mg, rendimiento = 76.1 %) . CL-EM calculado para el C34H34FN-705 (m/e) = 639.26, hallado = 640.1 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm = 1.38 (s, 9 H) , 3.50 (ancha, 4 H) , 3.59 (ancha, 4 H) , 4.38 (ancha s, 2 H) , 4.78 (t, J = 5.2 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 3 H) , 7.52 - 7.69 (m, 5 H) , 7.76 (d, J = 13.1 Hz, 2 H) , 7.88 (s, 1 H) , 8.54 (m, 2 H) , 9.44 (s, 1 H) .
Ejemplo 17 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2-il) -fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenil-amino] -lH-pirazol-4-carboxílico Paso 1: Se disuelve el tert-butóxido potásico (120 mg, 1.07 mmol) en 5 mi de DMSO ? se agita a t.amb. durante 5 minutos. Se le añade el 5- (4- (morfolina-4-carbonil) fenil-amino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (290 mg, 0.975 mmol) y se agita la mezcla durante 5 minutos . A esta solución se le añade el 2-bromo-6-fluorbenzaldehído (396 mg, 1.95 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se tritura el residuo con 20 mi de acetato de etilo y se filtra, formándose 70 mg del compuesto deseado. Se separa el líquido filtrado por cromatografía de columna flash, obteniéndose un segundo lote del compuesto deseado (110 mg) , el 1- (3-bromo-2-formil-fenil) -3- [4- (morfolina-4 -carbonil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carbonitrilo (rendimiento = 38.4 %) . CL-EM calculado para el C22H18Br 503 (m/e) = 479.06, hallado = 477.8 (M-H, ES-); RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) d ppm = 3.50 (ancha s, 4 H) , 3.59 (d, J = 3.8 Hz, 4 H) , 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz , 2 H) , 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 7.9 Hz , 1 H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 9.08 (s, 1 H) , 9.47 (s, 1 H) , 10.07 (s, 1 H) . El análisis NOE de RMN-H1 confirma. la regio-química deseada.
Paso 2: Se mezclan el 1- (3-bromo-2-formilfenil) -3- (4-(morfolina-4 -carbonil ) fenilamino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (34 mg, 0.0708 mmol), la 6-tert-butil-8-fluorftalacin-1 (2H) -ona (31.2 mg, 0.142 mmol), el yoduro cuproso (27 mg, 0.142 mmol), el bicarbonato sódico (14.9 mg, 0.177 mmol) y 1 mi de DMSO. Se desgasifica la solución con argón y se calienta en un horno de microondas a 120 °C durante 1 h. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo y una solución de cloruro amónico. Se concentra la fase orgánica y se purifica por cromatografía de columna flash empleando 12 g de gel de sílice y acetato de etilo (que contiene metanol al 5 %) en gradiente lineal del 5 al 80 % en hexanos en 15 minutos, formándose el producto deseado puro. Se tritura este material con éter en hexanos y se filtra, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-f talacin-2-il) -fenil] -3- [4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -lH-pirazol-4 -carbonitrilo (18.2 mg, rendimiento = 41.5 %) en forma de sólido rosa pálido. CL-EM calculado para el C33H3oF 703 (m/e) = 591.24, hallado = 592.0 (M+H, ES+) ; RMN-H1 (400 MHz , DMSO-d6) d ppm = 1.38 (s, 9 H) , 3.50 (ancha, 4 H) , 3.59 (ancha, 4 H) , 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz , 1 H) , 7.65 - 7.71 (m, 3 H) , 7.78 (d, J = 13.1 Hz , 1 H) , 7.87 - 7.93 (m, 2 H) , 8.08 (s, 1 H) , 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 9.29 (s, 1 H) , 9.47 (s, 1 H) .
Paso 3: se disuelve el 1- (3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxoftalacin- 2 (1H) -il) fenil) -3- (4- (morfolina-4-carbonil) fenil-amino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (30 mg, 0.050 mmol) en 4 mi de THF y 0.5 mi de agua. Se le añade el dihidrogeno-tris (dimetilfosfinito)hidroplatinato (2.3 mg, 0.0052 mmol) y se agita la mezcla a reflujo. Pasada 1 h, el análisis por CCF indica que se ha consumido todo el material de partida. El análisis por CL-EM indica que se ha formado el producto deseado puro. Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en diclorometano, se seca con sulfato sódico, se filtra a través de un micronizado y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash enpleando 12 g de gel de sílice y metanol del 0 al 5 % en cloruro de metileno en 10 minutos, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -3- [4- (morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco (21 mg, rendimiento = 68 %) . CL-EM calculado para el C33H32FN7O4 (m/e) 609.25, hallado = 608.0 (M-H, ES-); R -H1 (400 MHz, D SO-d6) d ppm = 1.39 (s, 9 H) , 3.51 (ancha s, 4 H) , 3.59 (ancha s, 4 H) , 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 3 H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.65 - 7.73 (m, 3 H) , 7.75 - 7.86 (m, 3 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.98 (ancha s, 1 H) , 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 9.04 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H) .
Ejemplo 18 l- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil ) fenil) -lH-indol-3-carboxamida En atmósfera de nitrógeno, a una solución enfriada (baño de hielo) del lH-indol-3-carbonitrilo (1 g, 7.03 mmol) en dimetilformamida seca (10 ral) se le añade el hidruro sódico (383 mg, 8.44 mmol, al 60 % en aceite) en 2 porciones durante unos 4 minutos . Se agita el material durante 5 minutos, se retira el baño de hielo y se calienta la mezcla a temperatura ambiente. Se le añade en una porción el 2 -bromo-6-fluorbenzaldehído (1.43 g, 7.03 mmol) en forma de polvo. Se agita el material vigorosamente durante 2 horas. Se introduce la mezcla en un rotavapor conectado a una bomba mecánica y se elimina el disolvente con succión. Se recoge el resto en una solución de cloruro amónico acuoso al 5 % (40 mi) y acetato de etilo (40 mi) y se transfiere a un embudo de separación. Se recoge la fase orgánica y se lava con una solución de salmuera diluida al 50 % (40 mi) . Se recoge la fase de acetato de etilo y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 X 35 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran. Se adsorbe el producto en bruto sobre gel de sílice (10 g, en diclorometano) y se purifica por HPLC (carga seca,- 40 g de gel de sílice) eluyendo con cloruro de metileno al 100 %, formándose un producto semi-puro (990 mg) . Se purifica este material por trituración en diclorometano caliente en hexano, obteniéndose el 1- (3-bromo-2-formilfenil) -lH-indol-3-carbo-nitrilo en forma de sólido anaranjado (354 mg, rendimiento = 16 %) . RM -H1 (300 MHz, cloroformo-d) d pm = 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 7.45 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.61 (t, J = 8.12 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.90 (dd, J = 7.93, 1.13 Hz, 1 H) 10.05 (S, 1 H) .
Paso 2: En atmósfera de argón, a una solución de la 6-tert-butil- 8-fluor-ftalazina-l (2H) -ona (obtenida con arreglo a US 2010/0222325, 36 mg, 0.16 mmol) y el 1- (3-bromo-2-formilfenil) -lH-indol-3-carbonitrilo (59 mg, 0.18 mmol) en sulfóxido de dimetilo seco (1.8 mi) se le añade el bicarbonato sódico (31 mg, 0.36 mmol) . Después se le añade el yoduro de cobre (35 mg, 0.18 mmol) y se calienta la mezcla a 110°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se recoge en agua (40 mi) y diclorometano (40 mi) . Se filtra el material a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con diclorometano. Se transfiere el líquido filtrado a un embudo de separación y se recoge la fase de diclorometano. Se lava esta con una solución de salmuera diluida al 50 % (40 mi) . Se recoge la fase orgánica y se extraen de nuevo las fases acuosas con diclorometano (2 x 35 mi) . Se reúnen las fases de diclorometano, se secan ( gS04) , se filtran y se concentran. Se repite una reacción idéntica a mayor escala empleando el 1- (3-bromo-2-formilfenil) -lH-indol-3-carbonitrilo (290 mg, 0.89 mmol) y cantidades similares a escala de los reactivos antes descritos y con un procedimiento idéntico y la misma separación por extracción. Se reúnen los materiales en bruto de las dos reacciones y se purifican por HPLC (gel de sílice, eluyendo con CH2C12 al 100 % a MeOH al 1 % en CH2C12) , formándose un producto semi-puro. Se sigue purificando el material por cromatografía de capa fina preparativa (3 placas, eluyendo con MeOH al 0.5 % en CH2C12 y eluyendo de nuevo con MeOH del 0.75 % al 1 % en CH2CI2) . Se recogen las fracciones que contienen producto, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2-formil-fenil) -lH-indol-3 carbonitrilo en forma de sólido espumoso amarillo (384 mg, rendimiento = 77 %) . CL-EM calculado para el C28H21F 4O2 (m/e) = 464.49, hallado = 465,0 (M+H, ES+) : RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.42 (s, 9 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.75 (d, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.90 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 8.25 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) .
Paso 3: En un matraz de fondo redondo que contiene el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2-formil-fenil) -lH-indol-3 carbonitrilo (12 mg, 0.03 mmol) se introduce agua al 10 % en tetrahidrofurano (1.5 mi). Después se añade el catalizador hídrido (ácido dimetilfosfinoso-kp) - [hidrogeno-bis- (dimetilfosfinito-kp) ] latino (II) (2 mg, 0.005 mmol) y se calienta la mezcla a reflujo (baño de aceite) . Pasada 1 hora se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentran las fracciones volátiles (rotavapor) , formándose un producto en bruto. Se repite esta reacción (del modo antes descrito- pero empleando como disolvente H20 al 10 % en etanol) en una escala de 61 mg (0.24 mmol) y se separa del modo descrito. Se reúnen los materiales en bruto de las 2 reacciones, se purifican por cromatografía de capa fina preparativa (3 placas, eluyendo con MeOH al 5 % en CH2C12 y se eluye otra vez con MeOH al 5 % en CH2C12) . Se recogen las fracciones que contienen producto, obteniéndose la 1- (3- (6-tert- butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -lH-indol-3-carboxamida en forma de sólido ligeramente amarillo (51 mg) . CL-E3VI calculado para el C28H23FN403 (m/e) = 482.52, hallado = 483.0 (M+H, ES+) : RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.40 (s, 9 H) 6.03 (ancha s, 2 H) 7.20 - 7.36 (m, 3 H) 7.44 - 7.59 (m, 3 H) 7.66 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.81 (t, J = 7.60 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.19 (m, 1 H) 8.23 (d, J = 2.64 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) .
Paso 4 : En un matraz enfriado (baño de hielo) que contiene la 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) - 1H-indol-3 -carboxamida (51 mg, 0.11 mmol) disuelta en metanol/diclorometano (1.35 mi, = 2.9:1) se introduce lentamente por goteo una solución de borhidruro sódico (20 mg, 0.53 mmol) en agua (0.35 mi) . Se agita la mezcla durante 10 minutos y se recoge en diclorometano (20 mi) y agua (20 mi) . Se introduce el contenido en un embudo de separación y se agita. Se recoge la fase orgánica y se lava con una solución de salmuera diluida al 50 % (20 mi) . Se recoge la fase de diclorometano y se extraen de nuevo las fases acuosas con cloruro de metileno (2 X 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el material en bruto por filtración a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con metanol al 7.5 % en diclorometano. Se recoge la fracción deseada y se cristaliza el material en una solución de diclorometano caliente en hexanos, obteniéndose un producto cristalino blanco de la 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -lH-indol-3-carboxamida (37 mg) . CL-EM calculado para el C28H25F 4O3 (m/e) = 484.54, hallado = 485.0 (M+H, ES+) : RMN-H1 (300 MHz , cloroformo-d) d ppm = 1.44 (s, 9 H) 4.03 - 4.37 (m, 2 H) 5,49 - 6.00 (ancha s, 2 H) 7.18 - 7.38 (m, 3 H) 7.49 - 7.71 (m, 5 H) 8.13 - 8.28 (m, 2 H) 8.32 (d, J = 2.64 Hz , 1 H) .
Ejemplo 19 1- (3- (6-tert-butil-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroxi-metil) -fenil) -lH-indol-3-carboxamida Paso 1: La obtención del 1- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2 - formilfenil ) -lH-indol-3-carbonitrilo por reacción del 1- (3-bromo-2-formilfenil) -lH-indol-3-carbo- nitrilo (222 mg, pureza = 40 %, 0.27 mmol, síntesis descrita en el anterior ejemplo 18, paso 1) con la 6-tert-butilftalzin-1 (2H) -ona (138 mg, 0.68 mmol) se lleva a cabo en un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18. Por separación y purificación similares se obtiene el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo-blanco (82 mg, rendimiento = 66 %) . CL-EM calculado para el C23H22N402 (m/e) = 446.51, hallado = 447.0 (M+H, ES+) : RMN-H1 (300 MHz , cloroformo-d) d ppm = 1.44 (s, 9 H) 7.23 - 7.40 (m, 3 H) 7.55 (dd, J = 7.93, 1.13 Hz, 2 H) 7.72 - 7.94 (m, 6 H) 8.32 (s, 1 H) 8.39 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H) .
Paso 2: La obtención de la 1- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -lH-indol-3-carboxamida por hidrólisis del nitrilo del 1- (3- (6-tert-butil-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -lH-indol-3-carbonitrilo (82 mg, 0.18 mmol) y el uso del catalizador hídrido (ácido dimetilfosfinoso-kp) [hidrogeno-bis- (dimetilfosfinito-kp) ] platino (II) (5 mg, 0.064 mmol) se lleva a cabo en un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18. Por separación y purificación similares se obtiene el producto deseado en forma de sólido vidrioso ligeramente amarillo (54 mg, rendimiento = 63 %) . CL-EM calculado para el C28H24 4O3 (m/e) = 464.5, hallado = 465.0 (M+H, ES+) : RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.44 (s, 9 H) 7.21 - 7.37 (m, 3 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.85 (t, J = 7.93, 1.00 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.37 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) .
Paso 3: La obtención de la 1- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) -fenil) -lH-indol-3-carboxamida por reducción del 1- (3 - (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -lH-indol-3-carbonitrilo (54 mg, 0.12 mmol) empleando borhidruro sódico (22 mg, 0.58 mmol) se lleva a cabo en un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 18. Por separación y purificación similares se obtiene el producto deseado en forma de sólido cristalino blanco (36 mg, rendimiento = 64 %) . CL-EM calculado para el C28H26N4O3 (m/e) = 466.54, hallado = 467,0 (M+H, ES+) : RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) d ppm = 1.46 (s, 9 H) 4.07 (ancha d, J = 11.70 Hz, 1 H) 4.30 (ancha d, J = 11.70 Hz, 1 H) 5.60 -5.97 (m, 2 H) 7.20 - 7.38 (m, 3 H) 7.52 - 7.71 (m, 3 H) 7.80 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J = 8.31, 1.89 Hz, 1 H) 8.17 - 8.29 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 8.46 (d, J = 8.31 Hz , 1 H) .
Ejemplo 20 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina-3 -carboxilico Paso 1: En un matraz en forma de pera y 100 mi de capacidad se introducen el lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbo-nitrilo (150 mg, 1.05 mmol, 1.00 equiv. ) , el acetato de cobre (II) (381 mg, 2.1 mmol, 2 equiv.), la piridina (166 mg, 170 µ?, 2.1 mmol, 2 equiv.), la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-1, 3 -dihidro-benzo [c] [1, 2] oxaborol-4-il) -2H-ftalacin-1-ona (706 mg, 1.15 mmol, 1.1 equiv.) y el cloruro de metileno (10 mi), formándose una suspensión turquesa. Se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla reaccionante. Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C y se agita durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución saturada de NH4C1 (50 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi) . Se separa la mezcla por cromatografía ISCO empleando EtOAc del 30 al 50 % en hexanos, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -1H-pirrólo [2,3-b] piridina-3 -carbonitrilo (122 mg, 25 %) en forma de espuma blanca mate. RM -H1 (DMSO-d6) d = 8.64 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.36 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.66 - 7.78 (m, 3H) , 7.63 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz , 1H) , 7.18 (ancha s, 1H) , 4.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.11 - 4.34 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) . EM m/e = 468.5 (M+H+) .
Paso 2: Se calienta a 110°C una solución agitada del 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroxi-metil) fenil) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridina-3-carbonitrilo (610 mg, 783 µ????, 1.00 equiv. ) , la acetaldoxima (139 mg, 143 µ?, 2.35 mmol, 3 equiv.) y el cloruro de indio (III) (8.66 mg, 39.1 µp???, 0.05 equiv.) en tolueno (25.2 mi) y se agita durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 15 mi de EtOAc y se extrae con una solución saturada de NH4C1 (1 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Después de eliminar el disolvente y separar el residuo por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, EtOAc del 80 al 100 % en hexanos) se obtienen 66 mg del producto deseado con impurezas. Se vuelve a purificar este material por HPLC preparativa en fase inversa en TFA. Se neutraliza el producto deseado con NaHC03 (1 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío, se extraen con acetato de etilo/metanol (9:1), obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrolo [2,3-b] -piridina-3 -carboxílico (43 mg, 12 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6) d = 8.64 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.36 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 7.82 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.66 - 7.78 (ra, 3H) , 7.63 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H) , 7.18 (ancha s, 1H) , 4.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.11 - 4.34 (ra, 2H) , 1.44 (s, 9H) . EM m/e = 486.6 (M+H+) .
Ejemplo 21 Paso 1: En un matraz de fondo redondo de 100 mi de capacidad se introducen la l-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3/2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrol-2-carboxamidá (61.0 mg, 244 umol, 1.10 equiv.), el 2- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -4-yodonicotinaldehído (100 mg, 222 umol, 1.00 equiv.), el [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (16.2 mg, 22.2 umol, 0.1 equiv.) y dioxano (667 µ?) , formándose una solución roja. Se le añade carbonato potásico (61.3 mg, 443 umol, 2 equiv.) en agua (66.7 µ?) , se calienta la suspensión resultante a 70°C y se agita durante 32 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (10 mi) , se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, EtOAc del 10 al 15 % en hexanos, obteniéndose la amida del ácido 4- [2- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -3-formil-piridin-4-il] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (28 mg, 28.2 %) en forma de sólido blanco mate. RM -H1 (DMSO-ds) d = 10.06 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 13.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.69 -7.76 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (ancha s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) ; EM m/e = 448.5 (M+H*) .
Paso 2: En un matraz en forma de pera y 25 mi de capacidad se introducen la 4- (2- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -3-formilpiridin-4-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (28 mg, 62.6 umol, 1.00 equiv.), el CH2C12 (3 mi) y MeOH (1 mi), formándose una solución incolora. Se le añade el borhidruro sódico (4.73 mg, 125 umol, 2.00 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc (25 mi) y se extrae con una solución saturada de ¾C1 (3 x 10 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04, se concentran con vacío y se liofilizan, obteniéndose la amida del ácido 4- [2- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -3-hidroximetil-piridin-4-il] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (14 mg, 50 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-ds) d ppm = 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 13.3, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.72 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (ancha s, 1H) , 4.88 (ancha s, 1H) , 4.29 - 4.57 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) ; EM m/e = 450.5 (M+lf) .
Ejemplo 22 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico Paso 1: Se recogen el 5-amino-l- ( (2- (trimetilsilil) -etoxi) metil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo del paso 1, ejemplo 15 (500 mg, 2.1 mmol) , el 2 - (4 -bromofenil ) ropan-2 -ol (519 mg, 2.41 mmol) y el carbonato de cesio (1.03 g, 3.15 mmol) en tolueno anhidro (14 mi) . Se desgasifica la mezcla con argón y se le añade el bis (tri-tert-butilfosfina) paladio (107 mg, 0.21 mmol) . Se desgasifica otra vez la mezcla con argón y se agita en atmósfera de argón a 120 °C durante 4.5 horas. Se le añade más cantidad de 2- (4-bromofenil) propan-2-ol (50 mg) y se calienta la mezcla durante 2 horas más. Se enfría el material a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se filtra el material en bruto a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con acetato de etilo (60 mi) . Se agita la fase orgánica con agua (60 mi) en un embudo de separación y se recoge. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el resto por cromatografía flash con columna Analogix empleando 23 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo del 10 al 45 % en hexanos, obteniéndose el 5- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenilamino) -1- ( (2-(trimetilsilil) etoxi) -metil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo en forma de aceite viscoso de color rojo-marrón (482 mg, rendimiento = 62 %) . CL-EM calculado para el Ci9H28N402Si (m/e) = 372.55, hallado = 371 (M-H, ES-).
Paso 2: Se recoge el 5- (4 - (2 -hidroxipropan-2 -il ) fenil-amino) - 1 - ( (2 - (trimetilsilil ) etoxi ) metil) - lH-pirazol-4 -carbo- nitrilo (480 mg, 1.13 mmol) en una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 16.8 mi) y se sella el matraz. Se introduce la mezcla en un baño de aceite, se calienta a 110 °C y se agita durante 28 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se le añaden agua (60 mi) y éter de dietilo (60 mi) , se agita el material en un embudo de separación y se recoge la fase orgánica. Se extrae de nuevo la fase acuosa con éter de dietilo (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el resto en bruto por cromatografía flash con columna Analogix empleando 40 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo del 30 al 90 % en hexanos, obteniéndose el 3- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenilamino) -lH-pirazol-4 -carbo-nitrilo en forma de polvo blanco mate (128 mg, rendimiento = 47 %) . CL-EM calculado para el Ci3H14N40 (m/e) = 242.28, hallado = 241 (M-H, ES-) .
Paso 3: Se convierte el 3 - (4 - ( 2 -hidroxipropan-2 - il ) -fenilamino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo en el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -3- [4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo siguiendo un método similar al descrito en el ejemplo 15.
Paso 4: Se recogen el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil )- fenilamino] - lH-pirazol -4 -carbonitrilo (78 mg, 0.14 mmol) y el dihidrogeno- tris (dimetilfosf inito) hidroplatinato (7.1 mg, 0.12 eq.) en tetrahidrof urano (3.1 mi) y agua (0.31 mi) . Se agita el material y se calienta a reflujo (baño de aceite) durante 1 hora. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se eliminan los compuestos volátiles (rotavapor) . Se purifica el material en bruto por cromatografía de capa fina preparativa (2 placas, eluyendo primero con metanol al 7 % en cloruro de metileno y eluyendo de nuevo con metanol al 6 % en cloruro de metileno) . Se recogen las fracciones que contienen producto, obteniéndose la amida del ácido l-[3-(6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-f talacin-2 -il) -2-formil-f enil] -3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenilamino] -lH-pirazol-4 -carboxílico deseada en forma de polvo ligeramente amarillo (41 mg) . CL-EM calculado para el C32H3iF 604 (m/e) = 582.62, hallado = 581.0 (M-H, ES- ) .
Paso 5: Se disuelve la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-f enil] -3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico (34 mg, 0.06 mmol) en una solución 1:1 de metanol y diclorometano (15 mi) . A esta mezcla se le añade por goteo una solución de borhidruro sódico (11 mg, 0.29 mmol) en agua (0.25 mi) . Después de 10 minutos en agitación se eliminan los compuestos volátiles (rotavapor) , se recoge el resto en diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y se agita en un embudo de separación. Se recoge la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano (2 x 25 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice (1 g, eluyendo con metanol al 7.5 % en diclorometano) , obteniéndose el producto deseado, la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -feni lamino] -1H-pirazol-4-carboxílico en forma de polvo blanco mate (32 mg) . CL-EM calculado para el C32H33FN6O4 (m/e) = 584,66, hallado = 583 ( -H, ES-) .
Ejemplo 23 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-1-???-??-f talacin-2 - il ) -2 -hidroximetil-fenil] -3- ( 5 -cloro-piridin-2 -il -amino) -lH-pirazol-4-carboxílico Paso 1: Se trabaja con arreglo al procedimiento similar al WO 2005/5414 A2. Se recoge el 3 -amino-4 -cianopirazol (11 g, 102 mmol) en yoduro de metileno (150 mi, 1.87 moles) y se enfría el matraz a -10°C. Con agitación eficaz se añade por goteo el nitrito de isoamilo (92.4 mi, 688 mmol) durante 40 minutos. Una vez completada la adición se agita la mezcla durante 5 minutos. Se retira el matraz de adición, se reemplaza por un condensador eficaz y se calienta el material (baño de aceite) a 100 °C durante 2 horas. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se elimina el disolvente (rotavapor y finalmente bomba mecánica) . Se recoge el resto en acetato de etilo (120 mi) y se transfiere a un embudo de separación. Se le añade una solución acuosa de metabisulfito sódico al 5 % (120 mi) y se agita la mezcla bifásica. Se recoge la fase orgánica y se agita con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (120 mi) y después agua (120 mi) . Se recoge la fase orgánica y se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato . de . etilo (2 x 100 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se adsorbe el producto en bruto sobre gel de sílice (unos 25 g, en diclorometano) y se purifica (carga seca) por cromatografía flash en columna Analogix empleando 80 g de gel de sílice y un gradiente de acetato de etilo del 23 al 50 % en hexanos, formándose un polvo ligeramente amarillo (20 g) . Se sigue purificando este material por cristalización en acetato de etilo caliente en hexanos, obteniéndose el 3-yodo-lH-pirazol-4-carbonitrilo (11.3 g) en forma de sólido ligeramente marrón, que se recoge por filtración (se enjuaga bien con acetato de etilo al 5 % en hexano) . También se obtiene una segunda cosecha de material (3.76 g) de las aguas madres. CL-EM calculado para el C4H2IN3 (m/e) = 218.98, hallado = 218 (M-H, ES-).
Paso 2: En atmósfera de nitrógeno se recoge el 3-yodo-lH-pirazol-4 -carbonitrilo (3.62 g, 16.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (67 mi) . Se le añade en una porción hidruro sódico (992 mg, 24.8 mmol, al 60 % en aceite) y se introduce la mezcla en un baño caliente (50 °C) sometido a ultrasonidos durante 50 minutos. A esta mezcla se le añade el 2 -flúor-6-yodobenzaldehido (5.37 g, 21.5 mmol) y se introduce la mezcla en un baño de aceite calentado de 60 a 65°C. Pasadas dos horas en agitación se le añade más 2-fluor-6-yodo-benzaldehído (350 mg, 1.4 mmol) y se agita el material durante 1 hora más. Se . enfría el matraz a temperatura ambiente y se elimina cerca del 90 % del disolvente (rotavapor) . Se le añaden éter de dietilo (30 mi) y agua (50 mi) y se agita vigorosamente la mezcla durante 30 minutos. Se recoge el producto precipitado por filtración, enjuagando bien con éter de dietilo y agua y secando en una estufa conectada al vacío, formándose un polvo ligeramente marrón (4.78 g) . Se recoge este producto sólido en una solución de metanol al 2 % en diclorometano (unos 60 mi, se calienta para disolver) y se transfiere a un embudo de separación. Se le añade agua (60 mi) , se agita el material y se recoge la fase orgánica. Se seca esta con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el 1- (2-formil-3-yodo-fenil) -3-yodo-lH-pirazol-4 -carbonitrilo deseado en forma de polvo ligeramente amarillo (3.973 g) . CL-EM calculado para el C11H5I2 3O (m/e) = 448.99, hallado = 450 (M+H, ES+) .
Paso 3 : Se introducen en un matraz secado en la estufa el 1- (2-formil-3-yodo-fenil) -3-yodo-lH-pirazol-4-carbonitrilo (1.703 g, 3.79 mmol) , la 6-tert-butil-8-fluorftalacin-1 (2H) -ona [obtenida con arreglo a la US 2010/0222325] (919 mg, 4.17 mmol) y bicarbonato sódico (637 mg, 7.59 mmol) y se recoge en sulfóxido de dimetilo seco (30 mi) . Se desgasifica la mezcla con argón en un baño sometido a ultrasonidos. Se añade yoduro de cobre (722 mg, 3.79 mmol) y se desgasifica el material otra vez a fondo. Se calienta la mezcla sometida a ultrasonidos a 60 °C durante 2.5 horas y se mantiene a temperatura ambiente durante una noche . Se le añade más cantidad de yoduro de cobre (360 mg) y se calienta el material sometido a ultrasonidos a 60 °C durante 4 horas. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se le añaden cloruro de metileno (40 mi) y agua (40 mi), con agitación vigorosa. Pasados 5 minutos se filtra el material a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con una solución de metanol al 1 % en cloruro de metileno. Se transfiere el líquido filtrado a un embudo de separación y se recoge la fase orgánica. Se agita esta con una solución de salmuera diluida al 50 % (60 mi, precipita un poco) . Se recoge la fase de cloruro de metileno y se extraen de nuevo las fases acuosas con cloruro de metileno (nota: se observa un poco de precipitación. Es útil emplear volúmenes grandes de soluciones orgánicas y acuosas para la reextracción) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se recoge el resto en cloruro de metileno y se purifica por cromatografía flash con columna Analogix, eluyendo primero con diclorometano al 100 % (se mantiene durante 5 minutos) y después con un gradiente de metanol del 1 al 3 % en diclorometano (25 g de gel de sílice) , obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -3-yodo-lH-pirazol-4-carbonitrilo deseado en forma de polvo ligeramente marrón (1.2 g) . CL-EM calculado para el C23H17FINs02 (m/e) = 541.32, hallado = 542 (M+H, ES+) .
Paso 4: Se disuelve el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -3-yodo-lH-pirazol-4-carbonitrilo (1.2 g, 2.22 mmol) en una solución de diclorometano (40 mi) y metanol (80 mi) . ? esta se le añade por goteo una solución de borhidruro sódico (21 mg, 0.53 mmol) en agua (0.35 mi) . Después de 10 minutos en agitación se eliminan los compuestos volátiles (rotavapor) , se recoge el resto en diclorometano (60 mi) y agua (50 mi) y se agita en un embudo de separación. Se recoge la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con diclorometano (2 x 50 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash en columna Analogix (columna de 40 g, se eluye primero con diclorometano al 100 % [se mantiene durante 10 minutos] y después con metanol al 1 % en diclorometano) , obteniéndose el producto deseado 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2 -il ) -2 -hidroximetil-fenil] -3-yodo-lH-pirazol-4-carbonitrilo en forma de aceite de color ligeramente anaranjado que solidifica en reposo (1.029 g) . CL-EM calculado para el C23H3.9FIN5O2 (m/e) = 543.33, hallado = 544 (M+H, ES+) .
Paso 5 : Se introduce en un matraz de fondo redondo pequeño el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3-yodo-lH-pirazol-4-carbonitrilo (212 mg, 0.39 mmol) , la 5-cloropiridina-2-amina (65 mg, 0.51 mmol) , XANTPHOS (56 mg, 0.098 mmol) y carbonato de cesio (381 mg, 1.17 mmol) . Se les añade dioxano seco (5.7 mi) y se desgasifica la mezcla a fondo con argón. Se añade el Pd2 (dba) 3 (46 mg, 0.051 mmol) y se desgasifica el material otra vez con argón. Se introduce el matraz en un baño de aceite calentado a 95 °C durante 2.5 horas. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se le añaden el acetato de etilo (30 mi) y agua (30 ral) . Se agitan los contenidos en un embudo de separación y se recoge la fase orgánica. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía de capa fina preparativa (2 placas, eluyendo con metanol al 4 % en cloruro de metileno) . Se recogen las fracciones que contienen producto, obteniéndose el deseado 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor--l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroxi-metil-fenil] -3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol -4 -carbonitrilo en forma de polvo ligeramente amarillo (111 mg) . CL-EM calculado para el C28H23CIFN7O2 (xa/e) = 543.98, hallado = 544 (M+H, ES+) .
Paso 6: Se recogen el 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (111 mg, 0.204 mmol) y dihidrogeno- tris (dimetilfosfinito) hidroplatinato (10.5 mg, 0.025 mmol) en tetrahidrofurano (3.8 mi) y agua (0.38 mi) . Se agita el material y se calienta a reflujo (baño de aceite) durante 1 hora. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se eliminan los compuestos volátiles (rotavapor) . Se purifica el resto en bruto por cromatografía de capa fina preparativa (2 placas, eluyendo primero con metanol al 7 % en cloruro de metileno y se eluye de nuevo con metanol al 7 ¾ en cloruro de metileno) . Se recogen las fracciones que contienen producto, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-l-H-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico deseada en forma de polvo blanco mate (70 mg) . CL-E calculado para el C28H25C1FN703 (m/e) = 561.99, hallado = 562 (M+H, ES+) .
Ejemplo 24 amida del ácido 3- [5- (2-azetidin-3-il-l, 1-dimetil-etoxi) -piridin-2 - ilamino] -1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-??-ftalacin-2 - il ) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico Paso 1: En atmósfera de nitrógeno se recoge la 2- (6-cloropiridin-3 -iloxi) -2 -metilpropanal [obtenida con arreglo a la US 2012/40949 Al] (28 g, 140 mmol, 1.00 equiv. ) en diclorometano seco (252 mi) y se enfría a -10°C (baño de enfriamiento de hielo seco / acetonitrilo) . Se le añaden ácido acético (10.4 mi, 182 mmol) y triacetoxiborhidruro sódico (41.6 g, 196 mmol) . Después se añade por goteo la azetidina (17 mi, 252 mmol) durante 6 minutos, con agitación eficaz. Una vez completada la adición se agita la mezcla durante 5 minutos, se retira el baño de enfriamiento y se calienta el material a temperatura ambiente. Pasada 1 hora se le añaden una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 mi) y diclorometano (80 mi) . Se transfiere el material bifásico a un embudo de separación, se agita y se recoge la fase orgánica. Se agita esta con una solución de bicarbonato sódico al 5 % (200 mi) y con una solución diluida de salmuera al 50 % (200 mi) . Se recoge la fase orgánica y se extraen de nuevo las fases acuosas con cloruro de metileno (2 x 100 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el resto en bruto por cromatografía de columna (40 g de gel de sílice) , eluyendo con una solución de metanol al 4 % en diclorometano, obteniéndose la 5- (2-azetidin-l-il-l , 1-dimetil-etoxi) -2-cloro-piridina deseada (29,66 g) en forma de aceite marrón dorado, móvil. CL-EM calculado para el Ci2Hi7ClN20 (m/e) = 240.73, hallado = 241 (M+H, ES+) .
Paso 2: A una solución desgasificada de la 5- (2-azetidin- 1- il - 1 , 1 -dimetil -etoxi )- 2 -cloro-piridina (21.2 g, 88.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (314 mi) se le añaden el 2 - (diciclohexilfosf ino) bifenilo (6.17 g, 17.6 mmol) y el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (8.06 g, 8.81 mmol) . Se le añade una solución de la bis (trimetilsilil) -amida de litio 1 M en THF (264 mi, 264 mmol) por adición con un embudo durante 5 minutos. En atmósfera de argón se agita la mezcla reaccionante a 75 °C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 mi) y se extrae con acetato de etilo (350 mi) . Se recoge la fase orgánica y se lava con salmuera diluida al 50 % (350 mi) . Se recoge la fase orgánica y se extraen de nuevo las fases acuosas de acetato de etilo (2 X 200 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash en columna Analogix (columna de 80 g) , eluyendo con metanol del 0 al 12 % en diclorometano, obteniéndose la 5- (2-azetidin-l-il-l, 1-dimetil -etoxi) -piridin-2-ilamina deseada (10,59 g) en forma de aceite semi-viscoso marrón oscuro (y una fracción menos pura que se purifica de nuevo en las mismas condiciones, obteniéndose otros 4.01 g de producto) . CL-EM calculado para el Ci2Hi9N30 (m/e) = 221.3, hallado = 222 (M+H, ES+) .
Pasos 3 y 4: Se convierte la 5- (2 -azetidin- 1-il - 1 , 1-dimetil-etoxi ) -piridin-2 - ilamina, obtenida en el anterior paso 2, en el producto deseado empleando un método similar al descrito en el ejemplo 16-C, pasos 5 y 6, formándose un producto en bruto. Se purifica este material por cromatografía de capa fina preparativa (2 placas, eluyendo primero con metanol al 14 % en cloruro de metileno y eluyendo dos veces más con metanol al 12 % en cloruro de metileno) , obteniéndose la amida del ácido 3- [5- (2-azetidin-l-il-1 , 1-dimetil-etoxi) -piridin-2 -ilamino] -1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-f talacin-2-il) -2-hidroximetil-f enil] - lH-pirazol -4 - carboxí lico deseada en forma de polvo ligeramente marrón (27 mg) . CL-EM calculado para el C35H39FN804 (m/e) = 654.73, hallado = 655 ( +H, ES+) .
En la tabla I* se recogen análogos adicionales, obtenidos por procedimientos similares a los descritos en los ejemplos anteriores.
Tabla I* Ejemplo 39 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo- acin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -3- (5-ciano-piridin-2 - amino) -lH-pirazol-4-carboxílico Paso 1. En un tubo de microondas de poca capacidad se introducen la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4 -carboxílico (obtenida en el anterior ejemplo 23) (31 mg, 55.2 raol) , el cianuro de cinc (51.8 mg, 441 µ????), el 2-diciclohexil-fosfino-2 ' , 6 ' -di-metoxibifenilo (6 mg, 14.6 µt???) y 1.5 mi de dimetilformamida seca y se desgasifican a fondo con argón. Se añade el tris (dibenilidenoacetona) dipaladio (0) (7 mg, 7.6 µp???) y se desgasifica otra vez. Se calienta la mezcla en un reactor de microondas a 150 °C durante 60 minutos. Se elimina el disolvente (rotavapor / bomba) , se recoge el resto en acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) y se agita en un embudo de separación. Se recoge la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de capa fina preparativa (1 placa, eluyendo con metanol al 9.5 % en diclorometano) . Se recogen las fracciones que contienen producto, formándose el producto deseado semi-puro (21 mg, pureza = 91 %) . Para obtener una pureza mayor se pincha el material en 1 placa de cromatografía de capa fina preparativa y se eluye con metanol al 7 % en diclorometano. Se eluye de nuevo la placa con metanol al 7 ¾, al 8.5 % y finalmente al 9 % en diclorometano, punto en el cual se separa la impureza más polar. Se recogen las fracciones que contienen producto menos polar, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-ciano-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico deseada en forma de sólido blanco mate (17 mg, 56 %) . CL-EM calculado para C29H25FN803 (m/e) = 552.57, hallado = 553 (M+H, ES+) .
Ejemplo 40 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-3-carboxílico Paso 1. Se disuelve el lH-pirazol-3-carbonitrilo (850 mg, 9.13 mmol) en 15 mi de D SO seco y se le añade el tert-butóxido potásico (1.08 g, 9.13 mmol, 1.00 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se le añade el 2-bromo-6-fluorbenzaldehído (3.71 g, 18.3 mmol, 2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se extrae con acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 40 % en hexanos) , obteniéndose el 1-(3-bromo-2-formilfenil) -lH-pirazol-3 -carbonitrilo (1.83 g, 73 %) · Paso 2. En un recipiente de 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3-bromo-2-formilfenil) -lH-pirazol-3-carbo-nitrilo (50 mg, 181 µp??? , 1.00 equiv.), la 6-tert-butil-8-fluorftalacin-1 (2H) -ona (79.8 mg, 362 µp??? , 2 equiv.), el yoduro de cobre (I) (69.0 mg, 362 pmol, 2.00 equiv.) y DMSO (2.00 mi), formándose una suspensión amarilla. A esta solución se le añade el bicarbonato sódico (38.0 mg, 453 mol , 2.5 equiv.) . Se calienta la mezcla en un reactor de microondas a 120°C durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se concentra la fase orgánica y se purifica por cromatografía flash en columna ISCO empleando 12 g de gel de sílice y un gradiente lineal de acetato de etilo (que contiene metanol al 5 %) del 5 al 80 % en hexanos en 15 minutos, formándose el producto deseado puro, que se tritura con éter en hexanos y se filtra, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -lH-pirazol-3-carbonitrilo (19 mg, 25 %) .
Paso 3. En un recipiente de 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2-formilfenil) -lH-pirazol-3-carbonitrilo (18 mg, 43,3 µt???, 1.00 equiv.), el borhidruro sódico (6.56 mg, 173 µp??? , 4 equiv.), CH2C12 (2 mi) y MeOH (1 mi), formándose una suspensión blanca. Se agita la mezcla durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se concentra la fase orgánica, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -lH-pirazol-3 -carbonitrilo (16 mg, 99 %) en forma de producto blanco.
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 10 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -lH-pirazol-3 -carbonitrilo (16 mg, 38.3 µt???, 1.00 equiv.) y el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] platino (II) (1 mg, 2.33 µp???, 0.0608 equiv.) con etanol (821 µ?) y agua (410 µ?) , formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C y se agita durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un papel de fibra de vidrio. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8 - fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2 - il ) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-3 -carboxílico (11 mg, 66 %, [M+H] + 436) en forma de sólido blanco liofilizado.
Ejemplo 41 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] - lH-pirazol - -carboxílico Paso 1. Se disuelve el lH-pirazol-4 -carbonitrilo (935 mg, 10.0 mmol, 1.00 equiv.) en 15 mi de DMSO seco y se le añade el tert-butóxido potásico (1.19 g, 10.0 mmol, 1.00 equiv.) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se le añade el 2-bromo-6-fluorbenzaldehído (4.08 g, 20.1 mmol, 2 equiv.) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se extrae con acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 40 % en hexanos) , obteniéndose el 1- (3-bromo-2-formilfenil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (1.53 g, 55 %) .
Paso 2. En un recipiente de 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3 -bromo-2-formilfenil) -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (100 mg, 362 µp??? , 1.00 equiv.), la 6-tert-butil-8-fluorftalacin-1 (2H) -ona (160 mg, 724 µp???, 2 equiv.), el yoduro de cobre (I) (138 mg, 724 µp???, 2.00 equiv.) y DMSO (2.00 mi), formándose una suspensión amarilla. A esta solución se le añade el bicarbonato sódico (76.1 mg, 906 µ????, 2.5 equiv.) . Se calienta la mezcla en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se concentra la fase orgánica y se purifica por cromatografía flash en columna ISCO empleando 24 g de gel de sílice y un gradiente lineal de acetato de etilo (que contiene metanol al 5 %) del 5 al 80 % en hexanos en 15 minutos, formándose el producto deseado puro, que se tritura con éter en hexanos y se filtra, obteniéndose el 1- [3 - (6 -tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -1H-pirazol-4-carbonitrilo (110 mg, 73 %) .
Paso 3. Se reduce el aldehido a alcohol del modo descrito en el ejemplo 22.
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (89 mg, 213 umol, 1.00 equiv.), el hídrido (ácido dimetilfosfinoso-kP) (4.58 mg, 10.7 µ????, 0.05 equiv.), etanol (1 mi) y agua (1.00 mi), formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C y se agita durante 45 min. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se elimina el disolvente con vacío. Por purificación mediante HPLC en fase inversa se obtiene la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroxi-metil-fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico (51 mg, 56 %, [M+H] + = 436) .
Ejemplo 42 amida del ácido 7- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -7H-pirrolo [2 , 3-d] -pi imidina-5-carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo y 250 mi de capacidad se introducen la 7H-pirrolo [2, 3-d] irimidina (4.34 g, 36.4 mmol, 1.00 equiv.) y la N-yodosuccinimida (8.61 g, 38.3 mmol, 1.05 equiv.) con acetonitrilo (60 mi), formándose una suspensión ligeramente marrón. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 mi de H20 y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se tritura el material en bruto con éter de dietilo (2 x 25 mi), obteniéndose la 5-yodo-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (7.58 g, 85 %) en forma de sólido anaranjado.
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 200 mi de capacidad se introducen la 5-yodo-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (2.5 g, 10.2 mmol, 1.00 equiv.), la trietilamina (1.14 g, 1.56 mi, 11.2 mmol, 1.1 equiv.), la DMAP (74.8 mg, 612 mol , 0.06 equiv.) y CH2C12 (50.0 mi), formándose una suspensión anaranjada. A la mezcla reaccionante se le añade en una porción el cloruro de tosilo (2.00 g, 10.5 mmol, 1.03 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante durante 3 h más. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de H20 y se extrae con DCM (3 x 25 mi) . Se s.ecan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío, obteniéndose 2 g de aceite rojo. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (80 g de gel de sílice, EtOAc del 25 al 70 % en hexanos) , obteniéndose la 5-yodo-7-tosil-7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina (1 g, 24.6 %) en forma de sólido amarillo.
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 20 mi de capacidad se introducen la 5-yodo-7-tosil-7H-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidina (3.32 g, 8.32 mmol, 1.0080 equiv. ) , el cianuro de cobre (I) (2.98 g, 33.3 mmol, 4 equiv.), Pd2 (dba) 3 (305 mg, 333 mol, 0.04 equiv.), DPPF (738 mg, 1.33 mmol, 0.16 equiv.) y dioxano (48.1 mi), formándose una suspensión amarilla. Se purga la mezcla reaccionante con argón, se calienta la mezcla a 80 °C y se agita durante 4 h. El análisis por CL-EM indica al cabo de 4 h que la reacción ha finalizado. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se tritura el material en bruto con etanol (2 x 15 mi) , obteniéndose 1 g de un sólido amarillo mate.
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 15 mi de capacidad se introducen el 7-tosil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina-5-carbonitrilo (1 g, 3.35 mmol, 1.00 equiv.) y el TBAF (13.4 mi, 13.4 mmol, 4.00 equiv.) con tetrahidrofurano, formándose una solución blanca mate. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se tritura el material en bruto con éter de dietilo (1 x 20 mi) , obteniéndose el 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina-5-carbonitrilo (312 mg, 65 %) .
Paso 5. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidina-5- carbo-nitrilo (40.9 rag, 284 µ?t???, 1.00 equiv.), la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-l , 3-dihidrobenzo [c] [1, 2] oxaborol-4-il) -ftalacin-1 (2H) -ona (100 mg, 284 µp???, 1.00 equiv.), acetato de cobre (34.8 mg) , piridina (44.9 mg, 45.9 µ?, 568 µt??? , 2 equiv.) y dicloroetano, formándose una suspensión azul oscura. Se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla reaccionante. Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C y se agita durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución saturada de NH4C1 (50 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi) . Se separa la mezcla por cromatografía de columna flash empleando EtOAc del 30 al 50 % en hexanos, obteniéndose el 7- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carbo-nitrilo (42 mg, 31 %) en forma de polvo blanco liofilizado.
Paso 6. En un matraz de fondo redondo y 10 mi de capacidad se introducen el 7- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina-5-carbonitrilo (39 mg, 83.2 µp???, 1.00 equiv.) y el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] platino (II) (1 mg, 2.33 µ?t???, 0.0280 equiv.) con etanol (2 mi) y agua (1 mi), formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C y se agita durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un papel de fibra de vidrio. Por purificación mediante HPLC se obtiene la amida del ácido 7- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina-5-carboxílico (33 mg, 66 %, [M+H] + = 487) .
Ejemplo 43 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridina-3 -carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la 6-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (250 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv. ) , el TIPS-OTf (972 mg, 860 µ?, 3.17 mmol, 2.5 equiv.) y la DIEA (492 mg, 665 µ?, 3.81 mmol, 3 equiv.) con dioxano (6.25 mi), formándose una solución ligeramente marrón. Se calienta la mezcla reaccionante a 55°C y se agita durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de EtOAc y se extrae con una solución saturada de NaHC03 (3 x 10 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS0 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, EtOAc del 5 al 10 % en hexanos) , obteniéndose la 6-bromo-l- (triiso-propilsilil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (380 mg, 85 %) en forma de aceite incoloro.
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la 6 -bromo- 1 - (triisopropilsi lil ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (520 mg, 1.47 mmol , 1.00 equiv.), el acetato de paladio (II) (165 mg, 736 µp???, 0.5 equiv.), la tri-tert-butilfosfina (149 mg, 182 µ?, 736 µt???, 0.5 equiv.) y tolueno, formándose una solución amarilla, a la que se añaden la 1 -metilpiperazina (442 mg, 491 µ? , 4.41 mmol, 3 equiv.) y el tert-butóxido sódico (424 mg, 4.41 mmol, 3 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C y se agita durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de EtOAc y se extrae con una solución saturada de NaCl (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, MeOH del 2 al 5 % en DCM) , obteniéndose la 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1- (triiso-propilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (326 mg, 60 %) en forma de aceite amarillo que solidifica en reposo.
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la 6- (4-metilpiperazin-l-il) -1-(triiso-propilsilil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina (320 mg, 859 µp???, 1.00 equiv.) y la DMF (11,8 mi), formándose una solución incolora. Se enfría la mezcla reaccionante a -20 °C y se agita durante 5 min. Se le añade por goteo el isocianato de clorosulfonilo (365 mg, 224 µ?, 2.58 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo (11.8 mi), se agita la mezcla reaccionante resultante enfriada a -20°C y se agita durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de EtOAc y se extrae con una solución saturada de NaCl (3 x 20 mi) . Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) , obteniéndose el 6- (4 -metil-piperazin-l-il) -1H-pirrólo [2 , 3 -b] iridina-3 -carbonitrilo (113 mg, 55 %) .
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6 - (4 -metilpiperazin- 1- il ) - 1H-pirrolo- [2, 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (110 mg, 456 µp???) , la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-l, 3-dihidrobenzo [c] [1 , 2] oxa-borol -4 -il ) ftalacin- 1 (2H) -ona (177 mg, 501 µt??? , 1.10 equiv.) , el acetato de cobre (112 mg) y 1 , 2 -dicloroetano (3.03 mi), formándose una suspensión azul.
Se le añade piridina (72.1 mg, 73.7 µ?, 912 µ???? , 2 equiv.) .
Se calienta la mezcla reaccionante a 45 °C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de EtOAc y se extrae con una solución saturada de NH4Cl (3 x 20 mi) .
Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) , obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonitrilo (43 mg, 17 %) , en forma de sólido blanco mate.
Paso 5. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonitrilo (43 mg, 76.0 µt???) y el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] -platino (II) (2.00 mg, 4.66 µ???? , 0.0613 equiv.) con etanol (1.00 mi) y agua (1.00 mi), formándose una solución incolora'. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se diluye la mezcla con acetonitrilo y agua y se filtra. Se liofiliza el líquido filtrado resultante, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3 -carboxílico (35 mg, 97 %, [M+H] + = 584) .
Ejemplo 44 amida del ácido 1- [3 - (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -6-morfolin-4-il-lH- pirrólo [2 , 3 -b] iridina-3 -carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la 6-bromo-l- (triisopropilsilil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridina (800 mg, 2.26 mmol, 1.00 equiv. ) , el acetato de paladio (II) (254 mg, 1.13 mmol, 0.5 equiv.), la tri-tert-butilfosfina (229 mg, 279 µ?, 1.13 mmol, 0.5 equiv.) y tolueno, formándose .una solución amarilla. Se le añaden la morfolina (789 mg, 789 µ? , 9.06 mmol, 4 equiv.) y el tert-butóxido sódico (653 mg, 6.79 mmol, 3 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C y se agita durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NaCl y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (80 g de gel de sílice, EtOAc del 10 al 15 % en hexanos) , obteniéndose la 4- (1- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-il) morfolina (703 mg, 86 %) en forma de aceite ligeramente marrón.
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la 4 -( 1- (triisopropilsilil )- 1H-pirrolo- [2, 3-b]piridin-6-il)morfolina (803 mg, 2.23 mmol) y DMF (1.00 mi), formándose una solución incolora. Se enfría la mezcla reaccionante a -20 °C y se agita durante 5 min. Se le añade por goteo el isocianato de clorosulfonilo (474 mg, 291 µ? , 3.35 mmol, 1.580 equiv. ) en acetonitrilo (1 mi), se agita la mezcla reaccionante resultante enfriada a -20 °C y se agita durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NaCl (25 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío, generándose 390 mg de aceite. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el compuesto ciano en bruto, el TBAF (1.02 mi, 1.02 mmol, 1 equiv.) y THF (2.00 mi), formándose una suspensión blanca. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. El análisis por LC-MS al cabo de t = 1 h indica que la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de DC y se extrae con una solución saturada de NaHC03 (2 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, EtOAc al 50 % en hexanos) , obteniéndose el 6-morfolino-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3-carbonitrilo (180 mg, 35 %) en forma de sólido blanco .
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6 -morfolino- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (65 mg, 285 µ??? , 1.00 equiv.), la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-l , 3-dihidrobenzo [c] [1, 2] oxaborol-4-il) ftalacin-1 (2H) -ona (150 mg, 427 µ????, 1.5 equiv.), el acetato de cobre (69.8 mg) y el 1 , 2 -dicloroetano (3 mi), formándose una suspensión azul. Se le añade piridina (45.1 mg, 46.1 µ? , 570 µ?t???, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45 °C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM y 12 g de gel de sílice, EtOAc del 30 al 45 % en hexanos), obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroxi-metil ) fenil) -6 -morfolino-1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carbo-nitrilo (157 mg, 50 %) en forma de aceite incoloro, que espuma al secarse.
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2-(hidroximetil) fenil) -6-morfolino-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina-3- carbonitrilo (75 mg, 136 uraol, 1.00 equiv.), el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ]platino (II) (2 mg, 4.66 umol, 0.0343 equiv.), etanol (1 ml) y agua (1.00 ml) , formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C, se agita durante 1 h y se concentra con vacío. Se diluye la mezcla con acetonitrilo y agua y se filtra. Se liofiliza el líquido filtrado resultante, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6-morfolin-4-il-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina-3-carboxílico (70 mg, 90 %, [M+H]+ = 571).
Ejemplo 45 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (6-etoxi-piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3 -carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 100 ml de capacidad se introducen el l-acetil-6-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina-3 -carbonitrilo (250 mg, 947 µp???, 1.00 equiv.) , la trietilamina (575 mg, 792 µ? , 5.68 mmol, 6 equiv.) , el X-PHOS (181 mg, 379 µp???, 0.40 equiv.) y dioxano (25 mi) , formándose una solución incolora. Se le añaden el [1,1'- bis- (dif enilfosf ino) f erroceno] dicloropaladio (II) (173 mg, 237 µt???, 0.25 equiv.) y el ácido 2-etoxi-5-piridinaborónico (205 mg, 1.23 mmol, 1.3 equiv.) y se desgasifica la mezcla resultante con nitrógeno durante 5 minutos. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C y se agita durante 1/2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 mi de H20 y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el 6 - (6-etoxipiridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonitrilo (167 mg, 67 ) .
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6- (6-etoxipiridin-3-il) -lH-pirrolo- [2, 3-b] piridina-3-carbonitrilo (110 mg, 416 µt???, 1.00 equiv.), la 6-tert-butil-8-f luor-2- (1-hidroxi-l, 3-dihidro-benzo [c] [l,2]oxaborol-4-il) ftalacin-1 (2H) -ona (161 mg, 458 umol, 1.10 equiv.), el acetato de cobre (102 mg) y 1,2-dicloroetano (3 mi), formándose una suspensión azul. Se le añade piridina (65.8 mg, 67.3 µ?, 832 µt???, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45 °C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NH4CI y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DC ) y después por SFC, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (6-etoxipiridin-3-il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo (36 mg, 15 %) .
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (6-etoxipiridin-3-il) -lH-pirrolo [2, 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (36 mg, 61.2 µp???) , el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] platino (II) (263 µg, 0.612 pmol , 0.01 equiv.), etanol (480 µ?) y agua (480 µ?) , formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se diluye la mezcla con acetonitrilo y agua y se filtra. Se liofiliza el líquido filtrado resultante, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroxi-metil-fenil] -6- (6-etoxi-piridin-3-il) -1H-pirrolo [2 , 3-b] -piridina-3-carboxílico (31 mg, 84 %, [M+H] + = 607) .
Ejemplo 46 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -6- (2 - fluor-fenil ) -1H- pirrólo [2 , 3-b] piridina-3-carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 100 mi de capacidad se introducen el l-acetil-6-bromo-lH-pirrolo [2 , 3- b] -piridina-3 -carbonitrilo (250 mg, 947 µp\?1 , 1.00 equiv.), la trietilamina (575 mg, 792 µ? , 5.68 mmol, 6 equiv.), el X- PHOS (181 mg, 379 µp???, 0.40 equiv.) y dioxano (25.0 mi), formándose una solución incolora. Se le añaden el [1,1'- bis- (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (173 mg, 237 µ?????, 0.25 equiv.) y el ácido 2-fluorfenilborónico (265 mg, 1.89 mmol) y se desgasifica la mezcla resultante con nitrógeno durante 5 minutos. Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C y se somete a irradiación de microondas durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 mi de EtOAc y se lava con H20. Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el 6-(2 -fluorfenil) -lH-pirrolo [2,3 -b] iridina-3-carbonitrilo (220 mg, 98 %) .
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6- (2-fluorfenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina-3 -carbonitrilo (200 mg, 843 µp >1) , la 6-tert-butil-8-fluor-2- ( 1-hidroxi - 1 , 3 -dihidrobenzo [c] [1, 2] oxaborol-4-il) ftalacin-1 (2H) -ona (297 mg, 843 µp???, 1.00 equiv.), el acetato de cobre (207 mg, ) y 1 , 2-dicloroetano (10 mi), formándose una suspensión azul. Se le añade piridina (133 mg, 136 µ?, 1.69 mmol, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 50 al 60 % en hexanos) y después por SFC, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil ) fenil) -6- (2-fluorfenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3-carbonitrilo (163 mg, 13 %) .
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (2 - fluorfenil) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (65 mg, 116 µ?t???), el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] -platino (II) (497 ic¡ , 1.16 µp???, 0.01 equiv. ) , etanol (853 µ?) y agua (853 µ?) , formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla con vacío, se diluye con acetonitrilo y agua y se filtra. Se liofiliza el líquido filtrado resultante, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2-fluor-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3 -carboxílico (61 mg, 91 %, [M+H] + 580) .
Ejemplo 47 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2-cloro-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridina-3 -carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo de 100 mi de capacidad se introducen el l-acetil-6-bromo-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina- 3 -carbonitrilo (250 mg, 947 µ??a??, 1.00 equiv.), la trietilamina (575 mg, 792 µ?, 5.68 mmol, 6 equiv. ) , el X-PHOS (181 mg, 379 µ?p??, 0.40 equiv.) y dioxano (25.0 mi), formándose una solución incolora. Se le añaden el [1,1'-bis- (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (173 mg, 237 µp???, 0.25 equiv.) y el ácido 2 -clorofenilborónico (296 mg, 1.89 mmol) y se desgasifica la mezcla resultante con nitrógeno durante 5 minutos. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 mi de H20 y se extrae con EtOAc (3 x 50 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el 6- (2 -clorofenil ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-carbonitrilo (142 mg, 59 %) .
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6- (2-clorofenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina-3 -carbonitrilo (125 mg, 493 µp???) , la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-l , 3-dihidrobenzo [c] [1, 2] oxaborol-4 -il) ftalacin-1 (2H) -ona (174 mg, 493 µ???? , 1.00 equiv.), el acetato de cobre (121 mg) y 1 , 2 -dicloroetano (6.25 mi)/ formándose una suspensión azul. Se le añade piridina (78.0 mg, 79.7 µ?, 985 µp???, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4C1 (20 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS0 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) y después por SFC, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (2-clorofenil) -IH-pirrolo [2,3-b] piridina-3 -carbonitrilo (4.5 mg, 2 %) .
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil ) fenil) -6- (2-clorofenil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-carbonitrilo (4 mg, 6.92 yrnol), el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] -platino (II) (29.7 µg, 0.0692 µp???, 0.01 equiv.) y etanol (853 µ?) y agua (853 µ?) , formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45 °C, se agita durante 1 h y se concentra con vacío. Se .diluye la mezcla con acetonitrilo y agua y se filtra. Se liofiliza el líquido filtrado resultante, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2 -il) -2 -hidroximetil - fenil] -6- (2-clorofenil) -IH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-carboxílico (3.9 mg, 95 %, [M+H] + = 596) .
Ejemplo 48 amida del ácido 6-bromo-l- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -1H- irrólo [2,3- b] iridina-3 -carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6 -bromo- lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3-carbonitrilo (75.0 mg, 338 µp???, 1.19 equiv.), la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-l, 3 ^dihidrobenzo [c] [1, 2] oxaborol-4-il) ftalacin-1 (2H) -ona (100 mg, 284 µp???, 1.00 equiv.), - el acetato de cobre (52.2 mg) y 1 , 2 -dicloroetano (3.00 mi), formándose una suspensión azul. Se le añade la piridina (44.9 mg, 45.9 µ?, 568 µ?t??? , 2 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla sobre 20 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con .vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 25 al 45 % en hexanos) , obteniéndose el 6-bromo-1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil ) fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3-carbonitrilo (16 mg, 10.3 %) .
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6-bromo-l- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil ) fenil) -1H- pirrólo [2 , 3-b] piridina-3-carbonitrilo (14 mg, 25.6 µ?t???) , el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] -platino (II) (110 µg; 0.256 µp???, 0.01 equiv. ) y etanol (2.99 mi) y agua (2.99 mi), formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Por purificación mediante HPLC se obtiene la amida del ácido 6-bromo-l- [3- (6-tert-butil-8-fluor- 1-oxo-lH- ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-carboxílico (11 mg, 77 %, [M+H] + 565) .
Ejemplo 49 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (1, 2-dihidroxi-etil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el l-acetil-6-bromo-lH-pirrolo [2 , 3- b] -piridina-3 -carbonitrilo (372 mg, 1.41 mmol, 1.00 equiv.), el 2 , 6-ditert-butil-4-metilfenol (5 mg, 22.7 mol, 0.0161 equiv.), el tributil (vinil ) estaño (536 mg, 494 µ? , 1.69 mmol, 1.20 equiv.) y tolueno (8 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se desgasifica la mezcla haciendo burbujear nitrógeno a través de ella durante 5 minutos y se le añade el tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (130 mg, 113 µt???, 0.08 equiv.). Se desgasifica de nuevo la mezcla reaccionante con nitrógeno, se calienta la mezcla reaccionante a 80°C y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla sobre 15 mi de una solución saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc (3 x 25 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 10 al 20 % en hexanos) , obteniéndose dos productos: el l-acetilT-6-vinil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina-3-carbonitrilo (160 mg) y el 6-vinil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonitrilo (138 mg) .
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6-vinil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina- 3-carbonitrilo (138 mg, 816 µp???, 1.00 equiv.), la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-l , 3-dihidrobenzo [c] [1,2] oxaborol- 4-il) ftalacin-1 (2H) -ona (287 mg, 816 µp??? , 1.00 equiv.), el acetato de cobre (200 mg) y el 1 , 2 -dicloroetano (3.58 mi), formándose una suspensión azul. Se añade la piridina (129 mg, 132 µ?, 1.63 mmol, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con una solución saturada de EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) y después por HPLC, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6-vinil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3-carbonitrilo (51 mg, 13 %) · Paso 3. En un matraz en forma de pera y 10 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6-vinil-lH-pirrolo- [2, 3-b] piridina-3-carbonitrilo (50 mg, 101 µ?t??? , 1.00 equiv.), el N-óxido de -metilmorfolina (17.8 mg, 152 µ???? , 1.50 equiv.) y el tetróxido de osmio (41.2 mg,. 50.9 µ?, 4.05 µt???, 0.04 equiv.) con acetona (2 mi), formándose una solución incolora. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 días. Se trata la mezcla reaccionante con sulfito sódico, se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se le añaden más cantidad del N-óxido de 4 -metilmorfolina (17.8 mg, 152 µ????, 1.50 equiv.), el tetróxido de osmio (41.2 mg, 50.9 µ?, 4.05 µp???, 0.04 equiv.) y acetona (3 mi), formándose una solución marrón y la reacción se continúa durante un día. Se trata la mezcla reaccionante con sulfito sódico, se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se recoge el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) -fenil) -6- (1, 2-dihidroxietil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3 -carbonitrilo en bruto (15 mg) para el paso siguiente.
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1 - ( 3 - ( 6 - ter -but i 1 - 8 -f luor- 1 -oxo- ftalacin- 2 (1H) -il) -2 - (hidroximeti 1 ) fenil) - 6 - (1, 2- dihidroxi -etil) -1H-pi rrolo [ 2 , 3 - b] i ridina- 3 - carboni tri lo (14 mg , 26.5 µp???, 1.00 equiv.) y el [hidrogenobis (dimetilfosf inito-kP) ] -platino (II) (373 ig , 0.870 µ????, 0.0328 equiv.) con etanol (200 µ?) y agua (200 µ?), formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto .con vacío. Se diluye la mezcla con acetonitrilo y agua y se filtra. Se liofiliza el líquido filtrado resultante, obteniéndose la amida del ácido l-[3-(6-tert-butil-8 - f luor - 1 - oxo - lH-ftalacin-2-il) -2-hidro imet i 1-fenil] - 6 - (1, 2 - dihidroxi -etil) - 1H-pi rrolo [ 2 , 3 - b] i ri dina - 3 - carboxí 1 i co (11,2 mg , 77%, [M+H] + = 546 ) .
Ejemplo 50 amida del ácido 1- [3 - (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??- ftalacin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -6- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-3-carboxílico Paso 1. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la 6-bromo-l- (triisopropilsilil) -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina (420 mg, 1.19 mmol, 1.00 equiv.), el 1,1-dióxido de tiomorfolina (482 mg, 3.57 mmol) y tolueno (3 mi), formándose una solución amarilla. Se le añaden el bis (tri-tert-butilfosfina) paladio (0) (60.7 mg, 119 µtt???) y el tert-butóxido sódico (400 mg, 4.16 mmol, 3.5 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C y se agita durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NaCl y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 40 % en hexanos) , obteniéndose la 6- (1, l-dioxo-llambda*6* -tio-morfolin-4-il) -1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b] -piridina (327 mg, 68 %) en forma de aceite amarillo, que solidifica en reposo en forma de sólido blanco mate.
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la 6- (1 , l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4 - il ) -1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3-b] piridina (322 mg, 790 µp???, 1.00 equiv.) y la DMF (11,9 mi), formándose una solución incolora. Se enfría la mezcla reaccionante a -20°C y se agita durante 5 min. Se le añade por goteo el isocianato de clorosulfonilo (335 mg, 206 µ?, 2.37 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo (11.9 mi) y se agita la mezcla reaccionante resultante enfriada a -20 °C y se agita durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de EtOAc y se lava con una solución saturada de NaCl (3 x 20 mi) . Después de concentrar, se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) , obteniéndose el 6- (1, 1-dioxo-llambda*6* -tiomorfolin-4 -il) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (122 mg, 56 %) .
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4 -il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonitrilo (122 mg, 442 µp???) , la 6 -tert-butil -8-fluor-2 - ( 1-hidroxi - 1 , 3-dihidro-benzo [c] [1 , 2] oxaborol-4 -il ) ftalacin- 1 (2H) -ona (155 mg, 442 µp???, 1.00 equiv.), el acetato de cobre (108 mg) y el 1, 2-dicloroetano (3.89 mi) , formándose una suspensión azul. Se le añade la piridina (69.8 mg, 71.4 µ? , 883 µp???, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) y después por HPLC, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-f talacin-2-il) -2-hidroximetil-f enil] -6- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -lH-pirrolo [2, 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (22 mg, 8 %) .
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -1H-pirrolo [2, 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (22 mg, 36.6 umol) , el [hidrogenobis (dimetilfosf inito-kP) ] -platino (II) (1.1 mg, 2.56 umol, 0.07 equiv.), etanol (200 µ?) y agua (200 µ?) , formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45 °C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío, se diluye con acetonitrilo y agua, se filtra y se purifica por HPLC, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-f luor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -1H-pirrólo [2, 3 -b] iridina-3 -carboxílico (15.5 mg, 68 %, [M+H] + 619).
Ejemplo 51 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??- ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2 -dimetilamino- etilamino) -lH-pirrolo [2, 3 -b] iridina-3 -carboxílico capacidad se introducen la 6-bromo-l- (triisopropilsilil) -1H- pirrolo [2 , 3 -bj iridina (713 mg, 2.02 mmol, 1.00 equiv. ) , la N, -dimetiletilenodiamina (1.07 g, 1.32 mi, 12.1 mmol, 6 equiv.), el bis (tri-tert-butilfosfina) aladio (0) (206 mg, 404 µ??? , 0.2 equiv.) y tolueno (2 mi), formándose una solución amarilla. Se le añade tert-butóxido sódico (582 mg, 6.05 mmol, 3 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C, se agita durante 1 h, se vierte sobre 20 mi de una solución saturada de NaCl y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, MeOH del 2 al 5 % en DCM) , obteniéndose la NI , Nl-dimetil-N2 - (1- (triisopropilsilil) -1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-6 - il ) etano-1, 2-diamina (405 mg, 56 %) en forma de aceite amarillo, que solidifica en reposo.
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen la NI , Nl-dimetil -N2 - (1- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-6-il) etano-1 , 2-diamina (405 mg, 1.12 mmol) y la DMF (14.9 mi), formándose una solución incolora. Se enfría la mezcla reaccionante a -20 °C y se agita durante 5 min. Se le añade por goteo el isocianato de clorosulfonilo (477 mg, 293 µ?, 3.37 mmol, 3 equiv.) en acetonitrilo (14.9 mi) y se agita la mezcla reaccionante resultante enfriada a -20 °C durante 3 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de una solución saturada de NaCl y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Después de concentrar se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) , obteniéndose el 6- (2- (dimetilamino) etilamino) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonitrilo (211 mg, 82 %) .
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 6- (2- (dimetilamino) etilamino) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-carbonitrilo (211 mg, 920 µ????) , la 6-tert-butil-8-fluor-2- (1-hidroxi-l, 3 -dihidrobenzo [c] -[1, 2] oxaborol-4-il) ftalacin-1 (2H) -ona (324 mg, 920 µ????, 1.00 equiv.), el acetato de cobre (226 mg) y el 1, 2-di-cloroetano (6.73 mi), formándose una suspensión azul. Se le añade la piridina (146 mg, 149 µ?, 1.84 mmol, 2 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla sobre 20 mi de una solución saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 5 al 10 % en DCM) y después por HPLC, obteniéndose el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (2- (dimetil-amino) etilamino) - 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboni rilo (18 mg, 3.5 %) .
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- (2- (dimetil-amino) etilamino) -lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carbonitrilo (19 mg, 34.3 µp??? , 1.00 equiv.), el [hidrogenobis (dimetil-fosfinito-kP) ] -platino (II) (1.47 mg, 3.43 µ????, 0.1 equiv.), etanol (271 µ?) y agua (271 µ?) , formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío, se diluye con acetonitrilo y agua y se filtra. Se liofiliza el líquido filtrado resultante, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1- oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2-dimetilamino-etil-amino) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3-carboxilico (14.2 mg, 71 %, [M+H] + = 572).
Ejemplo 52 Paso 1. En un matraz en forma de pera y 10 mi de capacidad se introducen el 6-vinil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carbonitrilo (274 mg, 1.62 mmol) , el N-óxido de 4-metil-morfolina (17.8 mg, 152 µp???, 1.50 equiv. ) y el tetróxido de osmio (3.29 g, 4.07 mi, 324 µp???, 0.2 equiv.) con acetona (3 mi) , formándose una solución incolora. Se mantiene la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 2 días. Se trata la mezcla reaccionante con sulfito sódico, se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se le añaden más cantidad del N-óxido de 4-metilmorfolina (17.8 mg, 152 µp???, 1.50 equiv.), el tetróxido de osmio (41.2 mg, 50.9 µ? , 4.05 µ???, 0.04 equiv.) y acetona (3 mi), formándose una solución marrón y la reacción se continúa durante un día. Se trata la mezcla reaccionante con sulfito sódico, se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se recoge el 6-formil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3 -carbonitrilo en bruto para el paso siguiente.
Pasos 2 y 3. Con arreglo a las condiciones estándar de aminación reductora se introducen en un matraz el 6- ( (dimetilamino)metil) -1H-pirrolo [2, 3-b]piridina- -carbo-nitrilo (18 mg, 89.9 umol), la 6-tert-butil-8-fluor-2- (l-hidroxi-l,3-dihidrobenzo- [c] [1, 2] oxaborol-4-il) ftalacin-1 (2H) -ona (38.0 mg, 108 umol, 1.20 equiv.), el acetato de cobre (22.0 mg) y el 1, 2-dicloroetano (574 µ?) , formándose una suspensión azul. Se le añade la piridina (14.2 mg, 14.5 µ?, 180 umol, 2 equiv.) . Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 20 mi de EtQAc y se extrae con una solución saturada de NH4C1 (3 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con gS04 y se concentran con vacío. No se purifica el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroxi-metil) fenil) -6- ( (dimetilamino)metil) -lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina-3-carbonitrilo (8 mg) pero se recoge para el paso siguiente.
Paso 4. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -6- ( (dimetilamino) -metil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonitrilo (8 mg, 15.3 umol, 1.00 equiv.), el [hidrogenobis (dimetilfosfinito-kP) ] -platino (II) (655 ug, 1.53 umol, 0.1 equiv.) y etanol (1 mi) y agua (1 mi), formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 45°C y se agita durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. El análisis por CL-EM del producto en bruto indica la formación del producto deseado. Se diluye la mezcla reaccionante con acetonitrilo y agua, se filtra y se somete a una purificación por HPLC y posterior liofilización, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6-dimetilaminometil-lH-pirrolo [2, 3-b] -piridina-3-carboxílico (2.5 mg, 30 ¾, [M+H]+ 543) .
Ejemplo 53 3- (4-acetil-fenilamino) -1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo Paso 1. A una solución de acetonitrilo seco (10 mi) tetrahidrofurano seco (30 mi) se le añaden el 5-amino-lH-pirazol-4 -carbonitrilo (1.0 g, 9.25 mmol) y después la trietilamina (1.08 mi, 1.74 mmol). Se mantiene la suspensión resultante en agitación a temperatura ambiente durante cinco minutos y se enfría a 0°C. Se le añade por goteo una solución de (bromometanotriil) tribenceno (1.89 g, 5.84 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mi) mediante un embudo de adición equipado con una entrada de nitrógeno, a una velocidad tal que la temperatura no supere los 5°C. Se enjuaga el embudo de adición con tetrahidrofurano seco (5 mi) , se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 minutos, se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas . Se eliminan los compuestos volátiles con vacío, se disuelve el residuo en EtOAc (150 mi) y se lava una vez con agua (100 mi) y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Se aplica el producto en bruto a un cartucho de 80 g de gel de sílice empleando cloruro de metileno y se eluye la columna con un gradiente de EtOAc del 10 al 30 % en hexanos . Se reúnen las fracciones que contienen producto, obteniéndose el 3- (tritil-amino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (1.3 g, 41 %) en forma de sólido semi-cristalino blanco mate.
Paso 2. A la DMF desgasificada (1.5 mi) se le añaden el 5- (tritilamino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (1.36 g, 3.89 mmol), el 2-bromo-6- (6-tert-butil-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) - benzaldehído (1.0 g, 2.6 mmol) , el yoduro de cobre (I) (494 mg, 2.6 mmol) y el carbonato potásico (717 mg, 5.19 mmol) . Se inertiza la mezcla reaccionante cinco veces alternando la purga con nitrógeno y el vacío, después se calienta a 100 °C (temperatura externa) durante 8 h. El análisis por CCF realizado a la mañana siguiente indica que quedan trazas de los materiales de partida. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (50 mi) y se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas. Se enjuaga el lecho con más cantidad de EtOAc (50 mi) y se concentra con vacío. Se introduce el material en bruto en una columna de gel de sílice y se purifica a través de un cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo la columna con EtOAc del 20 al 40 % en hexanos, se mantiene la elución isocrática durante 5 minutos y después con un gradiente de EtOAc del 40 al 100 % en hexanos durante 20 minutos. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -3- (tritil-amino) -lH-pirazol-4-carbonitril (632 mg, 37 %) .
Paso 3. A una solución del 1- [3 - (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-formil-fenil] -3- (tritil-amino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (632 mg, 0.965 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) y metanol (10 mi) se le añade a 0°C el borhidruro sódico (37 mg, 0.965 mmol). Se agita la mezcla reaccionante turbia resultante a 0°C durante 5 minutos y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Según el análisis por CCF se considera que la reacción ha finalizado. Se eliminan los compuestos volátiles con vacío y se introduce el producto en bruto en gel de sílice y se purifica a través de un cartucho de 40 g de gel de sílice eluyendo la columna con un gradiente de EtOAc del 20 al 50 % en hexanos, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (tritil-amino) -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (482 mg, 76 %) .
Paso 4. Se disuelve el 1- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -3- (tritilamino) -lH-pirazol-4 -carbonitrilo (382 mg 0.582 mmol) en Et20 (30 mi) y se enfría a 0°C. Se le añaden MeOH (2 mi) y después una solución etérea saturada de HC1 (2 mi, preparada haciendo burbujear HCl gaseoso a través de 100 mi de éter) . Se mantiene en agitación la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 minutos, después de lo cual, según el análisis por CCF se considera que la reacción ha finalizado. Se eliminan los compuestos volátiles con vacío, se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi) y EtOAc (100 mi) y se agita vigorosamente. Se separa la fase acuosa y se extrae con EtOAc (50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se introduce el residuo aceitoso en gel de sílice y se purifica el producto en bruto a través de un cartucho de 25 g de gel de sílice eluyendo la columna con un gradiente de EtOAc del 20 al 70 % en hexanos, obteniéndose el 3-amino-l- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4-carbonitrilo (178 mg, 74 %) en forma de sólido pulverulento blanco.
Paso 5. En un vial de reacción de microondas de 5 mi de capacidad se introducen el 3-amino-l- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (50 mg, 0.121 mmol) , la 1- (4-bromofenil) etanona (29 mg, 0.145 mmol), el Pd2 (dba) 3 (7.7 mg, 0.008 mmol), el 2- (diciclohexilfosfino) -3 , 6-dimetoxi-2 ' -4 ' -6 ' -tri-i-propil-1 , 1 ' -bifenilo (Brett-Phos) (9.1 mg, 0.017 mmol) y el carbonato de cesio (59 mg, 0.181 mmol) y se suspenden en t-butanol (1.5 mi). Se inertiza el recipiente de reacción tres veces alternando la purga con Ar y el vacío y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, formándose una mezcla heterogénea, que vira del rojo púrpura al anaranjado rojizo. Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C (temperatura externa) , durante lo cual el color de la mezcla vira al anaranjado después de calentar durante ~2 minutos. Pasada 1,5 h, según el análisis por CCF se considera que la reacción ha finalizado. Se diluye la mezcla con EtOAc, se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se introduce en gel de sílice. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice empleando un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo la columna con un gradiente de EtOAc del 30 al 100 % en hexanos, obteniéndose el 3- (4-acetil-fenilamino) -1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2- il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4 -carbonitrilo (40 mg, 62 %) en forma de polvo blanco.
Paso 6. Se trabaja con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 22, paso 4. A partir del 3- (4-acetil-fenilamino) -1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4-carbonitrilo (114 mg, 0.214 mmol) se obtiene la carboxamida en bruto, que se purifica a través de gel de sílice empleando un cartucho de 12 g de gel de sílice RediSep eluyendo la columna con un gradiente de (MeOH al 20 % en EtOAc) del 30 al 100 % en hexanos, obteniéndose la amida del ácido 3-(4-acetil-fenilamino) -1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico (99 mg, 84 %, [M+H] + = 551) en forma de polvo blanco mate.
Ejemplo 54 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico Paso 1. En un vial de reacción de microondas de 5 mi de capacidad se introducen el 3-amino-l- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil) fenil) -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (25 mg, 0.060 mmol) , la 2 -bromopiridina (11 mg, 0.072 mmol) , el Pd2 (dba) 3 (3.9 mg, 0.004 mmol), el 2- (diciclohexilfosfino) -3 , 6-dimetoxi-2 ' - ' -6 ' -tri-i-propil- 1, 1' -bifenilo (Brett-Phos) (4.5 mg, 0.008 mmol), el carbonato de cesio (29.5 mg, 0.091 mmol) y se suspenden en t-butanol (0.609 mi). Se inertiza el recipiente de reacción tres veces alternando la purga con Ar y el vacío y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, formándose una mezcla heterogénea, cuyo color vira del rojo púrpura al anaranjado rojizo. Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C (temperatura externa) , con lo cual el color de la mezcla reaccionante vira al anaranjado después de calentar durante ~2 minutos. Pasadas 2 h, según el análisis por CCF se considera que la reacción ha finalizado. Se diluye la mezcla con EtOAc, se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se introduce en gel de sílice. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice empleando un cartucho de 12 g de gel de sílice RediSep, eluyendo la columna con un gradiente de EtOAc del 30 al 100 % en hexanos, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (15 mg, 51 %) en forma de polvo blanco.
Paso 2. Se trabaja arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 22, paso 4. A partir del 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (piridin-2 - il-amino) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (15 mg, 0.0305 mmol) se obtiene la carboxamida en bruto, que se purifica a través de gel de sílice empleando un cartucho de 12 g de gel de sílice RediSep, eluyendo la columna con un gradiente de (MeOH al 20 % en EtOAc) del 30 al 100 % en hexanos, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico (10 mg, 67 %, [M+H] + 510) en forma de polvo blanco mate, que contiene un 5-10 % de piridina hidrolizada como producto secundario de la amida.
Ejemplo 55 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-dimetilaminometil-piridin-2-ilamino) - lH-pirazol -4 -carboxílico Paso 1. En un vial de reacción de microondas de 5 mi de capacidad se introducen el 3-amino-l- (3- (6-tert-butil-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) -2- (hidroximetil ) fenil) -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (25 mg, 0.06 mmol) , la 1- (6-cloropiridin-3-il) -N,N-dimetilmetanamina (13 mg, 0.075 mmol), el Pd2(dba)3 (4 mg, 0.004 mmol), el 2- (diciclohexilfosfino) -3 , 6-dimetoxi-2 ' -4 ' -6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo (Brett-Phos) (4.5 mg, 0.008 mmol), el carbonato de cesio (30 mg, 0.091 mmol) y se suspenden en t-butanol (0.609 mi). Se inertiza el recipiente de reacción tres veces alternando la purga con Ar y el vacío y se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, formándose una mezcla heterogénea, cuyo color vira del rojo púrpura al anaranjado rojizo. Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C (temperatura externa) , con lo cual el color de la mezcla reaccionante vira al anaranjado después de calentar durante ~2 minutos. Pasadas 4 h, según el análisis por CCF se considera que la reacción finalizado. Se diluye la mezcla con EtOAc, se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas y se introduce en gel de sílice. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice empleando un cartucho de 12 g de gel de sílice RediSep, eluyendo la columna con un gradiente de EtOAc del 30 al 100 % en hexanos, obteniéndose el 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -2-hidroximetil - fenil] -3- (5-dimetilaminometil-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carbo-nitrilo (18 mg, 54 %) en forma de polvo blanco.
Paso 2. Se trabaja con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 22 paso 4. A partir del l-[3- ( 6 - t ert -but i 1 - 1 -oxo -lH-ftalacin-2-il) -2 -hidroximet i 1 - fenil] -3- ( 5 - dimet i 1 - aminomet i 1 -piridin- 2 - i lamino ) -1H- pirazol - 4 - carboni t rilo (18 mg , 0.0328 mmol) se obtiene la carboxamida en bruto, que se purifica a través de gel de sílice empleando un cartucho de 12 g de gel de sílice RediSep, eluyendo la columna con un gradiente de (MeOH al 20 % en EtOAc) del 30 al 100 % en hexanos, obteniéndose la amida del ácido l-[3-(6- tert-butil-l-oxo-lH-ftalacin-2-il)-2 - hidroximet i 1 - fenil] -3- ( 5 -dimet i 1 -aminomet il -piridin- 2 - ilamino) -1H- pirazol -4 - carboxí 1 ico (10 mg, 54 %, [M+H] + 567) en forma de polvo blanco mate .
Ejemplo 56 amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??- ftalacin-2-il) -fenil] -lH-pirazol-4 -carboxílico Paso 1. De modo similar al paso 2 del ejemplo 21, se transforma el 1- (3-bromo-2-formilfenil) -lH-pirazol-4-carbo- nitrilo (100 mg, 362 µp???, obtenido en el anterior ejemplo 41) en el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxoftalacin-2 (1H) -il) - fenil) -lH-pirazol-4-carbonitrilo (88 mg, 63 %) .
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 25 mi de capacidad se introducen el 1- (3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-ftalacin-2 (1H) -il) fenil) -lH-pirazol-4 -carbonitrilo (87 mg, 225 µp???, 1.00 equiv.), el hídrido (ácido dimetilfosfinoso-kP) (4.82 mg, 11.2 µp??? , 0.05 equiv.), etanol (1 mi) y agua (1.00 mi), formándose una solución incolora. Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C y se agita durante 45 min. Después del tiempo de reacción requerido (conversión controlada por análisis CL-EM y CCF) , se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el disolvente con vacío. Se filtra la mezcla a través de un filtro de Teflon de HPLC, se somete a una HPLC en fase inversa y se liofiliza durante una noche, obteniéndose la amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalacin-2-il) -fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico (49 mg, 54 %, [M+H] + 406).
Ejemplos biológicos Ensayo de inhibición de la tirosina-cinasa de Bruton (Btk) Este ensayo es una captura del producto fosforilado radiactivo P33 por filtración. Las interacciones de la Btk, el sustrato peptíd'ico SH2 biotinilado (homología Src) y el ATP conducen a la fosforilación del sustrato peptídico. El producto biotinilado se fija sobre las esterillas de estreptavidina-Sepharose . Todos los productos radiomarcados , fijados, se detectan con un contador de centelleo.
Las placas empleadas para el ensayo son placas de polipropileno de 96 hoyos (Greiner) y placas filtro PVDF hidrófilas de 1.2 µp\ de 96 hoyos (Millipore) . Las concentraciones que aquí se indican son concentraciones finales del ensayo: compuestos 10-100 µ? en DMSO (Burdick y Jackson) , enzima Btk 5-10 nM (marcada con His, de longitud completa) , sustrato peptídico 30 uM (biotina-Aca-AAAEEIYGEI-NH2) , ATP 100 µ? (Sigma) , imidazol 8 mM (Sigma, pH = 7.2) , glicerina-2-fosfato 8 mM (Sigma) , EGTA 200 uM (Roche Diagnostics) , MnCl2 1 mM (Sigma), MgCl2 20 mM (Sigma), 0.1 mg/ml de BSA (Sigma), DTT 2 mM (Sigma) , ATP-P33 1 xCi (Amersham) , esferillas del 20% de estreptavidina-Sepharose (Amersham) , EDTA 50 mM (Gibco) , NaCl 2 M (Gibco) , NaCl 2 M p/1% de ácido fosfórico (Gibco) , Microscint-20 (Perkin Elmer) .
Las determinaciones de la IC50 se calculan a partir de 10 puntos de datos por compuesto empleando los datos obtenidos en un molde de ensayo de placa estándar de 96 hoyos. Se ensayan un compuesto de control y siete inhibidores desconocidos en cada placa y cada placa se analiza dos veces. De forma típica se diluyen los compuestos en concentraciones semi-log partiendo de 100 µ? y terminando en 3 nM. El compuesto de control es la estaurosporina . La base se cuenta en ausencia del sustrato peptídico. Se determina la actividad total en presencia del sustrato peptídico. Se aplica el método siguiente para determinar la inhibición de la Btk. 1) preparación de la muestra: se diluyen los compuestos a ensayar en incrementos semi-log en el amortiguador de ensayo (imidazol, glicerina-2-fosfato, EGTA, MnCl2, MgCl2, BSA) . 2) preparación de las esterillas .· a. ) enjuague de las esferillas por centrifugación a 500 g. b. ) reconstitución de las esferillas con PBS y EDTA para producir una suspensión con un 20% de esferillas. 3) preincubación de la mezcla reaccionante sin sustrato (amortiguador de ensayo, DTT, ATP, ATP-P33) y mezcla con sustrato (amortiguador de ensayo, DTT, ATP, ATP-P33, sustrato peptídico) a 30°C durante 15 min. 4) para iniciar el ensayo se preincuban 10 µ? de Btk en amortiguador enzimático (imidazol, glicerina-2-fosfato, BSA) y 10 µ? de los compuestos a ensayar a t . amb . durante 10 min. 5) se añaden 30 µ? de la mezcla reaccionante sin o con sustrato a la Btk y compuestos. 6) se incuban 50 µ? de la mezcla de ensayo total a 30 °C durante 30 min. 7) se transfieren 40 µ? de amortiguador de ensayo a 150 µ? de suspensión de esferillas en placa de filtro para interrumpir la reacción. 8) después de 30 min se lava la placa de filtro, con los pasos siguientes: a. 3 x 250 µ? de NaCl b. 3 x 250 µ? de NaCl que contiene un 1% de ácido fosfórico c. 1 x 250 µ? de H20 9) se seca la placa a 65°C durante 1 h o a t.amb. durante una noche 10) se añaden 50 µ? de Microscint-20 y se cuenta el P33 en cpm en el contador de centelleo.
Se calcula la actividad porcentual a partir de los datos obtenidos cpm: actividad porcentual = (muestra - bkg) / (actividad total - bkg) x 100 Se calcula la IC50 a partir de la actividad porcentual, empleando un modelo sigmoidal de respuesta a dosis en un sitio: y = A + ((B - A) / (1 + ((x / C)D)))) x = concentración del compuesto, y = actividad en % , A = mín, B = máx, C = IC50, D = 1 (pendiente de Hill) .
Inhibición de la activación de las células B en sangre total medida mediante la expresión de CD69 A continuación se describe un procedimiento para ensayar la capacidad de los inhibidores de la Btk para suprimir la activación de las células B en sangre humana mediada por el receptor de células B. se obtiene la sangre total humana (HWB, por sus siglas en inglés) de donantes voluntarios sanos, con las restricciones siguientes: no haber tomado drogas en las últimas 24 h y no ser fumadores. Se recoge la sangre de la punción en la vena en tubos Vacutainer y se anticoagula con heparina sódica. Se diluyen los compuestos a ensayar diez veces hasta una concentración inicial deseada en PBS (20x) , después se diluyen en series de tres en DMSO al 10 % en PBS para obtener una curva de dosis-respuesta de nuevo puntos. Se añaden 5.5 µ? de la dilución de cada compuesto por duplicado a una placa de 96 hoyos de 2 mi de fondo en V (Analytical Sales and Services, n° 59623-23); se añaden 5.5 µ? de DMSO al 10% en PBS a los hoyos de control y exentos de estímulo. Se añade la HWB (100 µ?) a cada hoyo y, una vez mezcladas las placas, se incuban a 37°C, con un 5% de C02/ 100% de humedad, durante 30 minutos. Se añade a cada hoyo la IgM de cabra F(ab')2 anti-humana (Southern Biotech, n° 2022-14) (10 µ? de una solución de 500 µg/ml, concentración final: 50 µg/ml) (excepto los hoyos carentes de estímulo) , se mezclan y se incuban las placas durante 20 horas más.
Al término de las 20 horas de incubación, se incuban las muestras con anticuerpos marcados con una sonda fluorescente (15 µ? de CD20 PE de ratón anti-humano, de BD Pharmingen, n° 555623, y/o 20 µ? de CD60 APC de ratón anti-humano, de BD Pharmingen, n° 555533) durante 30 minutos, a 37 °C, con un 5% de C02, 100% de humedad. Se incluyen el control inducido, las cepas no teñidas y las individuales para los ajustes de compensación y los ajustes iniciales de voltaje. Después se lisan las muestras con 1 mi de amortiguador de lisis IX Pharmingen Lyse Buffer (BD Pharmingen, n° 555899) y se centrifugan las placas a 1800 rpm durante 5 minutos. Se separan los líquidos sobrenadantes por succión y se lisan los culotes restantes contra otro mi de amortiguador de lisis IX Pharmingen Lyse Buffer y se centrifugan de nuevo las placas. Se aspiran los líquidos sobrenadantes y se lavan los culotes restantes con amortiguador FACs (PBS + 1% de FBS) . Después de la centrifugación final se separan los líquidos sobrenadantes y se suspenden de nuevo los culotes en 180 µ? de amortiguador FACs. Se transfieren las muestras a una placa de 96 hoyos adecuada para el uso en el sistema de 96 hoyos HTS del citómetro de flujo BD LSR II.
Empleando longitudes de onda apropiadas de excitación y de emisión para los fluoróforos elegidos se obtienen datos y con el programa informático de Cell Quest se calculan los valores celulares porcentuales positivos. Los resultados se analizan inicialmente con un programa informático de análisis de FACS (Flow Jo) . El valor de la IC50 de los compuestos ensayados se define como la concentración que produce una disminución del 50 % en el porcentaje de las células positivas de CD69, que también son positivas de CD20 después de la estimulación con una anti-IgM (promedio de 8 hoyos de control después de la sustracción del promedio de 8 hoyos para la línea de fondo carente de estímulo) . Los valores IC50 se calculan con el programa informático XLfit, versión 3, ecuación 201.
Los datos de los compuestos representativos para este ensayo se recogen en la siguiente tabla II.
Tabla II Inhibición de la activación de las células B - ensayo FLIPR de células B en células de Ramos Se demuestra la inhibición de la activación de las células B provocada por los compuestos de la presente invención determinando el efecto de los compuestos de ensayo en las respuestas de las células B estimuladas con anti-IgM.
El ensayo FLIPR de las células B es un método funcional de base celular para determinar el efecto de inhibidores potenciales del incremento del calcio intracelular a partir de la estimulación con un anticuerpo anti-IgM. Se cultivan las células de Ramos (línea celular de linfoma de Burkitt humano, ATCC n° CRL-1596) en medio de crecimiento (descrito a continuación) . Un día antes del ensayo se suspenden de nuevo las células de Ramos en medio de crecimiento fresco (el mismo que antes) y se ajustan a una concentración de 0.5 x 106/ml en frascos de cultivo de tejidos. El día del ensayo se cuentan las células y se ajustan a una concentración de 1 x 106/ml en medio de crecimiento suplementado con FLUO-3AM 1 µ? (TefLabs, n° de cat . 0116, preparado en DMSO anhidro y 10% de ácido plurónico) en un frasco de cultivo de tejidos y se incuban a 37°C (4% de C02) durante una h. Para eliminar el colorante extracelular se recogen las células por centrifugación (5 min, 1000 rpm) , se suspenden de nuevo en amortiguador FLIPR (descrito a continuación) a razón de 1 x 106 células/ml y después se dispensan en placas de 96 hoyos negro/transparente recubiertas con poli-D-lisina (BD n° de cat. 356692) a razón de 1 x 105 células por hoyo. Se añaden los compuestos a ensayar en diferentes concentraciones que van de 100 µ? a 0.03 µ? (7 concentraciones, ver detalles a continuación) y se mantienen en incubación con células a t.amb. durante 30 min. Se estimula la señalización de Ca2+ de las células de Ramos con la adición de 10 ug/ml de anti-IgM (Southern Biotech, n° de cat. 2020-01) y se mide en un aparato FLIPR (Molecular Devices, captura las imágenes de placas de 96 hoyos utilizando una cámara CCD con un láser de argón de excitación a 480 nm) .
Medios/amortiguadores : Medio de crecimiento: medio RPMI 1640 con L-glutamina (Invitrogen, n° de cat. 61870-010), 10% suero fetal bovino (FBS, Summit Biotechnology, n° de cat. FP-100-05) ; piruvato sódico 1 mM (Invitrogen, n° de cat. 11360-070) .
Amortiguador FLIPR: HBSS (Invitrogen, n° de cat. 141175-079), CaCl2 2 mM (Sigma, " n° de cat : C-4901), HEPES (Invitrogen, n° de cat. 15630-080), probenecida 2.5 mm (Sigma, n° de cat. P-8761) , 0.1% BSA (Sigma, n° de cat. A-7906), glucosa 11 mM (Sigma, n° de cat. G-7528).
Detalles de dilución de los compuestos: Con el fin de conseguir la mayor concentración final de ensayo de 100 µ?, se añaden directamente 24 µ? de la solución patrón 10 mM del compuesto (en DMSO) a 576 µ? de amortiguador FLIPR. Se diluyen los compuestos a ensayar en amortiguador FLIPR (empleando el aparato pipeteador Biomek 2000 Robotic) obteniéndose el siguiente esquema de reacción de dilución: vehículo, 1.00 x 10"4 M, 1.00 X 10"5, 3.16 X 10"6, 1.00 x 10"6, 3.16 x 10"7· 1.00 x 10"7· 3.16 X 10"8.
Ensayo y análisis: Los incrementos intracelulares de calcio se obtienen empleando una estadística de máx - mín (restando la línea de base restante del pico provocado por la adición del anticuerpo estimulador empleando un control de FLIPR de Molecular Devices y un programa informático de exportación estadística. Se determina la IC50 empleando un ajuste de curva no lineal (programa informático GraphPad Prism) .
Artritis en ratones inducida por colágeno (mCIA, por sus siglas en inglés) En el día 0 se inyecta a los ratones una emulsión de colágeno de tipo II en adyuvante completo de Freund (CFA, por sus siglas en inglés) , por vía intradermal (i.d.) en la base de la cola o en diversas zonas de la espalda. Como consecuencia de la inmunización al colágeno, los animales desarrollarán la artritis al cabo de 21-35 días. El inicio de la artritis se sincroniza (revacunación) mediante la administración sistémica de colágeno en adyuvante incompleto de Freund (IFA; i.d.) el día 21. A partir del día 20, los animales se examinan a diario para observar cualquier inicio de artritis moderada (puntuación 1 ó 2; véase la descripción de la puntuación en páginas siguientes) , que es la señal de revacunación. Después de la revacunación se puntúan los ratones y reciben las dosis de agentes terapéuticos candidatos durante el tiempo prescritos (por ejemplo 2-3 semanas) y con la frecuencia de dosificación prescrita: diaria (QD) o dos veces al día (BID) .
Artritis en ratas inducida por colágeno (rCIA, por sus siglas en inglés) En el día 0 se inyecta a las ratas una emulsión de colágeno bovino de tipo II en adyuvante incompleto de Freund (IFA, por sus siglas en inglés), por vía intradermal (i.d.) en diversas zonas de la espalda. Se aplica una inyección de refuerzo de emulsión de colágeno en torno al día 7 (i.d.) en la base de la cola o en sitio alternativos de la espalda. En general se observa la artritis en los días 12-14 después de la inyección inicial del colágeno. Puede evaluarse el desarrollo de la artritis en los animales del modo descrito a continuación (evaluación de artritis) del día 14 en adelante. Se administran a los animales dosis de agentes terapéuticos candidatos de manera preventiva, empezando en el período de la prueba secundaria y durante el tiempo prescrito (por ejemplo 2-3 semanas) y la frecuencia de dosificación, una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) .
Evaluación de la artritis En los dos modelos se cuantifica el desarrollo de la inflamación en las articulaciones de las patas y cadera empleando un sistema de puntuación que implica la evaluación de las 4 patas con arreglo a los criterios que se describen seguidamente : puntuación: 1 = hinchamiento y/o rojez de la pata o de un dedo. 2 = hinchamiento de dos o más articulaciones. 3 = hinchamiento grande de la pata que afecta a más de dos articulaciones. 4 = artritis severa de toda la pata y los dedos.
Las evaluaciones se realizan en el día 0 para la medición de la línea de base y se parte de nuevo con los primeros signos o hinchamiento hasta tres veces por semana hasta el final del ensayo. El índice artrítico de cada ratón se obtiene sumando las cuatro puntuaciones de las patas individuales, que pueden alcanzar una puntuación máxima de 16 por animal .
Modelo de asma "in vivo" en ratas Se sensibilizan ratas pardas, machos, por vía i.p. con 100 ug de ovalbúmina (OA) en 0.2 mi de alumbre, una vez por semana durante tres semanas (días O, 7 y 14). El día 21 (una semana después de la última sensibilización) , se administran a las ratas una vez al día el vehículo o la formulación que contiene compuesto, por vía subcutánea, 0.5 horas antes de exponerlas al aerosol de OA (OA al 1 % durante 45 minutos) y se termina al cabo de 4 ó 24 horas después de la exposición. En el momento del sacrificio se recogen el suero y el plasma de todos los animales para el estudio de serología y PK, respectivamente. Se inserta una cánula en la tráquea y se lavan los pulmones 3 veces con PBS . Se analiza el líquido BAL para determinar el número total de leucocitos y el número diferencial de leucocitos. El número total de leucocitos se determina en una parte alícuota de las células (20-100 µ?) mediante un contador de tipo Coulter. Para los números diferenciales de leucocitos se centrifugan 50-200 µ? de la muestra en una máquina Cytospin y se tiñe el culote con Diff-Quik. Se cuentan las proporciones de monocitos, eosinófilos, neutrófilos y linfocitos con un microscopio de luz, aplicando criterios morfológicos estándar y se expresan en forma de porcentaje. Los inhibidores representativos de la Btk presentan un número total de leucocitos menos en el BAL de ratas sensibilizadas y expuestas a la OA, si se comparan con los niveles que presentan los animales de control .
La anterior invención se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y de ejemplo, para facilitar la claridad y la comprensión. Para los expertos en la materia es obvio que se pueden introducir cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la anterior descripción tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no se determinará por tanto con referencia a la descripción anterior, sino que se determinará con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el pleno alcance de equivalentes a los que las reivindicaciones se refieren.
Todas las patentes, invenciones y publicaciones de patente citadas en esta invención se incorporan a la misma como referencias en su totalidad para todos los fines en la misma extensión que cada patente, invención o publicación de patente individual que se indican en este sentido a título individual .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula I : caracterizado porque : es 1 un enlace doble; A es pirazolilo sustituido por uno o más A' ; A' es -NHR O R4; R es H, -R1, -R^R^R3, -R1-R3 O -R2-R3; R1 es , arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo fusionado con un heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R1' o R1" ; cada R1 es con independencia halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior-sulfonamido, -S(0)2 u oxo; cada R1" es con independencia alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi inferior, amino o amido, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más R1' ' ' ; cada R1"' es con independencia hidroxi, halógeno, amino, alquil-amino, dialquil-amino o heterocicloalquilo; R2 es -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)NR2', -NHC(=0)0, -C(R2')2, -O, -C(=NH)NR2' O -S(=0)2; cada R2' es con independencia H o alquilo inferior; R3 es H o R4; R4 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril -alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil -alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, (alquilo inferior) -amino, di (alquilo inferior) -amino, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, guanidino, hidroxi1-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi inferior o haloalquilo inferior; dos grupos alquilo inferior juntos pueden formar un anillo; Q es CH o N; x es N; Y° es ?, halógeno o alquilo inferior; Y1 es Ylb; Yla es H o halógeno; Ylb es tert-butilo o iso-propilo Y2 es H, halógeno o alquilo inferior; Y3 es H o F; y Y4 es H, alquilo inferior o hidroxialquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y° es H, Y2 es H e Y4 es hidroximetilo .
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Q es CH.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Y1 es tert-butilo.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque Y3 es F.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico; amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -tiazol-4-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrol-2 -carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] - 1-metil - lH-pirrol-2 -carboxílico; amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -4 -metil-oxazol-5-carboxílico; amida del ácido 2- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -tiazol-4-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico ; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -1-metil -lH-pirrol -2 -carboxílico; amida del ácido 5- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -furano-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-tert-butil-8-hidroximetil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6-ciclopropil-8-fluor-1-???-??-iso-quinolin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico; amida del ácido 4- [3- (6 -tert-butil-3 -metil-l-oxo-3 , 4- di idro-lH-f alazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -1-metil-lH-pirrol-2 -carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrolo [2,3-b] iridina-3-carboxílico; amida del ácido 4- [2- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -3-hidroximetil-piridin-4-il] -1-metil-lH-pirrol-2 -carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-indol-3 -carboxilico,- amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-indol-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] - lH-pirazol -4 -carboxilico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-£talazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -3- [4- (morfolina- -carbonil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -fenil] -3- [4- (morfolina-4 -carbonil ) -fenilamino] -lH-pirazol-4 -carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- [4- (i-hidroxi-l-metil-etil) -fenilamino] -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-b til - 8 -fluor-1-???-??- ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-cloro-piridin-2 -ilamino) -lH-pirazol -4 -carboxílico; amida del ácido 3- [5- (2-azetidin-l-il-l, 1-dimetil-etoxi) -piridin-2-ilamino] -1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -3- (5-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilamino) - lH-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -3- (4 -metanosulfonil -fenilamino) -lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del. ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -3- (l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -lH-pirazol-4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (pirazin-2-ilamino) -lH-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-fluor-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (1, 5-dimetil-lH-pirazol -3 -il-amino) -lH-pirazol-4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-trifluormetil-piridin-2 -il-amino) -lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5 -metil -piridin-2 -ilamino) -lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamino) -lH-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-fluor-piridin-2-ilamino) -1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (pirazin-2 -ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-metil-piridin-2-ilamino) -1H-pirazol-4 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-metanosulfonil-piridin-2 -il-amino) -lH-pirazol-4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3 - ( 6-tert-butil-8-fluor-1 -oxo- 1H- ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -3- (5-ciano-piridin-2-ilamino) -lH-pirazol -4 -carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirazol-3-carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] - lH-pirazol -4 -carboxilico; amida del ácido 7- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil-fenil] -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3 -carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6-morfolin-4-il-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridina-3 -carboxilico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2 - il ) -2-hidroximetil-fenil] -6- (6-etoxi-piridin-3-il ) -1H-pirrólo [2 , 3 -b] iridina-3 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2-fluor-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridina-3 -carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2 -il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2-cloro-fenil) -1H- pirrólo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboxí1ico ; amida del ácido 6-bromo-l- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -lH-pirrolo [2,3-b] -piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (1 , 2 -dihidroxi -etil ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (1 , l-dioxo-??6-tiomorfolin-4 - il ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridina-3 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil~8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6- (2 -dimetilamino-etilamino) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -6-dimetilaminometil-lH-pirrolo- [2 , 3-b] piridina-3-carboxílico; amida del ácido 3-.(4-acetil-fenilamino) -1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2 -hidroximetil -fenil] -1H-pirazol -4 -carboxílico ; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (piridin-2-ilamino) -lH-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-l-oxo-lH-ftalazin-2-il) -2-hidroximetil-fenil] -3- (5-dimetilaminometil-piridin-2-il-amino) -lH-pirazol-4-carboxílico; y amida del ácido 1- [3- (6-tert-butil-8-fluor-1-???-??-ftalazin-2-il) -fenil] -lH-pirazol-4-carboxílico.
7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, mezclada por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, como sustancia terapéuticamente activa .
9. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.
10. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usarse en el tratamiento de una condición inflamatorio y/o autoinmune.
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