ES2662363T3 - Inhibidores de 5'-nucleotidasas y sus usos terapéuticos - Google Patents

Inhibidores de 5'-nucleotidasas y sus usos terapéuticos Download PDF

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ES2662363T3
ES2662363T3 ES14796208.8T ES14796208T ES2662363T3 ES 2662363 T3 ES2662363 T3 ES 2662363T3 ES 14796208 T ES14796208 T ES 14796208T ES 2662363 T3 ES2662363 T3 ES 2662363T3
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Laurent Chaloin
Suzanne Peyrottes
Corinne LIONNE
Zsuzsanna MARTON
David EGRON
Rémi GUILLON
Christian Perigaud
Charles Dumontet
Lars Petter JORDHEIM
Isabelle KRIMM
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Universite de Montpellier I
Ecole Normale Superieure de Lyon
Hospices Civils de Lyon HCL
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
Universite de Montpellier I
Ecole Normale Superieure de Lyon
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Abstract

Compuesto que posee un esqueleto de tipo 6-aminopurina, caracterizado por que presenta la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2, iguales o diferentes, representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo (-COR9), amino (-NH2), alquilamino (-NHR9), dialquilamino (-NR9R'9), acilamino (-NHCOR9), diacilamino (-N(COR9)(COR'9)), trifluorometilo (-CF3), halógeno, hidroxilo (-OH), alcoxi (-OR9), tio (-SH), tioalquilo (-SR9), con R9 y R'9, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, Z se sitúa en una u otra de las posiciones N7 o N9 de la purina, y representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, halógeno, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n1-O-(CH2)n2R5, -(CH2)n,-COOR5, -(CH2)n-P(>=O)(OR6)(OR7), con: n, n1 y n2, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí un número entero que va de 1 a 10 y n' un número entero que va de 0 a 10, R5 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, R6 y R7, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, un catión orgánico o metálico, X representa un radical divalente seleccionado entre C>=O, C>=S, C>=NR8 o SO2, con: R8 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, -OR9, Y tiene el mismo significado que R5, Ar representa un bifenilo que puede estar sustituido por un sustituyente R3, R3 representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -NH2, -NHR9, -NR9R'9, -OH, -OR9, ariloxi, benciloxi (- OCH2C6H5); un heterociclo aromático o no de 5 o 6 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S, pudiendo estar dicho heterociclo de 5 o 6 miembros también sustituido por un sustituyente R4 con: R4 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n1-O-(CH2)n2R5, - (CH2)n'-COOR5, -(CH2).-P(>=O)(OR6R7), estando R3 unido con Ar en posición orto, meta o para, estando X unido con Ar en posición orto, meta o para, con la excepción del compuesto 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.

Description

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en la que
Ri y R2, iguales o diferentes, representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo (-COR9), amino (-NH2), alquilamino (-NHR9), dialquilamino (-NR9R'9), acilamino (-NHCOR9), diacilamino (-N(COR9)(COR'9)), trifluorometilo (-CF3), halógeno, hidroxilo (-OH), alcoxi (-OR9), tio (-SH), tioalquilo (-SR9),
con R9 y R'9, iguales o diferentes, que representa independientemente entre sí alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
Z se sitúa en una u otra de las posiciones N7 o N9 de la purina, y representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, halógeno, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n1-O-(CH2)n2R5, -(CH2V-COOR5, -(CH2)n-P(=O)(OR6)(OR7), con:
n, n1 y n2, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí un número entero que va de 1 a 10 y n' un número entero que va de 0 a 10,
R5 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9,
R6 y R7, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, un catión orgánico o metálico,
X representa un radical divalente seleccionado entre C=O, C=S, C=NR8 o SO2, con:
R8 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, -OR9,
Y tiene el mismo significado que R5,
Ar representa un bifenilo que puede estar sustituido por un sustituyente R3,
R3 representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -NH2, -NHR9, -NR9R9, -OH, -OR9, ariloxi, benciloxi (- OCH2C6H5); un heterociclo aromático o no de 5 o 6 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S, pudiendo estar dicho heterociclo de 5 o 6 miembros también sustituido por un sustituyente R4 con:
R4 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n1-O-(CH2)n2R5, - (CH2)n'-COOR5, -(CH2)n-P(=O)(OR6)(OR7),
con R5, R6, R7, n, n1, n2 y n' tal como se han definido anteriormente,
estando R3 unido con Ar en posición orto, meta o para,
estando X unido con Ar en posición orto, meta o para,
con la excepción del compuesto 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
En la presente solicitud, el término alquilo designa un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, que tiene ventajosamente de 1 a 12 átomos de carbono, y preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o n-hexilo.
El término alquenilo designa un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, que consta de uno o varios dobles enlaces carbono-carbono, que tiene ventajosamente de 2 a 12 átomos de carbono, y preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono con uno o dos dobles enlaces.
El término alquinilo designa un radical hidrocarbonado, lineal o ramificado, que consta de uno o varios triples enlaces carbono-carbono, que tiene ventajosamente de 2 a 12 átomos de carbono, y preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono con uno o dos triples enlaces.
El término arilo designa un sistema hidrocarbonado aromático mono-, bi- o tricíclico, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono. A modo de ejemplo, se pueden citar fenilo (C6H5), bencilo (C6H5CH2), fenetilo (C6H5CH2CH2) tolilo (C6H4CH3), xililo (C6H3(Ch3)2), bencilideno (C6H5CH=CH), benzoílo (C6H5CO), bifenilo (o difenilo) (C12H9), naftilo (C10H7).
Este término arilo debe diferenciarse, en la presente solicitud, de la abreviatura “Ar” representada en la fórmula general anterior o en la fórmula (I) definida a continuación, y que designa específicamente, por un lado un bifenilo o por otro lado un bifenilo o un naftilo, que pueden estar, cada uno, sustituido por un sustituyente R3, con R3 tal como
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se ha definido anteriormente.
Los alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos tal como se definen en la solicitud pueden estar, además, sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -NH2, -NHR9, -NR9R9, -OH, -OR9, ariloxi, benciloxi (-OCH2C6H5), un heterociclo, aromático o no, de 5 o 6 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
El término halógeno designa un átomo de flúor, de cloro, de yodo o de bromo.
A modo de ejemplo de catión orgánico se podrá citar un catión amonio, trialquilamonio o piridinio. A modo de ejemplo de catión metálico, se podrá citar un catión sodio (Na+), litio (L¡+) o potasio (K+).
En el caso en que R6 y/o R7 designa un catión orgánico o metálico, el grupo -(CH2)n-P(=O)(OR6)(OR7) podrá estar representado por una de las 3 fórmulas siguientes:
-(CH2)n-P(=O)(O- "Catión")(OR7), -(CH2)n-P(=O)(OR6)(O' "Catión") o -(CH2)n-P(=O)(O' "Catión")(O- "Catión"), Implicando la designación "Catión" forzosamente una carga positiva.
El término ariloxi designa un radical arilo unido a un átomo de oxígeno.
Un heterociclo de 5 miembros, aromático o no, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S designa por ejemplo pirrol, imidazol, furano, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, pirazol, oxazol, isoxazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, dioxolano, tiazol, tiazolidina, isoxazolidina, triazol, oxadiazol, furazano, tiadiazol, tetrazol.
Un heterociclo de 6 miembros, aromático o no, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S designa por ejemplo piridina, pirano, dihidropirano, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, dioxina, piperazina, morfolina, dioxano, tiazina, tiomorfolina, oxatiano, ditiano, triazina, trioxano, tiadiazina, ditiazina, tritiano.
De acuerdo con una realización de la invención, para los compuestos tal como se han definido anteriormente, el sustituyente R3 representa un hidrógeno o un heterociclo, aromático o no, de 5 o 6 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido por un sustituyente R4 tal como se ha definido anteriormente.
A modo de ejemplo de heterociclo de 5 miembros, se podrá citar un pirrol o un imidazol, pudiendo estar dicho pirrol o imidazol sustituido por un sustituyente R4 seleccionado entre H o -(CH2)n-P(=O)(OR6)(OR7) tal como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con una realización más de la invención, para los compuestos tal como se han definido anteriormente:
Ri representa hidrógeno, (-NH2), (-NHR9), (-NR9R9), (-NHCOR9), (-N(COR9)(COR'9)),
R2 representa hidrógeno, bencilo, fenilo,
Z representa hidrógeno, bencilo, fenilo, -(CH2)n-OR5, -(CH2)ni-O-(CH2)n2R5, -(CH2V-COOR5, -(CH2)n- P(=O)(OR6)(OR7) con:
n, ni, n2 y n', iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí un número entero igual a 1 o
2,
R5 que representa hidrógeno, etilo, acetilo (-COCH3), fenilo,
R6 y R7, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, un catión sodio (Na+), un catión litio (Li+),
X representa C=O, SO2,
Y representa hidrógeno.
La presente invención tiene más particularmente por objeto un compuesto tal como se ha definido anteriormente, caracterizado por que se selecciona entre el grupo que comprende:
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenilj-2-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[l,1'-bifenilj-3-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[l,1'-bifenilj-3'-W-pirrol-2-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[l,1'-bifenilj-4'-W-pirrol-2-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[l,1'-bifenilj-3'-W-pirrol-3-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[l,1'-bifenilj-4'-W-pirrol-3-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[l,1'-bifenilj-3'-W-pirrol-4-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[l,1'-bifenilj-4'-W-pirrol-4-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[i,1'-bifenilj-3-'-W-imidazol-2-carboxamida,
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- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4|-N-imidazol-2-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3|-N-imidazol-3-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4|-N-imidazol-3-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3|,-C4-imidazol-2-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4|-C4-imidazol-2-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3|-C4-imidazol-3-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4|-C4-imidazol-3-carboxamida,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4|-C4-(N?-etoxifosfinilmetil)imidazol-3-carboxamida,
- 7-(fenilmetil)-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
- 9-(fenilmetil)-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
- 7-[(fenilmetoxi)metil]-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
- 9-[(fenilmetoxi)metil]-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
- 9-[2-(acetiloxi)etil]-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
- 9-(2-hidroxietil)-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
- 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acetato de etilo,
- ácido 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acético,
- [(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfonato de dietilo,
- ácido [(1,1|-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfónico, y sus mezclas.
La invención también se refiere a un compuesto tal como se ha definido anteriormente para su uso como medicamento, y preferentemente para su uso en el tratamiento del cáncer.
La presente invención también tiene por objeto un compuesto que posee un esqueleto de tipo 6-aminopurina caracterizado por que presenta la fórmula (I):
imagen2
en la que
R1, R2, R3, X, Y y Z son tal como se han definido anteriormente,
Ar representa un bifenilo o un naftilo, pudiendo estar dicho bifenilo o naftilo sustituido por un sustituyente R3, con R3 que es tal como se ha definido anteriormente, estando R3 unido con Ar en posición orto, meta o para, estando X unido con Ar en posición orto, meta o para,
estando dicho compuesto de fórmula (I) destinado a un uso en el tratamiento del cáncer.
Debe entenderse que el compuesto 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida encaja bien en la fórmula general (I) tal como se ha descrito anteriormente y, de acuerdo con la invención, está destinado a un uso en el tratamiento del cáncer.
A modo de ejemplos de compuestos de fórmula (I) que pueden usarse ventajosamente en el tratamiento del cáncer, se podrán citar, además de los 27 compuestos citados específicamente anteriormente:
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida,
- 9H-purin-6-il-naftaleno-1-carboxamida,
- 9H-purin-6-il-naftaleno-2-carboxamida,
- ácido (naftaleno-1-carbonilamino-9H-purin-6-il)metilfosfónico,
- ácido (naftaleno-2-carbonilamino-9H-purin-6-il)metilfosfónico,
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida,
y sus mezclas.
A modo de ejemplos de cánceres que pueden ser tratados con ayuda de los compuestos de fórmula (I), se podrán citar los seleccionados entre:
- tumores sólidos, tales como tumores de células glandulares, cutáneas, mesenquimatosas, genitales y neurológicas, o
- hemopatías agudas (tales como leucemias mieloblásticas agudas y leucemias linfoblásticas agudas), síndromes mieloproliferativos crónicos y síndromes linfoproliferativos crónicos (tales como linfomas malignos de Hodgkin o no Hodgkin), leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia y mieloma múltiple.
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La invención también tiene por objeto un compuesto de fórmula (I) para un uso tal como se ha definido anteriormente, y más particularmente para inhibir al menos una 5'-nucleotidasa seleccionada entre 5'-nucleotidasa citosólica II (cN-II), 5'-nucleotidasa citosólica IA (cN-IA), 5'-nucleotidasa citosólica IB (cN-IB), 5'-nucleotidasa citosólica IIIA (cN-IIIA), 5'-nucleotidasa citosólica IIiB (cN-IIIB), ecto-5'-nucleotidasa (eN, CD73), 5'(3')- desoxinucleotidasa citosólica (cdN) o 5'(3')-desoxinucleotidasa mitocondrial (mdN), y en particular 5'-nucleotidasa citosólica II.
De acuerdo con una realización de la invención, al menos un compuesto de fórmula (I) podrá usarse en asociación con al menos un análogo de nucleósido y/o al menos un análogo de nucleobase para potenciar el efecto antineoplásico de dicho análogo de nucleósido y/o de dicho análogo de nucleobase. De este modo, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para un uso tal como se ha definido anteriormente, caracterizado por que dicho compuesto de fórmula (I) está asociado con al menos un análogo de nucleósido y/o al menos un análogo de nucleobase para potenciar el efecto antineoplásico de dicho análogo de nucleósido y/o de dicho análogo de nucleobase.
El análogo de nucleósido usado en asociación con un compuesto de fórmula (I) podrá seleccionarse, por ejemplo, entre cladribina, fludarabina, clofarabina, citarabina, gemcitabina, nelarabina, floxuridina o pentostatina.
El análogo de nucleobase usado en asociación con un compuesto de fórmula (I) podrá seleccionarse, por ejemplo, entre fluorouracilo, 6-mercaptopurina o 6-tioguanosina.
La invención también tiene por objeto una composición que comprende:
- al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, en asociación con:
- al menos un análogo de nucleósido seleccionado entre cladribina, fludarabina, clofarabina, citarabina, gemcitabina, nelarabina, floxuridina o pentostatina, y/o
- al menos un análogo de nucleobase seleccionado entre fluorouracilo, 6-mercaptopurina o 6-tioguanosina,
- y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En lo sucesivo, la expresión “composición de la invención” designa la composición tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) que pueden usarse ventajosamente en una composición de la invención son, más particularmente, los compuestos citados específicamente anteriormente.
La invención también tiene por objeto la composición tal como se ha definido anteriormente para su uso como medicamento, y preferentemente en el tratamiento del cáncer.
Normalmente, la composición de la invención, tal como se ha definido anteriormente, podrá usarse para una administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento del cáncer.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse más particularmente con ayuda de una composición de la invención son los descritos anteriormente, a saber:
- tumores sólidos, tales como tumores de células glandulares, cutáneas, mesenquimatosas, genitales y neurológicas, o
- hemopatías agudas (tales como leucemias mieloblásticas agudas y leucemias linfoblásticas agudas), síndromes mieloproliferativos crónicos y síndromes linfoproliferativos crónicos (tales como linfomas malignos de Hodgkin o no Hodgkin), leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia y mieloma múltiple.
La forma de las composiciones farmacéuticas, su vía de administración, su dosificación y su posología dependen naturalmente de la gravedad de la patología, de su estadio de evolución, de la edad, del sexo, del peso del sujeto a tratar, etc.
El experto en la materia procurará, por lo tanto, adaptar las dosificaciones en función del paciente a tratar.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse para una administración tópica, oral, sistémica, percutánea, transdérmica, parenteral (a saber, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica) u otra. De acuerdo con la vía de administración, la composición de acuerdo con la invención puede presentarse en todas las formas galénicas.
Para una administración por vía oral, la composición de la invención puede presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas, de grajeas, de jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos, de gránulos, de emulsiones, de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada.
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Para una administración por vía parenteral, la composición de acuerdo con la invención puede presentarse concretamente en forma de solución acuosa o de dispersión de tipo loción o suero, y se envasará en forma de ampollas, de frascos de perfusión etc.
Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos habituales conocidos por el experto en la materia.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, en asociación con al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que comprende:
- un compuesto de fórmula (I),
- un análogo de nucleósido seleccionado entre cladribina, fludarabina, clofarabina, citarabina, gemcitabina, nelarabina, floxuridina o pentostatina,
- un análogo de nucleobase seleccionado entre fluorouracilo, 6-mercaptopurina o 6-tioguanosina, y sus mezclas,
para una administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento del cáncer.
La invención también describe el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento, en particular un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
La invención también describe métodos de tratamiento de un sujeto que padece un cáncer, concretamente un cáncer tal como se ha definido anteriormente, que comprende la etapa de administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o de una composición de la invención.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad suficiente para tratar y/o detener la progresión de dicho cáncer.
La invención también describe un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), caracterizado por que:
- un compuesto 6-aminopurina de fórmula (II):
imagen3
en la que R1, R2 y Z son tal como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con:
- un compuesto de fórmula (III):
Rio-Ar-R3 (III)
en la que Ar es un bifenilo o un naftilo, estado dicho bifenilo o naftilo sustituido en uno de sus ciclos por un sustituyente R3 y en su otro ciclo por un sustituyente R10,
a saber el compuesto de fórmula (III) se representa mediante una de las fórmulas a continuación:
imagen4
con:
R3 tal como se ha definido anteriormente,
R10 representa -COOR11, -COR11, -SO2R11, con R11 que representa hidrógeno, alquilo, arilo, o halógeno. Más particularmente, cuando Ar representa:
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- un bifenilo entonces Río representa -COOR11 o -SO2R11,
- un naftilo entonces Río representa -COR11,
con R11 tal como se ha definido anteriormente.
La invención se entenderá mejor a la luz de los siguientes ejemplos puramente ilustrativos.
Descripción de las figuras
La figura 1 ilustra el esquema de síntesis general de los compuestos de fórmula (I), en la que R1, R2, X, Y, Z, Ar y R3 son tal como se han definido anteriormente. El compuesto de fórmula (III) es tal como se ha definido anteriormente.
Las figuras 2 y 3 ejemplifican la preparación de un compuesto de fórmula (III) en la que Ar representa un bifenilo.
Más particularmente, las figuras 2a y 2b ejemplifican dos posibles vías de síntesis para preparar un compuesto de fórmula (III), en la que el bifenilo está sustituido en uno de sus ciclos por un sustituyente R3 y en su otro ciclo por un sustituyente COOR11. En la figura 3, el bifenilo está sustituido en uno de sus ciclos por un sustituyente R3 y en su otro ciclo por un sustituyente COOH.
La figura 4 ilustra un procedimiento de preparación de diferentes compuestos de fórmula (I) en la que Y = H, X = (C=O) o SO2, Ar = bifenilo o naftilo opcionalmente sustituido por un sustituyente R3, con R1, R2, Z y R3 tal como se han definido anteriormente.
Más particularmente, las figuras 4a y 4b ejemplifican la preparación de un compuesto (I) de la invención en el que Y = H y X = (C=O) y Ar = bifenilo.
La figura 4c ejemplifica un procedimiento de preparación de compuestos (I) en el que Y = H, X = SO2 y Ar = bifenilo. La figura 4d ejemplifica un procedimiento de preparación de compuestos (I) en el que Y = H, X = (C=O) y Ar = naftilo. La figura 5 ilustra la supervivencia de ratones B6D2F1 que han recibido células L1210 y tratados con:
- ciclodextrinas solas (■),
- fludarabina (100 mg/kg) (•),
- el compuesto (2) de la invención solo (3,94 mg/kg) (▲) o en asociación con fludarabina (100 mg/kg) (△),
- el compuesto (2) de la invención solo (7,89 mg/kg) (♦) o en asociación con fludarabina 100 mg/kg (0).
La figura 6 ilustra el porcentaje de marcado Anexina V para células de pacientes de LLC (figura 6A) y LMA (figura 6B) incubadas en presencia de DMSO, de fludarabina (10 |iM), de citarabina (100 |iM) o del compuesto (2) de la invención (100 |iM).
Descripción detallada de la invención
Ejemplo 1: ilustración de 33 compuestos que responden a la fórmula (I) definida anteriormente
Las tablas 1 a 4 a continuación ejemplifican 33 compuestos de fórmula (I) sintetizados por los inventores, y designados respectivamente con (1) a (33) en lo sucesivo.
En los compuestos (1) a (18) de la tabla 1:
R1 = R2 = Y = Z = H, X = (C=O) (carbonilo), Ar = bifenilo, pudiendo dicho bifenilo estar sustituido por un sustituyente R3, estando dicho sustituyente R3 seleccionado entre hidrógeno, pirrol o imidazol, estando dicho imidazol sustituido o no por un sustituyente R4.
La denominación química de los compuestos (1) a (18) es respectivamente la siguiente:
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (1),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (2),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (3),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-pirrol-2-carboxamida (4),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-pirrol-2-carboxamida (5),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-pirrol-3-carboxamida (6),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-pirrol-3-carboxamida (7),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-pirrol-4-carboxamida (8),
- 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-pirrol-4-carboxamida (9),
10
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-3'-W-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (10),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-4'-W-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (11),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-3'-W-¡m¡dazol-3-carboxam¡da (12),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-4'-W-¡m¡dazol-3-carboxam¡da (13),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-3'-C4-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (14),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-4'-C4-¡m¡dazol-2-carboxam¡da (15),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-3'-C4-¡m¡dazol-3-carboxam¡da (16),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-4'-C4-¡m¡dazol-3-carboxam¡da (17),
- 9H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-4'-C4-(Wí-etox¡fosf¡n¡lmet¡l)¡m¡dazol-3-carboxam¡da (18).
La or¡entac¡ón ¡nd¡cada en la tabla 1 (orto, meta o para) respect¡vamente para el grupo -NH-(C=O)- y para el grupo R3 se ref¡ere a la pos¡c¡ón de cada uno de estos grupos con respecto al b¡fen¡lo.
15
Tabla 1
-NH-(C=O)- or¡entac¡ón
R3/or¡entac¡ón
R4
Compuestos (I) número
orto
-H
_Í1_
meta
(2)
para
(3)
orto
o
meta
(4)
orto
imagen5
para
(5)
meta
meta
(6)
meta
para
(7)
para
meta
(8)
para
para
(9)
orto
meta
(10)
orto
para
(11)
meta
meta
(12)
meta
/^N para
imagen6
(13)
orto
/^NR4 meta N"
(14)
orto
imagen7
// nr4 para N'
(15)
meta
imagen8
meta
(16)
meta
para
(17)
meta
meta
-CH2-P(=O)(ONa)(OEt)
(18)
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
H
H
H
H
En los compuestos (19) a (28) de la tabla 2:
R1 = R2 =Y= H, X= (C=O) (carbon¡lo), Ar = b¡fen¡lo no sust¡tu¡do.
La denom¡nac¡ón quím¡ca de los compuestos (19) a (28) es, respect¡vamente, la s¡gu¡ente: - 7-(fen¡lmet¡l)-7H-pur¡n-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxam¡da (19),
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40
45
- 9-(fen¡lmet¡l)-9H-punn-6-¡l[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (20),
- 7-[(fen¡lmetox¡)met¡l]-7H-punn-6-¡l[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (21),
- 9-[(fen¡lmetox¡)met¡l]-9H-punn-6-¡l[1, 1'-b¡fen¡l]-3-carboxam¡da (22),
- 9-[2-(acet¡lox¡)et¡l]-9H-purin-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxam¡da (23),
- 9-(2-h¡drox¡et¡l)-9H-purin-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxam¡da (24),
- 2-[(1,1'-b¡fen¡l)-3-carbon¡lam¡no-9H-purin-6-¡l]acetato de et¡lo (25),
- ác¡do 2-[(1,1'-b¡fen¡l)-3-carbon¡lam¡no-9H-purin-6-¡l]acét¡co (26),
- [(1,1'-b¡fen¡l)-3-carbon¡lam¡no-9H-punn-6-¡l]met¡lfosfonato de dietilo (27),
- ác¡do [(1,1'-b¡fen¡l)-3-carbon¡lam¡no-9H-punn-6-¡l]met¡lfosfón¡co (28).
La or¡entac¡ón del grupo -NH-(C=O)- ¡nd¡cada (orto, meta o para) se ref¡ere a la pos¡c¡ón de d¡cho grupo con respecto al b¡fen¡lo.
Tabla 2
Z
-NH-(C=O)- or¡entac¡ón Compuestos (I) número
-CH2Ph (N7)
meta (19)
-CH2Ph (N9)
meta (20)
-CH2-O-CH2Ph (N7)
meta (21)
-CH2-O-CH2Ph (N9)
meta (22)
-(CH2)2-O-AC (N9)
meta (23)
-(CH2)2-OH (N9)
meta (24)
-CH2-COOEt (N9)
meta (25)
-CH2-COOH (N9)
meta (26)
-CH2-P(=O)(OEt)2 (N9)
meta (27)
-CH2-P(=O)(OH)2 (N9)
meta ________(28)________
N7 o Ng ¡nd¡can la pos¡c¡ón del sust¡tuyente Z en el n¡trógeno respect¡vamente en pos¡c¡ón 7 o 9 del compuesto am¡nopur¡na (I).
En los compuestos (29) a (32) de la tabla 3:
Ri = R2 = Y = H, X= (C=O) (carbon¡lo), Ar = naft¡lo no sust¡tu¡do.
La def¡n¡c¡ón de Z se ¡nd¡ca en la tabla 3 para cada uno de los compuestos (29) a (32).
La denom¡nac¡ón quím¡ca de los compuestos (29) a (32) es respectivamente la s¡gu¡ente:
- 9H-punn-6-¡l-naftaleno-1-carboxam¡da (29),
- 9H-punn-6-¡l-naftaleno-2-carboxam¡da (30),
- ác¡do (naftaleno-1-carbon¡lam¡no-9H-purin-6-¡l)met¡lfosfón¡co (31),
- ác¡do (naftaleno-2-carbon¡lam¡no-9H-purin-6-¡l)met¡lfosfón¡co (32).
La or¡entac¡ón del grupo -NH-(C=O)- ¡nd¡cada (1 o 2) en la tabla 3 se ref¡ere a la pos¡c¡ón de d¡cho grupo con respecto al naft¡lo.
Tabla 3
Z
-NH-(C=O)-, or¡entac¡ón Compuestos (I) número
H
1 (29)
H
2 (30)
-CH2-P(=O)(OH)2 (N9)
1 (31)
-CH2-P(=O)(OH)2 (N9)
2 ________(32)________
En el compuesto (33) de la tabla 4:
Ri = R2 =Y= H, X= (SO2) (sulfon¡lo), Ar = b¡fen¡lo no sust¡tu¡do. La denom¡nac¡ón quím¡ca del compuesto (33) es la s¡gu¡ente:
- 9H-punn-6-¡l[1,1'-b¡fen¡l]-4-sulfonam¡da (33).
Tabla 4
Z
-NH-(SO2)-, or¡entac¡ón Compuesto (I) número
H
para ________(33)________
La or¡entac¡ón del grupo -NH-(SO2)- ¡nd¡cada (para) en la tabla 4 se ref¡ere a la pos¡c¡ón de d¡cho grupo con respecto
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
al bifenilo.
Ejemplo 2: síntesis de compuestos de fórmula (I)
La figura 1 es un esquema de síntesis que resume y generaliza el conjunto de las etapas descritas a continuación.
Síntesis de los compuestos de fórmula (I) en la que Y = H, X = (C=O) o SO 2, Ar = bifenilo o naftilo opcionalmente sustituido por un sustituyente R3.
1) Preparación del compuestos bifenilo de fórmula (III) en el que R10 = COOR11 (figura 2a y 2b).
En función de la definición de los sustituyentes R3 o R10, el experto en la materia adaptará las condiciones experimentales descritas a continuación.
Síntesis del compuesto (III) en el que Ar = bifenilo (figura 2a)
En un matraz de fondo redondo de tres bocas se añaden, en atmósfera de argón, Pd(PPh3)4 (tetrakis trifenilfosfina paladio) (0,1 eq.), DMF (dimetilformamida) y bromuro de fenilo sustituido por un R3 (1 eq.) (figura 2a).
A continuación se añaden sucesivamente carbonato de potasio K2CO3 (3 eq.) y el derivado bencenoborónico etoxicarbonilo correspondiente (1,7 eq.). La mezcla se agita en argón a 100 °C, hasta que la cromatografía en capa fina (TLC) revela que el producto de partida se ha consumido. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y el producto se extrae con acetato de etilo (EtOAc). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se filtran. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye, por ejemplo, con una mezcla de diclorometano/metanol (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para dar el compuesto éster metílico o éster etílico esperado (III) en forma de un aceite (figura 2a).
Síntesis del compuesto (III) en el que Ar = bifenilo (figura 2b)
En un matraz de fondo redondo de tres bocas se añaden, en atmósfera de argón, Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio) (0,1 eq.), DMF (dimetilformamida) y bromuro de benzoato de metilo o de etilo (1 eq.) (figura 2b).
A continuación se añaden sucesivamente carbonato de potasio K2CO3 (3 eq.) y el derivado bencenoborónico sustituido por un R3 (1,2 eq.). La mezcla se agita en argón a 100 °C, hasta que la cromatografía en capa fina (TLC) revela que el producto de partida se ha consumido. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, se neutraliza por adición de una solución de ácido clorhídrico (1 M) y el producto se extrae con acetato de etilo (EtOAc). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se filtran. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye, por ejemplo, con una mezcla de éter de petróleo/diclorometano (EP/DCM: 100/0 a 20/80) para dar el compuesto éster metílico o éster etílico esperado (III) en forma de un aceite (figura 2b).
2) Preparación del compuesto bifenilo (III) en el que R10 = COOH (figura 3).
A una solución o suspensión del compuesto éster metílico o etílico (III) tal como se obtuvo en la etapa anterior (punto
1) anteriormente) en una mezcla de 1,4-dioxano/etanol (2/1, v/v) se le añade gota a gota una solución de hidróxido de sodio (NaOH 2 M) en agua. La mezcla se agita a 50 °C hasta que la TLC revela la finalización de la reacción. A continuación, se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico (HCl 1 M) hasta que el pH sea igual a 3 y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se filtran. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye, por ejemplo, con DCM/MeOH (100/0 a 90/10) para dar el compuesto ácido carboxílico esperado (III) en forma de un polvo blanco (figura 3).
3) Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y= H, X = CO y Ar = bifenilo (figura 4a y 4b).
En función de la definición de los sustituyentes R1, R2, Z y R3, el experto en la materia seleccionará los productos de partida y adaptará, si fuera necesario, las condiciones experimentales descritas a continuación.
Síntesis del compuesto (I) tal como se ejemplifica en la figura 4a
A una solución en agitación del compuesto ácido carboxílico (III) (1 eq.) tal como se obtuvo en la etapa anterior (punto 2) anteriormente) en DMF a temperatura ambiente, se le añade un reactivo de acoplamiento apropiado, como por ejemplo una mezcla de diimidazol carbonilo/dimetilaminopiridina (CDI (2 eq.)/DMAP (0,2 eq.)). Después de 5 minutos, se añade el derivado 2-aminopurina (2 eq.) de fórmula (II) y la mezcla se agita a 100 °C hasta el final de la reacción. A continuación, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye, por ejemplo, con una mezcla DCM/MeOH (100/0 a 90/10) para dar el compuesto de fórmula
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(I) de la invención con Y= H y X = CO (figura 4a).
Síntesis del compuesto (I) tal como se ejemplifica en la figura 4b
A una solución en agitación de un derivado 2-aminopurina (1,25 eq.) de fórmula (II) en piridina a temperatura ambiente, se le añade el compuesto cloruro de ácido (III) comercial deseado (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 100 °C hasta el final de la reacción. A continuación, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye, por ejemplo, con DCM/MeOH (100/0 a 90/10) para dar el compuesto (I°) esperado (figura 4b).
4) Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y= H, X = SO2 y Ar = bifenilo (figura 4c)
A una solución en agitación de un derivado 2-aminopurina (1,25 eq.) de fórmula (II) en piridina a temperatura ambiente, se le añade el compuesto cloruro de sulfurilo (III) comercial deseado (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 100 °C hasta el final de la reacción. A continuación, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye, por ejemplo, con DCM/MeOH (100/0 a 90/10) para dar el compuesto (I°) esperado (figura 4c).
5) Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y= H, X = CO y Ar = naftilo (figura 4d)
A una solución en agitación de un derivado 2-aminopurina (1,25 eq.) de fórmula (II) en piridina a temperatura ambiente, se le añade el compuesto comercial cloruro de ácido (III) (con Ar = naftilo, véase la figura 4d) deseado (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 100 °C hasta el final de la reacción. A continuación, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye, por ejemplo, con DCM/MeOH (100/0 a 90/10) para dar el compuesto (I°) esperado (figura 4d).
Ejemplo 3: determinación de las propiedades inhibidoras y de las actividades citotóxicas de los compuestos (I) de la invención
Las propiedades inhibidoras de los compuestos (I) de la invención se determinaron frente a la enzima diana recombinante purificada cN-II (determinación de la inhibición de la actividad 5'-nucleotidásica).
Las actividades citotóxicas de los compuestos de la invención se evaluaron en diferentes líneas celulares tumorales (determinación de la CI50).
Una selección de estos datos biológicos se presenta a continuación y se refiere a los compuestos de la invención (I) para los cuales una actividad inhibidora se ha medido in vitro pero también en cultivo celular: efecto citotóxico y/o efecto de sinergia con una de las moléculas antineoplásicas seleccionadas entre cladribina, fludarabina, clofarabina, citarabina, gemcitabina, nelarabina, floxuridina o pentostatina (a saber, análogos de nucleósidos).
Las abreviaturas usadas significan:
cN-II: 5'-nucleotidasa citosólica II,
RL: Línea celular de linfoma folicular humano usada para los ensayos de citotoxicidad (otras líneas tales como CCRF-CEM y MDA-MB-231 también se ensayaron para ciertos compuestos (I) de la invención),
Sinergia de MTT: ensayo de evaluación de la sinergia de inhibición de la supervivencia celular entre los compuestos (I) de la invención inhibidores de cN-II y el agente antineoplásico conocido (a saber, un análogo de nucleósidos citotóxico seleccionado entre cladribina, fludarabina, clofarabina, citarabina, gemcitabina, nelarabina, floxuridina o pentostatina).
El ensayo de MTT descrito a continuación permite evaluar si el efecto es de naturaleza:
1) “aditiva”: efectos independientes de los compuestos (I) de la invención (inhibidores de la cN-II) y de los antineoplásicos conocidos,
2) “antagonista”: efectos opuestos a los compuestos (I) de la invención y a los antineoplásicos conocidos;
3) “sinérgica”: efecto potenciador de los antineoplásicos conocidos por el compuesto (I) de la invención, inhibidor de cN-II.
Es este tercer punto (efecto sinérgico) que se investiga en lo sucesivo.
Procedimiento experimental del ensayo de inhibición de la cN-II:
La actividad de la cN-II se mide in vitro siguiendo la aparición del fosfato inorgánico producido durante la reacción enzimática. La enzima recombinante y purificada cN-II se usa en presencia de su sustrato preferencial, la inosina 5'- monofosfato (IMP). Durante la reacción de hidrólisis, se producen inosina y fosfato inorgánico a partir de IMP. Este fosfato se dosifica a continuación mediante un método colorimétrico usando verde malaquita (kit comercializado por
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la compañía Gentaur): la lectura de absorbancia a 630 nm permite cuantificar el fosfato inorgánico.
El mismo experimento se efectúa en presencia de los compuestos (I) de la invención, inhibidores de 5'-nucleotidasas (intervalo de concentraciones de 0 a 2 mM). Este ensayo de cribado “amplio” permite determinar el porcentaje de inhibición de cN-II por los compuestos (I) en el intervalo de concentraciones estudiadas.
Condiciones experimentales:
Los reactivos usados son: tampón imidazol 50 mM, pH = 6,5, NaCl 500 mM y MgCh 10 mM. La concentración de enzima (cN-II) es de 0,1 |iM y la de IMP de 100 |iM.
Se realiza una incubación a 37 °C durante de 2 a 5 minutos y a continuación se detiene mediante la adición del reactivo Verde malaquita que contiene un ácido fuerte. Un intervalo de concentración de fosfato se realiza en paralelo para la cuantificación del fosfato producido durante la reacción.
Para los compuestos de la invención que demostraron una inhibición fuerte con este primer ensayo, un segundo ensayo de inhibición se realiza mediante la medida de la cinética enzimática. Este ensayo más largo permite caracterizar el modo de inhibición y determinar la constante de inhibición (Ki).
Procedimiento experimental del ensayo “sinergia de MTT”:
Para los ensayos de sinergia entre los compuestos (I) inhibidores de cN-II y los análogos de nucleósidos citotóxicos, las células se siembran en placas de 96 pocillos que contienen concentraciones variadas del inhibidor (I) solo, del análogo de nucleósido solo o de una mezcla de los dos compuestos a una relación constante (cercana a la relación de las CI50 para cada compuesto solo). Después de 72 h de incubación, las células vivas se cuantifican con ayuda del reactivo MTT.
La concentración inhibidora 50 (CI50) y el índice de combinación (IC95) se calculan con el software CompuSyn software 1.0 (ComboSyn, Inc., EE. UU.).
La CI50 corresponde a la concentración de un compuesto que permite una supervivencia del 50 % de las células.
El IC95 se calcula de acuerdo con el método de Chou y Talalay3 con una fórmula que tiene en cuenta las concentraciones de los dos compuestos y la fracción asignada a estas concentraciones (es decir, las células muertas). Valores de IC95 inferiores a 0,9 indican una sinergia entre los dos compuestos, valores comprendidos entre 0,9 y 1,1 indican una aditividad, y valores superiores a 1.1 indican un antagonismo de acuerdo con los hábitos de la bibliografía4 y el manual del software (Users guide Compusyn). Este método es el método de referencia en la evaluación de las interacciones entre moléculas 3; 5; 6; 7
La tabla 5 a continuación agrupa el conjunto de los datos experimentales obtenidos sobre la actividad inhibidora de una veintena de compuestos de fórmula (I) de la invención.
Tabla 5
Comp.(I) ensayados (N°)
Inhibición de cN- II in vitro (200 m Ki (mM) Fuerza de inhibición (Fuerte/Media/débil) Línea cancerosa RL
CI50 (^M)
sinergia de MTT
(1)
17+/-5 % n.d.* d/70 % de inh. a 1 mM 165 Aditivo con cladribina
(5)
87 +/-3 % n.d. F 51 Aditivo con cladribina
(4)
69 +/- 9 n.a. F 25 Aditivo con cladribina
(11)
0 % n.d. d/42 % de inh. a 0.8 mM 51 Antagonista con cladribina y clofarabina Aditivo con fludarabina
(15)
0 % n.d. d/58 % de inh. a 0.8 mM 107 n.d.
(10)
13 % n.d. d/25 % de inh. a 0.8 mM 168+/- 56 n.d.
(14)
7-40 % n.d. d/no reproducible 215 +/- 13 n.d.
(6)
56+/-13 % 1.53 F 11+/-4 Antagonista con cladribina, clofarabina, fludarabina
(7)
28 % n.d. M n.d n.d.
(2)
60+/-5 % 0.8 F/competitiva 25 Sinergia con cladribina y clofarabina
(13)
10 % n.d. d 203 n.d.
(12)
39+/-11 % n.d. d 34 Sinergia con cladribina y clofarabina Antagonista con fludarabina
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Comp.(I) ensayados (N°)
Inhibición de cN- II in vitro (200 Ki (mM) Fuerza de inhibición (Fuerte/Media/débil) Línea cancerosa RL
CI50 (HM)
sinergia de MTT
(16)
47+/-12 % n.d. d 53 Sinergia con clofarabina Antagonista con fludarabina
(17)
21 +/- 10 % n.d. d 5 Sinergia con clofarabina Antagonista con fludarabina
(19)
68 +/-15 % n.d. F 60 Sinergia con cladribina y fludarabina
(20)
58 +/-19 % n.d. F 51 Antagonista con cladribina y clofarabina Sinergia con fludarabina
(22)
43+/-7 % n.d. M 188 +/- 33 n.d.
(21)
50 +/-2 % n.d. M 36 +/- 5 Sinergia con cladribina y clofarabina Aditivo con fludarabina
(3)
60 +/- 5 % 0.8 F/competitiva 128 n.d.
(9)
0 % n.d. Sin efecto/Insoluble 98 Sinergia con cladribina Antagonista con fludarabina
(29)
40+/-10 % n.d. M 130 n.d.
(30)
35+/-10 % n.d. M 58 n.d.
(31)
10 % n.d. d 250 n.d.
(32)
10 % n.d. d 145 n.d.
(33)
70+/-5 % n.d. F 195 n.d.
*n.d.: no determinado; n.a.: no aplicable ya que el compuesto es insoluble en el tampón de reacción.
Conclusión
Los compuestos (2), (9), (12), (16), (17), (19), (20) y (21) muestran un efecto sinérgico con al menos uno de los tres agentes antineoplásicos de la técnica anterior.
Los compuestos (2), (4), (6), (12), (17) y (21) muestran también una actividad citotóxica intrínseca en el modelo celular usado con CI50 del orden de varios micromoles a varias decenas de micromoles.
Ejemplo 4: evaluación de la actividad antitumoral in vivo y citotóxica ex vivo de un compuesto de la invención
Las propiedades antitumorales del compuesto (2) de la invención, a saber 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, se determinaron en un modelo sinérgico de tumor intraperitoneal en ratón.
Procedimiento experimental de la evaluación in vivo:
Para obtener soluciones del compuesto (2) a concentraciones compatibles con las evaluaciones in vivo, el compuesto (2) se disuelve a 10 mM con ayuda de 2,6-diO-metil-beta-ciclodextrinas. Se inyectan células de leucemia murina L1210 (1 millón) en la cavidad intraperitoneal de ratón B6D2F1 (tres ratones por grupo) de cuatro semanas de edad a día 1, y los ratones se tratan los días 2, 4, 7, 9 y 11 con fludarabina (100 mg/kg), el compuesto (2) (7,89 mg/kg o 3,94 mg/kg), una asociación de fludarabina y del compuesto (2) o una solución de ciclodextrinas solas. La supervivencia de los ratones se usa como punto final del experimento (véase la figura 5).
Conclusión:
Un aumento de la dosis del compuesto (2) de 3,94 a 7,89 mg/kg permite prolongar la supervivencia de los ratones, indicando un efecto de la dosis en este intervalo.
La asociación entre el compuesto (2), en particular a 7,89 mg/kg, y la fludarabina a 100 mg/kg permite prolongar la supervivencia de los ratones con respecto a la fludarabina sola, indicando un efecto potenciador de esta asociación.
Procedimiento experimental de la evaluación ex vivo:
Se recuperó sangre periférica de pacientes aquejados de leucemia linfoblástica crónica (LLC) o de leucemia mieloide aguda (LMA) en tubos heparinizados. Después de la lisis de los glóbulos rojos, la sangre se incuba durante 24 horas en presencia de DMSO, de fludarabina 10 |iM, de citarabina 100 |iM o del compuesto de la invención (2) 100 |iM antes de la determinación de la inducción de la apoptosis y de la muerte celular con los marcadores Anexina V y yoduro de propidio por citometría de flujo. Las células que han experimentado un efecto de las incubaciones
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están marcadas con Anexina V sola o con yoduro de propidio (véase la figura 6). Conclusión:
Todas las muestras de LLC son más sensibles a una incubación de 100 |iM del compuesto (2) de la invención que a una incubación de 10 |iM de fludarabina (65,3 % frente a 45,8 %), lo que indica una buena citotoxicidad del compuesto (2) para estas células.
Para las muestras de LMA, dos de cinco son más sensibles a 100 |iM del compuesto (2) que a 100 |iM de citarabina, con una media en las cinco muestras en favor de la citarabina (44,5 % frente a 38,6 %).
CONCLUSIÓN GENERAL
La originalidad de la invención se basa en la naturaleza de la diana farmacológica (citosólica y no membranaria). Actualmente no se describe ningún inhibidor de la 5'-nucleotidasa intracelular (citosólica) en el tratamiento de patologías humanas.
La asociación inédita de los compuestos de la invención, inhibidores de 5'-nucleotidasas, y en particular de cN-II, a análogos de nucleósidos citotóxicos conocidos actualmente, permite aumentar la eficacia de esta clase medicamentosa mediante varios mecanismos: (1) mediante la inhibición intrínseca de cN-II que induce un mecanismo de apoptosis; (2) aumentando la concentración intracelular de las formas fosforiladas (nucleotídicas) del análogo nucleosídico, formas responsables de su actividad antiproliferativa; (3) permitiendo responder a ciertos mecanismos de resistencia celular asociados a la sobreexpresión de la cN-II.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Fakhoury M., De Beaumais T., Médard Y. y Jacqz-Aigrain E. (2010). Suivi thérapeutique pharmacologique des 6-thioguanine nucléotides dans les leucémies aigues lymphoblastiques de l'enfant: intérét et limites. Thérapie, 65 (3): 187-193.
2. a) Tzoneva, G.; Perez-Garcia, A.; Carpenter, Z.; Khiabanian, H.; Tosello, V.; Allegretta, M.; Paietta, E.; Racevskis, J.; Rowe, J.M.; Tallman, M.S.; Paganin, M.; Basso, G.; Hof, J.; Kirschner-Schwabe, R.; Palomero, T.; Rabadan, R. y Ferrando, A. (2013). Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy résistance in relapsed ALL. Nat Med, 19 (3), 368-71. b) Meyer, J.A.; Wang, J.; Hogan, L.E.; Yang, J.J.; Dandekar, S.; Patel, J.P.; Tang, Z.; Zumbo, P.; Li, S.; Zavadil, J.; Levine, R.L.; Cardozo, T.; Hunger, S.P.; Raetz, E.A.; Evans, W.E.; Morrison, D.J.; Mason, C.E. y Carroll, W.L. (2013). Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet, 45 (3), 290-4.
3. Chou, T. C. y Talalay, P. (1984). Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 22, 27-55.
4. Bijnsdorp, I. V., Giovannetti, E. y Peters, G. J. Analysis of drug interactions. Methods Mol Biol 731, 421-34.
5. Chou, T. C. (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol Rev 58, 621-81.
6. Chou, T. C. (2010). Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method. Cancer Res 70, 440-6.
7. Tallarida, R. J. (2006). An overview of drug combination analysis with isobolograms. J Pharmacol Exp Ther 319, 1-7.
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REIVINDICACIONES
1. Compuesto que posee un esqueleto de tipo 6-aminopurina, caracterizado por que presenta la fórmula:
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en la que
R1 y R2, iguales o diferentes, representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo (-COR9), amino (-NH2), alquilamino (-NHR9), dialquilamino (-NR9R'9), acilamino (-NHCOR9), diacilamino (-N(COR9)(COR'9)), trifluorometilo (-CF3), halógeno, hidroxilo (-OH), alcoxi (-OR9), tio (-SH), tioalquilo (-SR9),
con R9 y R'9, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
Z se sitúa en una u otra de las posiciones N7 o N9 de la purina, y representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, halógeno, -(CH2VOR5, -(CH2)n1-O-(CH2)n2R5, -(CH2)n,-COOR5, -(CH2)n-P(=O)(ORa)(OR7), con:
n, m y n2, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí un número entero que va de 1 a 10 y n' un número entero que va de 0 a 10,
R5 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9,
R6 y R7, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, un catión orgánico o metálico,
X representa un radical divalente seleccionado entre C=O, C=S, C=NR8 o SO2, con:
R8 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, -OR9,
Y tiene el mismo significado que R5,
Ar representa un bifenilo que puede estar sustituido por un sustituyente R3,
R3 representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -NH2, -NHR9, -NR9R9, -OH, -OR9, ariloxi, benciloxi (- OCH2C6H5); un heterociclo aromático o no de 5 o 6 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S, pudiendo estar dicho heterociclo de 5 o 6 miembros también sustituido por un sustituyente R4 con:
R4 que representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -COR9, -(CH2VOR5, -(CH2)n1-O-(CH2)n2R5, - (CH2V-COOR5, -(CH2).-P(=O)(OReR7),
estando R3 unido con Ar en posición orto, meta o para,
estando X unido con Ar en posición orto, meta o para,
con la excepción del compuesto 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el sustituyente R3 representa un hidrógeno o un heterociclo, aromático o no, de 5 o 6 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, O o S, pudiendo estar dicho heterociclo sustituido por un sustituyente R4 tal como se define en la reivindicación 1.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el heterociclo de 5 miembros representa un pirrol o un imidazol, pudiendo estar dicho pirrol o imidazol sustituido por un sustituyente R4 seleccionado entre hidrógeno o -(CH2)n-P(=O)(OR6)(OR7) tal como se define en la reivindicación 1.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que:
R1 representa hidrógeno, (-NH2), (-NHR9), (-NR9R9), (-NHCOR9), (-N(COR9)(CORg)),
R2 representa hidrógeno, bencilo, fenilo,
Z representa hidrógeno, bencilo, fenilo, -(CH2VOR5, -(CH2)n1-O-(CH2)n2R5, -(CH2V-COOR5, -(CH2)n- P(=O)(OR6)(OR7) con:
n, n1, n2 y n', iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí un número entero igual a 1 o 2,

Claims (13)

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    R5 que representa hidrógeno, etilo, acetilo (-COCH3), fenilo,
    R6 y R7, iguales o diferentes, que representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, un catión sodio (Na+), un catión litio (Li+),
    X representa C=O, SO2,
    Y representa hidrógeno.
  2. 5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se selecciona entre el grupo que comprende:
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-pirrol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-pirrol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-pirrol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-pirrol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-pirrol-4-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-pirrol-4-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3 '-N-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-C4-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-C4-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-C4-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-C4-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-C4-(M-etoxifosfinilmetil)imidazol-3-carboxamida,
    - 7-(fenilmetil)-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-(fenilmetil)-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 7-[(fenilmetoxi)metil]-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-[(fenilmetoxi)metil]-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-[2-(acetiloxi)etil]-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-(2-hidroxietil)-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acetato de etilo,
    - ácido 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acético,
    - [(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfonato de dietilo,
    - ácido [(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfónico, y sus mezclas.
  3. 6. Compuesto que posee un esqueleto de tipo 6-aminopurina, caracterizado por que presenta la fórmula (I):
    imagen1
    en la que
    R1, R2, R3, X, Y y Z son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
    Ar representa un bifenilo o un naftilo, pudiendo estar dicho bifenilo o naftilo sustituido por un sustituyente R3,
    estando R3 unido con Ar en posición orto, meta o para,
    estando X unido con Ar en posición orto, meta o para,
    estando dicho compuesto destinado a un uso en el tratamiento del cáncer.
  4. 7. Compuesto de fórmula (I) para un uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que se selecciona entre el grupo que comprende:
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-pirrol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-pirrol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-pirrol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-pirrol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-pirrol-4-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-pirrol-4-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-N-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-N-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-C4-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-C4-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-C4-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-C4-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-C4-(M-etoxifosfinilmetil)imidazol-3-carboxamida,
    - 7-(fenilmetil)-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-(fenilmetil)-9H-purin-6-il[1, 1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 7-[(fenilmetoxi)metil]-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-[(fenilmetoxi)metil]-9H-purin-6-il[1, 1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-[2-(acetiloxi)etil]-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-(2-hidroxietil)-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acetato de etilo,
    - ácido 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acético,
    - [(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfonato de dietilo,
    - ácido [(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfónico,
    - 9H-purin-6-il-naftaleno-1-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il-naftaleno-2-carboxamida,
    - ácido (naftaleno-1-carbonilamino-9H-purin-6-il)metilfosfónico,
    - ácido (naftaleno-2-carbonilamino-9H-purin-6-il)metilfosfónico,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida,
    y sus mezclas.
  5. 8. Compuesto de fórmula (I) para un uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, para inhibir al menos una 5’- nucleotidasa seleccionada entre 5'-nucleotidasa citosólica II (cN-II), 5'-nucleotidasa citosólica IA (cN-IA), 5'- nucleotidasa citosólica IB (cN-IB), 5'-nucleotidasa citosólica IIIA (cN-IIIA), 5'-nucleotidasa citosólica IIIB (cN-IIIB), ecto-5'-nucleotidasa (eN, CD73), 5'(3')-desoxinucleotidasa citosólica (cdN) o 5'(3')-desoxinucleotidasa mitocondrial (mdN).
  6. 9. Compuesto de fórmula (I) para un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que está asociado con al menos un análogo de nucleósido y/o al menos un análogo de nucleobase para potenciar el efecto antineoplásico de dicho análogo de nucleósido y/o de nucleobase.
  7. 10. Compuesto de fórmula (I) para un uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que:
    - el análogo de nucleósido se selecciona entre cladribina, fludarabina, clofarabina, citarabina, gemcitabina, nelarabina, floxuridina o pentostatina,
    - el análogo de nucleobase se selecciona entre fluorouracilo, 6-mercaptopurina o 6-tioguanosina.
  8. 11. Composición que comprende:
    - al menos un compuesto de fórmula (I):
    Ri, R2, R3, X, Y y Z son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
    Ar representa un bifenilo o un naftilo, pudiendo estar dicho bifenilo o naftilo sustituido por un sustituyente R3, estando R3 unido con Ar en posición orto, meta o para, estando X unido con Ar en posición orto, meta o para,
    en asociación con:
    - al menos un análogo de nucleósido seleccionado entre cladribina, fludarabina, clofarabina, citarabina, gemcitabina, nelarabina, floxuridina o pentostatina, y/o
    - al menos un análogo de nucleobase seleccionado entre fluorouracilo, 6-mercaptopurina o 6-tioguanosina,
    imagen2
    (I)
    en la que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    - y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 12. Composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que comprende:
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-pirrol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-pirrol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-pirrol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-pirrol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-pirrol-4-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-pirrol-4-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-W-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-W-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3'-C4-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4'-C4-imidazol-2-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[l,1'-bifenil]-3'-C4-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[l,1'-bifenil]-4'-C4-imidazol-3-carboxamida,
    - 9H-purin-6-il[l,1'-bifenil]-4'-C4-(Wí-etoxifosfinilmetil)imidazol-3-carboxamida,
    - 7-(fenilmetil)-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-(fenilmetil)-9H-purin-6-il[1, 1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 7-[(fenilmetoxi)metil]-7H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-[(fenilmetoxi)metil]-9H-purin-6-il[1, 1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-[2-(acetiloxi)etil]-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 9-(2-hidroxietil)-9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-3-carboxamida,
    - 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acetato de etilo,
    - ácido 2-[(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]acético,
    - [(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfonato de dietilo,
    - ácido [(1,1'-bifenil)-3-carbonilamino-9H-purin-6-il]metilfosfónico,
    - 9H-purin-6-il-naftaleno-1-carboxamida,
    - 9H-punn-6-il-naftaleno-2-carboxamida,
    - ácido (naftaleno-1-carbonilamino-9H-purin-6-il)metilfosfónico,
    - ácido (naftaleno-2-carbonilamino-9H-purin-6-il)metilfosfónico,
    - 9H-purin-6-il[1,1'-bifenil]-4-sulfonamida,
    y sus mezclas.
  10. 13. Composición de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12 para su uso como medicamento.
  11. 14. Composición para un uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el tratamiento del cáncer.
  12. 15. Composición para un uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, para una administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento del cáncer.
  13. 16. Compuesto de fórmula (I) para un uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 o composición para un uso de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en la que el cáncer se selecciona entre:
    - tumores sólidos, o
    - hemopatías agudas, síndromes mieloproliferativos crónicos y síndromes linfoproliferativos crónicos, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia y mieloma múltiple.
    imagen3
    (HO)2B
    Ri 102C
    Figura 1
    ,X-.A-R
    HN' Ar
    N (III)
    X
    ^>X X
    N R,
    N R
    figura 2:
    Fig. 2a
    B(OH)2
    Fig. 2b
    Figura 3
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4306525A3 (en) 2016-01-08 2024-03-20 Arcus Biosciences, Inc. Modulators of 5'-nucleotidase, ecto and the use thereof
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US11530234B2 (en) 2018-09-11 2022-12-20 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. CD73 inhibitors and pharmaceutical uses thereof
MX2021002878A (es) 2018-09-11 2021-08-16 Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd Inhibidores de cd73 y usos farmaceuticos de los mismos.
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US11633416B1 (en) 2020-03-06 2023-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Oral formulations of CD73 compounds
WO2024081864A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 New York University Inhibitors of nt5c2 and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956998A (en) * 1960-10-18 Adenine derivatives and process
US2966488A (en) * 1956-07-30 1960-12-27 Shive William Substituted alkylaminopurines
WO1993018035A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
JP3937367B2 (ja) * 1998-02-05 2007-06-27 株式会社大塚製薬工場 一酸化窒素合成酵素阻害剤
RU2001124352A (ru) * 1999-02-01 2004-02-20 Си Ви Терапьютикс, Инк. (Us) Пуриновые ингибиторы циклин-зависимой киназы 2 и Ikb-альфа
WO2003006465A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonist of a adenosine receptors
US6812232B2 (en) * 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
EP1860113A1 (en) 2006-05-24 2007-11-28 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Ectonucleotidase inhibitors

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