JP6538656B2 - 5’−ヌクレオチダーゼ阻害剤およびその治療的使用 - Google Patents
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同じであっても、異なっていてもよいR1およびR2は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル(−COR9)、アミノ(−NH2)、アルキルアミノ(−NHR9)、ジアルキルアミノ(−NR9R’9)、アシルアミノ(−NHCOR9)、ジアシルアミノ(−N(COR9)(COR’9))、トリフルオロメチル(−CF3)、ハロゲン、ヒドロキシル(−OH)、アルコキシ(−OR9)、チオ(−SH)またはチオアルキル(−SR9)を表し、ここで、
同じであっても、異なっていてもよいR9およびR’9は、互いに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを表し、
Zは、プリンのN7およびN9位置のいずれかにあり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−COR9、ハロゲン、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n1−O−(CH2)n2R5、−(CH2)n’−COOR5または−(CH2)n−P(=O)(OR6)(OR7)を表し、ここで、
同じであっても、異なっていてもよいn、n1およびn2は、互いに独立して、1〜10の範囲の整数を表し、n’は0〜10の範囲の整数を表し、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは−COR9を表し、
同じであっても、異なっていてもよいR6およびR7は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−COR9、有機カチオンまたは金属カチオンを表し、
Xは、C=O、C=S、C=NR8またはSO2から選択される2価の基を表し、ここで、
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OHまたは−OR9を表し、
Yは、R5と同じ意味を有し、
Arは、置換基R3で置換されていてもよいビフェニルを表し、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−NH2、−NHR9、−NR9R’9、−OH、−OR9、アリールオキシ、ベンジルオキシ(−OCH2C6H5);N、OまたはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員または6員の芳香族または非芳香族複素環を表し、前記5員または6員の複素環はまた、置換基R4で置換されていてもよく、ここで
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−COR9、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n1−O−(CH2)n2R5、−(CH2)n’−COOR5または−(CH2)n−P(=O)(OR6)(OR7)を表し、ここで、
R5、R6、R7、n、n1、n2およびn’は以前に定義されている通りであり、
R3は、オルト、メタまたはパラ位においてArに結合し、
Xは、オルト、メタまたはパラ位においてArに結合する)
を有するが、化合物9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドを除く、6−アミノプリン骨格を有する化合物である。
−(CH2)n−P(=O)(O−「カチオン」)(OR7)、−(CH2)n−P(=O)(OR6)(O−「カチオン」)または−(CH2)n−P(=O)(O−「カチオン」)(O−「カチオン」)のうちの1つによって表され得、「カチオン」という指定は必ず正電荷を示す。
R1は、水素、(−NH2)、(−NHR9)、(−NR9R’9)、(−NHCOR9)または(−N(COR9)(COR’9))を表し、
R2は、水素、ベンジルまたはフェニルを表し、
Zは、水素、ベンジル、フェニル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n1−O−(CH2)n2R5、−(CH2)n’−COOR5または−(CH2)n−P(=O)(OR6)(OR7)を表し、ここで、
同じであっても、異なっていてもよいn、n1、n2およびn’は、互いに独立して、1または2の整数を表し、
R5は、水素、エチル、アセチル(−COCH3)またはフェニルを表し、
同じであっても、異なっていてもよいR6およびR7は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ナトリウムカチオン(Na+)またはリチウムカチオン(Li+)を表し、
Xは、C=O、SO2を表し、
Yは水素を表す。
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−(N1−エトキシホスフィニルメチル)イミダゾール−3−カルボキサミド、
−7−(フェニルメチル)−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(フェニルメチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−7−[(フェニルメトキシ)メチル]−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[(フェニルメトキシ)メチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[2−(アセチルオキシ)エチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(2−ヒドロキシエチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−エチル2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]アセテート、
−2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]酢酸、
−ジエチル[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホネート、
−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホン酸、
およびそれらの混合物
を含む群から選択されることを特徴とする。
R1、R2、R3、X、YおよびZは、以前に定義されている通りであり、
Arは、ビフェニルまたはナフチルを表し、前記ビフェニルまたはナフチルは置換基R3(ここでR3は以前に定義されている通りである)で置換されていてもよく、
R3は、オルト、メタまたはパラ位においてArと結合し、
Xは、オルト、メタまたはパラ位においてArと結合する)
を有する6−アミノプリン骨格を有する化合物であり、前記式(I)の化合物はがんの治療における使用を意図する。
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−ナフタレン−1−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−ナフタレン−2−カルボキサミド、
−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸、
−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
およびそれらの混合物
が挙げられ得る。
固形腫瘍、例えば、腺管、皮膚、間葉、生殖器および神経学的細胞腫瘍、または
急性血液疾患(例えば、急性骨髄芽球性白血病および急性リンパ芽球性白血病)、慢性骨髄増殖性症候群および慢性リンパ球増殖性症候群(例えば、ホジキンまたは非ホジキン悪性リンパ腫)、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病および多発性骨髄腫
から選択されるものが挙げられ得る。
クラドリビン、フルダラビン、クロファラビン、シタラビン、ゲムシタビン、ネララビン、フロキシウリジンもしくはペントスタチンから選択される少なくとも1つのヌクレオシド類似体、および/または
フルオロウラシル、6−メルカプトプリンもしくは6−チオグアノシンから選択される少なくとも1つの核酸塩基類似体、
ならびに任意に少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤
と組み合わされる、以前に定義される式(I)の少なくとも1つの化合物を含む組成物である。
固形腫瘍、例えば、腺管、皮膚、間葉、生殖器および神経学的細胞腫瘍、または
急性血液疾患(例えば、急性骨髄芽球性白血病および急性リンパ芽球性白血病)、慢性骨髄増殖性症候群および慢性リンパ球増殖性症候群(例えば、ホジキンまたは非ホジキン悪性リンパ腫)、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病および多発性骨髄腫である。
がんの治療において同時、個別または連続投与するための
式(I)の化合物、
クラドリビン、フルダラビン、クロファラビン、シタラビン、ゲムシタビン、ネララビン、フロキシウリジンまたはペントスタチンから選択されるヌクレオシド類似体、
フルオロウラシル、6−メルカプトプリンまたは6−チオグアノシンから選択される核酸塩基類似体、
およびそれらの混合物
を含む群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わせて、上記の式(I)の化合物に関する。
式(II)の6−アミノプリン化合物:
を、式(III)の化合物:
R10−Ar−R3 (III)
(式中、Arはビフェニルまたはナフチルであり、前記ビフェニルまたはナフチルは、その環の1つにおいて置換基R3で置換され、その他の環において置換基R10で置換される、すなわち、式(III)の化合物は、以下の式:
と反応させることを特徴とする、式(I)の化合物を調製する方法に関する。
ビフェニルを表す場合、R10は−COOR11または−SO2R11を表し、
ナフチルを表す場合、R10は−COR11を表し、
ここでR11は以前に定義されている通りである。
以下の表1〜4は、本発明者らによって合成され、本明細書の以下においてそれぞれ(1)〜(33)と示された式(I)の33の化合物を例示する。
R1=R2=Y=Z=Hであり、X=(C=O)(カルボニル)であり、Ar=ビフェニルであり、前記ビフェニルは置換基R3で置換されていてもよく、前記置換基R3は、水素、ピロールまたはイミダゾールから選択され、前記イミダゾールは置換基R4で置換されていてもよい。
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド(1)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(2)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド(3)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−2−カルボキサミド(4)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−2−カルボキサミド(5)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−3−カルボキサミド(6)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−3−カルボキサミド(7)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−4−カルボキサミド(8)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−4−カルボキサミド(9)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド(10)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド(11)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド(12)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド(13)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド(14)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド(15)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド(16)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド(17)、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−(N1−エトキシホスフィニルメチル)イミダゾール−3−カルボキサミド(18)。
R1=R2=Y=Hであり、X=(C=O)(カルボニル)であり、Ar=非置換ビフェニルである。
−7−(フェニルメチル)−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(19)、
−9−(フェニルメチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(20)、
−7−[(フェニルメトキシ)メチル]−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(21)、
−9−[(フェニルメトキシ)メチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(22)、
−9−[2−(アセチルオキシ)エチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(23)、
−9−(2−ヒドロキシエチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド(24)、
−エチル2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]アセテート(25)、
−2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]アセテート(26)、
−ジエチル[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホネート(27)、
−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホン酸(28)。
R1=R2=Y=Hであり、X=(C=O)(カルボニル)であり、Ar=非置換ナフチルである。
−9H−プリン−6−イル−ナフタレン−1−カルボキサミド(29)、
−9H−プリン−6−イル−ナフタレン−2−カルボキサミド(30)、
−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸(31)、
−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸(32)。
R1=R2=Y=Hであり、X=(SO2)(スルホニル)であり、Ar=非置換ビフェニルである。
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(33)。
図1は、以下に記載される工程の全てを要約し、一般化する合成スキームである。
1)式(III)(式中、R10=COOR11である)のビフェニル化合物の調製(図2aおよび2b)
置換基R3またはR10の定義に従って、当業者は以下に記載される実験条件を調整するであろう。
Pd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)(0.1当量)、DMF(ジメチルホルムアミド)およびR3で置換された臭化フェニル(1当量)(図2a)を、窒素雰囲気下で3つ口丸底フラスコに加える。
Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)(0.1当量)、DMF(ジメチルホルムアミド)およびメチルまたはエチルベンゾエートブロミド(1当量)(図2b)を、窒素雰囲気下で3つ口丸底フラスコに加える。
水酸化ナトリウム水溶液(2MのNaOH)を、1,4−ジオキサン/エタノール混合物(2/1、v/v)中の上記の以前の工程(ポイント1)で得られたメチルまたはエチルエステル化合物(III)の溶液または懸濁液に滴下して加える。TLCにより、反応が完了することが明らかになるまで、混合物を50℃にて撹拌する。次いでpHが3に等しくなるまで塩酸水溶液(1MのHCl)を加え、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機物の面をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を例えばDCM/MeOH(100/0〜90/10)で実施して、白色粉末の形態で予想されるカルボン酸化合物(III)を得る(図3)。
置換基R1、R2、ZおよびR3の定義に従って、当業者は開始生成物を選択し、必要な場合、以下に記載される実験条件を調整するであろう。
適切なカップリング試薬、例えばカルボニルジイミダゾール/ジメチルアミノピリジン混合物(CDI(2当量)/DMAP(0.2当量))を、撹拌しながら、周囲温度にてDMF中の上記の以前の工程(ポイント2)で得られたカルボン酸化合物(III)(1当量)の溶液に加える。5分後、式(II)の2−アミノプリン誘導体(2当量)を加え、反応の終了まで混合物を100℃にて撹拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を例えばDCM/MeOH混合物(100/0〜90/10)で実施して、本発明の式(I)(式中、Y=Hであり、X=COである)の化合物を得る(図4a)。
所望の市販の酸塩化物化合物(III)(1当量)を、撹拌しながら、周囲温度にてピリジン中の式(II)の2−アミノプリン誘導体(1.25当量)の溶液に加える。反応の終了まで反応混合物を100℃にて撹拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を例えばDCM/MeOH(100/0〜90/10)で実施して、予想される化合物(I°)を得る(図4b)。
所望の市販の塩化スルフリル化合物(III)(1当量)を、撹拌しながら、周囲温度にてピリジン中の式(II)の2−アミノプリン誘導体(1.25当量)の溶液に加える。反応の終了まで反応混合物を100℃にて撹拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出は例えばDCM/MeOH(100/0〜90/10)で実施して、予想される化合物(I°)を得る(図4c)。
所望の市販の酸塩化物化合物(III)(式中、Ar=ナフチルである、図4dを参照のこと)(1当量)を、撹拌しながら、周囲温度にてピリジン中の式(II)の2−アミノプリン誘導体の溶液(1.25当量)に加える。反応の終了まで反応混合物を100℃にて撹拌する。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出は例えばDCM/MeOH(100/0〜90/10)で実施して、予想される化合物(I°)を得る(図4d)。
本発明の化合物(I)の阻害特性は、精製した組換え標的酵素cN−IIに対して決定した(5’−ヌクレオチダーゼ活性の阻害の決定)。
cN−II:細胞質5’−ヌクレオチダーゼII、
RL:細胞毒性試験のために使用されるヒト濾胞性リンパ腫細胞株(CCRF−CEMおよびMDA−MB−231などの他の株もまた、本発明の特定の化合物(I)について試験した)、
相乗効果MTT:本発明のcN−II阻害化合物(I)と公知の抗がん剤(すなわち、クラドリビン、フルダラビン、クロファラビン、シタラビン、ゲムシタビン、ネララビン、フロキシウリジンまたはペントスタチンから選択される細胞毒性ヌクレオシド類似体)との間の細胞生存阻害相乗効果を評価するための試験。
1)性質に「相加」:本発明の化合物(I)(cN−II阻害剤)および公知の抗がん剤の独立した効果、
2)性質に「拮抗」:本発明の化合物(I)および公知の抗がん剤と逆の効果、
3)性質に「相乗」:本発明のcN−II阻害化合物(I)による公知の抗がん剤に対する増強効果。
この第3の点(相乗効果)は本明細書以下で調べられる。
酵素反応の間に生成した無機リン酸塩の出現を追跡することによってcN−IIの活性をインビトロで測定した。精製した組換えcN−II酵素は、その選択的基質であるイノシン5’−一リン酸(IMP)の存在下で使用される。加水分解反応の間、イノシンおよび無機リン酸塩はIMPから生成される。次いでこのリン酸塩はマラカイトグリーン(Gentaur社によって販売されているキット)を使用して比色分析法によってアッセイされる:630nmにおける吸光度の読み取りにより、無機リン酸塩を定量できる。
使用される試薬は、50mMのイミダゾール緩衝液、pH=6.5、500mMのNaClおよび10mMのMgCl2である。酵素(cN−II)濃度は0.1μMであり、IMP濃度は100μMである。
cN−II阻害化合物(I)と細胞毒性ヌクレオシド類似体との間の相乗効果の試験について、細胞を、種々の濃度の阻害剤(I)のみ、ヌクレオシド類似体のみまたは一定の割合(各化合物のみについてのIC50値の割合に近い)の2つの化合物の混合物を含有する96ウェルプレート内に播種する。72時間のインキュベーション後、MTT試薬を使用して生存細胞を定量する。
化合物(2)、(9)、(12)、(16)、(17)、(19)、(20)および(21)は、従来技術の3つの抗がん剤の少なくとも1つと相乗効果を示す。
本発明の化合物(2)、すなわち9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミドの抗腫瘍特性を、マウスにおける腹腔内腫瘍の同種モデルにおいて決定した。
インビボ評価に適合する濃度で化合物(2)の溶液を得るために、2,6−ジO−メチル−ベータ−シクロデキストリンを使用して化合物(2)を10mMにて可溶化する。L1210マウス白血病細胞(100万個)を、1日目の4週齢B6D2F1マウス(1群当たり3匹のマウス)の腹腔内空洞内に注射し、2、4、7、9および11日目にマウスを、フルダラビン(100mg/kg)、化合物(2)(7.89mg/kgまたは3.94mg/kg)、フルダラビンと化合物(2)の組み合わせまたはシクロデキストリン溶液のみで処置する。マウスの生存を実験の最終点として使用する(図5を参照のこと)。
3.94から7.89mg/kgの化合物(2)の用量の増加により、マウスの生存を延ばすことができ、この範囲の用量効果が示される。
慢性リンパ芽球性白血病(LLC)または急性骨髄性白血病(AML)を患っている患者から末梢血をヘパリン化チューブ内に回収した。赤血球の溶解後、血液を、DMSO、10μMのフルダラビン、100μMのシタラビンまたは100μMの本発明の化合物(2)の存在下で24時間インキュベートし、その後、フローサイトメトリーによりAnnexin Vおよびヨウ化プロピジウム標識を用いてアポトーシス誘導および細胞死を測定する。インキュベーションの効果を経験した細胞を、Annexin Vのみまたはヨウ化プロピジウムで標識する(図6を参照のこと)。
CLLの例の全ては、10μMのフルダラビンとのインキュベーションより100μMの本発明の化合物(2)とのインキュベーションに対して感受性があり(45.8%と比較して65.3%)、したがってこれらの細胞について化合物(2)の良好な細胞毒性が示される。
本発明の独創性は薬理学的標的(細胞質および非膜)の性質に基づく。ヒト病態の治療における細胞内(細胞質)5’−ヌクレオチダーゼ阻害剤は、今まで記載されていない。
Claims (14)
- 以下の式:
同じであっても、異なっていてもよいR1およびR2は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル(−COR9)、アミノ(−NH2)、アルキルアミノ(−NHR9)、ジアルキルアミノ(−NR9R’9)、アシルアミノ(−NHCOR9)、ジアシルアミノ(−N(COR9)(COR’9))、トリフルオロメチル(−CF3)、ハロゲン、ヒドロキシル(−OH)、アルコキシ(−OR9)、チオ(−SH)またはチオアルキル(−SR9)を表し、ここで、
同じであっても、異なっていてもよいR9およびR’9は、互いに独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを表し、
Zは、プリンのN7およびN9位置のいずれかにあり、水素、ベンジル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−COR9、ハロゲン、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n1−O−(CH2)n2R5、−(CH2)n’−COOR5または−(CH2)n−P(=O)(OR6)(OR7)を表し、ここで、
同じであっても、異なっていてもよいn、n1およびn2は、互いに独立して、1〜10の範囲の整数を表し、n’は0〜10の範囲の整数を表し、
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは−COR9を表し、
同じであっても、異なっていてもよいR6およびR7は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−COR9、有機カチオンまたは金属カチオンを表し、
Xは、C=O、C=S、C=NR8またはSO2から選択される2価の基を表し、ここで、
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OHまたは−OR9を表し、
Yは、R5と同じ意味を有し、
Arは、置換基R3で置換されていてもよいビフェニルを表し、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−NH2、−NHR9、−NR9R’9、−OH、−OR9、アリールオキシ、ベンジルオキシ(−OCH2C6H5);N、OまたはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員または6員の芳香族または非芳香族複素環を表し、前記5員または6員の複素環はまた、置換基R4で置換されていてもよく、ここで
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−COR9、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n1−O−(CH2)n2R5、−(CH2)n’−COOR5または−(CH2)n−P(=O)(OR6R7)を表し、
R3は、オルト、メタまたはパラ位においてArに結合し、
Xは、オルト、メタまたはパラ位においてArに結合する)
を有するが、化合物9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミドを除く、6−アミノプリン骨格を有する化合物。 - 置換基R3が、水素またはN、OもしくはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族もしくは非芳香族複素環を表し、前記複素環は請求項1に定義される置換基R4で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 前記5員の複素環がピロールまたはイミダゾールを表し、前記ピロールまたはイミダゾールが、水素または請求項1に定義される−(CH2)n−P(=O)(OR6)(OR7)から選択される置換基R4で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、水素、(−NH2)、(−NHR9)、(−NR9R’9)、(−NHCOR9)、(−N(COR9)(COR’9))を表し、
R2が、水素、ベンジルまたはフェニルを表し、
Zが、水素、ベンジル、フェニル、−(CH2)n−OR5、−(CH2)n1−O−(CH2)n2R5、−(CH2)n’−COOR5または−(CH2)n−P(=O)(OR6)(OR7)を表し、ここで、
同じであっても、異なっていてもよいn、n1、n2およびn’は、互いに独立して、1または2の整数を表し、
R5は、水素、エチル、アセチル(−COCH3)またはフェニルを表し、
同じであっても、異なっていてもよいR6およびR7は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ナトリウムカチオン(Na+)またはリチウムカチオン(Li+)を表し、
Xが、C=O、SO2を表し、
Yが水素を表す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - −9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−(N1−エトキシホスフィニルメチル)イミダゾール−3−カルボキサミド、
−7−(フェニルメチル)−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(フェニルメチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−7−[(フェニルメトキシ)メチル]−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[(フェニルメトキシ)メチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[2−(アセチルオキシ)エチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(2−ヒドロキシエチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−エチル2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]アセテート、
−2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]酢酸、
−ジエチル[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホネート、
−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホン酸、
およびそれらの混合物
を含む群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)の化合物が、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−(N1−エトキシホスフィニルメチル)イミダゾール−3−カルボキサミド、
−7−(フェニルメチル)−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(フェニルメチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−7−[(フェニルメトキシ)メチル]−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[(フェニルメトキシ)メチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[2−(アセチルオキシ)エチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(2−ヒドロキシエチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−エチル2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]アセテート、
−2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]酢酸、
−ジエチル[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホネート、
−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホン酸、
−9H−プリン−6−イルナフタレン−1−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イルナフタレン−2−カルボキサミド、
−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸、
−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド、
およびそれらの混合物
を含む群から選択される、請求項6に記載の使用。 - 前記式(I)の化合物が、細胞質5’−ヌクレオチダーゼII(cN−II)、細胞質5’−ヌクレオチダーゼIA(cN−IA)、細胞質5’−ヌクレオチダーゼIB(cN−IB)、細胞質5’−ヌクレオチダーゼIIIA(cN−IIIA)、細胞質5’−ヌクレオチダーゼIIIB(cN−IIIB)、エクト−5’−ヌクレオチダーゼ(eN、CD73)、細胞質5’(3’)−デオキシヌクレオチダーゼ(cdN)またはミトコンドリア5’(3’)−デオキシヌクレオチダーゼ(mdN)から選択される少なくとも1つの5’−ヌクレオチダーゼを阻害するためである、請求項6または7に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物が、ヌクレオシド類似体および/または核酸塩基類似体の抗がん作用を促進するために、少なくとも1つのヌクレオシド類似体および/または少なくとも1つの核酸塩基類似体と組み合わされる、請求項6〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ヌクレオシド類似体が、クラドリビン、フルダラビン、クロファラビン、シタラビン、ゲムシタビン、ネララビン、フロキシウリジンまたはペントスタチンから選択され、
前記核酸塩基類似体が、フルオロウラシル、6−メルカプトプリンまたは6−チオグアノシンから選択される、請求項9に記載の使用。 - 式(I)の少なくとも1つの化合物:
R1、R2、R3、X、YおよびZは、請求項1〜5のいずれか一項に定義されている通りであり、
Arはビフェニルまたはナフチルを表し、前記ビフェニルまたはナフチルは、置換基R3で置換されていてもよく、
R3は、オルト、メタまたはパラ位においてArと結合し、
Xは、オルト、メタまたはパラ位においてArと結合する)
を、
クラドリビン、フルダラビン、クロファラビン、シタラビン、ゲムシタビン、ネララビン、フロキシウリジンまたはペントスタチンから選択される少なくとも1つのヌクレオシド類似体および/または
フルオロウラシル、6−メルカプトプリンまたは6−チオグアノシンから選択される少なくとも1つの核酸塩基類似体
ならびに任意の少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤
と組み合わせて含む、がんの治療における医薬としての使用のための組成物。 - 前記式(I)の化合物が、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−ピロール−4−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−N−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−2−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−イミダゾール−3−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4’−C4−(N1−エトキシホスフィニルメチル)イミダゾール−3−カルボキサミド、
−7−(フェニルメチル)−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(フェニルメチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−7−[(フェニルメトキシ)メチル]−7H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[(フェニルメトキシ)メチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−[2−(アセチルオキシ)エチル]−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−9−(2−ヒドロキシエチル)−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
−エチル2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]アセテート、
−2−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]酢酸、
−ジエチル[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホネート、
−[(1,1’−ビフェニル)−3−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル]メチルホスホン酸、
−9H−プリン−6−イルナフタレン−1−カルボキサミド、
−9H−プリン−6−イルナフタレン−2−カルボキサミド、
−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸、
−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ−9H−プリン−6−イル)メチルホスホン酸、
−9H−プリン−6−イル−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
およびそれらの混合物
を含む群から選択される、請求項11に記載の組成物。 - がんの治療における同時、個別または連続投与のための請求項11または12に記載の組成物。
- 前記がんが、
固形腫瘍または
急性血液疾患、慢性骨髄増殖性症候群および慢性リンパ球増殖性症候群、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞リンパ腫および多発性骨髄腫
から選択される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物。
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