CN110559449B - 一种聚棉酚前药胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚棉酚前药胶束及其制备方法，属于药物制剂技术领域，包括以下步骤：以棉酚和双氨基化合物为原料，通过亚胺键反应形成聚棉酚前药聚合物，将所述聚棉酚前药聚合物溶于水或PBS溶液中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即为聚棉酚前药胶束；本发明采用“一锅法”构建了聚棉酚前药胶束制剂，制备方法简单、经济，易于工业化生产；安全性高，以药品监督管理局批准的棉酚药物自身为反应单元构建了聚棉酚前药胶束；为安全、有效、经济、方便的聚棉酚前药胶束药物制剂的临床应用奠定前期的合成基础。

Description

一种聚棉酚前药胶束及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种聚棉酚前药胶束及其制备方法。
背景技术
癌症是严重威胁人类生命健康的重要疾病之一，药物递送系统(DDS)能显著改善化疗药物的水溶性和靶向性，通过提高载药率、改变化疗药物的体内分布、控制药物的释放等方式，提高化疗药物在肿瘤组织的分布并控制性释放，同时，降低其在正常组织的含量，达到高效抑制肿瘤且减轻毒副作用的目的。然而，由于DDS制备的复杂性、组分的多样性、载体材料的生物相容性、药物释放的可控性和非药物组分对载药率的限制性等缺点，限制了其在临床上的进一步应用。若能采用简单的“一锅法”构建以药物自身为载体且完全降解成原药小分子的药物自递送系统，则能协同化解决递送系统制备的复杂性、受限的载药率、药物的响应性释放和多种组分及载体材料的生物相容性等问题，将有助于推进其在临床上的进一步应用。
DDS作为一类新型的药物制剂，需满足安全、有效、经济、适当四个临床合理用药的基本原则。然而，现阶段开发的DDS中含有大量未经药品监督管理局批准的材料导致其安全性大大降低，同时，其复杂的制备过程(需多步反应制备)又显著性增加了制备成本导致其经济适用性变差。另外，复杂的制备过程会影响DDS批次间的稳定性，而大量未经批准的材料还会限制载药率的提高。如何通过简单的方法并辅以最少量药品监督管理局批准的材料构建安全、有效、经济、方便的DDS是推进其走向临床应用的前提。
发明内容
本发明提供了一种聚棉酚前药胶束及其制备方法，采用简单的“一锅法”，以药物自身为反应单元构建了聚棉酚前药胶束，此设计可同时满足临床用药的安全性、有效性和经济性等原则，能协同化解决DDS制备的复杂性、多种组分及载体材料的生物相容性问题。
本发明是通过如下技术方案来实现的。
本发明的第一个目的是提供一种聚棉酚前药胶束的制备方法，包括以下步骤：
以棉酚和双氨基化合物为原料，通过亚胺键反应形成聚棉酚前药聚合物，将所述聚棉酚前药聚合物溶于水或PBS溶液中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即为聚棉酚前药胶束。
优选地，所述聚棉酚前药聚合物与水或PBS的用量比为1g：0.6～1.6L。
优选地，所述双氨基化合物为双氨基小分子化合物或双氨基大分子聚合物。
优选地，所述双氨基化合物为胱氨二盐酸盐、1,6-己二胺或双氨基聚乙二醇
优选地，所述聚棉酚前药聚合物为pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药聚合物、pH单响应性两亲性聚棉酚前药聚合物和两亲性聚棉酚前药交替共聚物。
优选地，所述pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药聚合物通过以下步骤制得：
将等摩尔的棉酚与胱氨二盐酸盐溶于无水DMF中，待无水无氧室温反应2d后，加入氨基聚乙二醇单甲醚，继续反应2d后，制得反应混合物，对所述反应混合物透析纯化、干燥，制得pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药聚合物；所述棉酚：无水DMF用量为0.08～0.15mol：1L，所述氨基聚乙二醇单甲醚：棉酚摩尔比为1:5～100，所述氨基聚乙二醇单甲醚的分子量范围为：300-50000；合成路线如下所示：
Figure BDA0002242981700000031
优选地，pH单响应性两亲性聚棉酚前药聚合物通过以下步骤制得：
将等摩尔的棉酚与1,6-己二胺溶于无水DMF中，待无水无氧室温反应2d后，加入氨基聚乙二醇单甲醚，继续反应2d后，制得反应混合物，对所述反应混合物透析纯化、干燥，制得pH单响应性两亲性聚棉酚前药聚合物；所述棉酚：无水DMF用量为0.08～0.15mol：1L，所述氨基聚乙二醇单甲醚：棉酚摩尔比为1:5～100，所述氨基聚乙二醇单甲醚的分子量范围为：300-50000；合成路线如下所示：
Figure BDA0002242981700000041
优选地，所述两亲性聚棉酚前药交替共聚物通过以下步骤制得：
将等摩尔的棉酚与双氨基聚乙二醇混合，加入体积比为5:1的无水二氯甲烷与DMSO混合溶剂后，在室温反应48h后，乙醚中沉淀，制得两亲性聚棉酚前药交替共聚物，所述棉酚：混合溶剂用量为0.08～0.15mol:1L，所述双氨基聚乙二醇的分子量为300-50000；合成路线如下所示：
Figure BDA0002242981700000042
本发明的第二个目的是提供上述制备方法制得的聚棉酚前药胶束。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
本发明采用“一锅法”构建了聚棉酚前药胶束制剂，制备方法简单、经济，易于工业化生产；安全性高，以药品监督管理局批准的棉酚药物自身为反应单元构建了聚棉酚前药胶束；为安全、有效、经济、方便的聚棉酚前药胶束药物制剂的临床应用奠定前期的合成基础。
附图说明
图1是实施例5棉酚-聚乙二醇1000交替共聚物的氢谱图；
图2是实施例5棉酚-聚乙二醇1000交替共聚物的凝胶渗透色谱图；
图3是实施例5棉酚-聚乙二醇1000交替共聚物在水中的紫外吸收曲线；
图4是实施例5棉酚在水中的紫外吸收曲线；
图5是实施例5棉酚-聚乙二醇1000交替共聚物在水中的组装粒子大小。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
本发明提供了一种聚棉酚前药胶束的制备方法，包括以下步骤：
以棉酚和双氨基化合物为原料，通过亚胺键反应形成聚棉酚前药聚合物，将所述聚棉酚前药聚合物溶于水或PBS溶液中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即为聚棉酚前药胶束。
下面通过棉酚与几种双氨基化合物为原料，来说明本发明制备聚棉酚前药胶束的具体方法。
实施例1
一种pH和GSH双响应性聚棉酚前药胶束的制备方法：将1mmol的抗肿瘤药棉酚与1mmol胱氨二盐酸盐置于圆底烧瓶中，加入10mL无水DMF和分子筛，待无水无氧室温反应两天后，加入0.1mmoL氨基聚乙二醇单甲醚(分子量为2000)，继续反应两天后，将反应液转移至透析袋中，用DMF透析三天后，期间换DMF三次，纯水中继续透析两天，期间多次换纯水，透析结束后，冷冻干燥得pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药；将5mg pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药溶于3mL水中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即为pH和GSH双响应性聚棉酚前药胶束。
实施例2
一种pH和GSH双响应性聚棉酚前药胶束的制备方法，制备方法同实施例1，不同之处在于：无水DMF体积为8mL，氨基聚乙二醇单甲醚用量为0.2mmoL，分子量为300。
实施例3
一种pH和GSH双响应性聚棉酚前药胶束的制备方法，制备方法同实施例1，不同之处在于：无水DMF体积为15mL，氨基聚乙二醇单甲醚用量为0.01mmoL，分子量为50000。
实施例4
一种pH单响应性两亲性聚棉酚前药胶束的制备方法：将1mmoL的抗肿瘤药棉酚与1mmoL1,6-己二胺置于圆底烧瓶中，加入10mL无水DMF和分子筛，待无水无氧室温反应两天后，加入0.1mmoL的氨基聚乙二醇单甲醚(分子量为2000)，继续反应两天后，将反应液转移至透析袋中，用DMF透析三天后，期间换DMF三次，纯水中继续透析两天，期间多次换纯水，透析结束后，冷冻干燥得pH单响应性两亲性聚棉酚前药；将5mg pH单响应性两亲性聚棉酚前药溶于6mLPBS溶液中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即为pH单响应性两亲性聚棉酚前药胶束。
实施例5
一种两亲性聚棉酚前药交替共聚物胶束的制备方法：将1mmoL抗肿瘤药物棉酚与1mmoL双氨基聚乙二醇(分子量为1000)置于圆底烧瓶中，加入10mL无水二氯甲烷和DMSO混合溶剂(5：1)后，在室温反应48小时后，乙醚中沉淀，得两亲性聚棉酚前药交替共聚物；将5mg两亲性聚棉酚前药交替共聚物溶于8mLPBS溶液中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即为两亲性聚棉酚前药交替共聚物胶束。
实施例6
一种两亲性聚棉酚前药交替共聚物胶束的制备方法，制备方法同实施例6，不同之处在于，混合溶剂为8mL，双氨基聚乙二醇分子量为300。
实施例7
一种两亲性聚棉酚前药交替共聚物胶束的制备方法，制备方法同实施例6，不同之处在于，混合溶剂为15mL，双氨基聚乙二醇分子量为50000。
实施例1～7反应机理相同，均是以棉酚和双氨基化合物为原料，通过亚胺键反应形成聚棉酚前药聚合物，并将所述聚棉酚前药聚合物溶于水或PBS溶液中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即为聚棉酚前药胶束；为了证明本发明“一锅法”成功合成了聚棉酚前药胶束，下面以具体实施例5为例，对其所制备的聚棉酚前药胶束进行结构表征。首先进行核磁氢谱检测，由图1可知，交替共聚物聚乙二醇-棉酚在核磁氢谱图中显示，棉酚中-CH3(图1中a位置)和-CH2-(图1中b位置)的特征吸收峰，聚乙二醇-CH2-(图1中c位置)的特征吸收峰，表明聚乙二醇-棉酚交替共聚物成功合成；由图2可知，通过凝胶渗透色谱仪测定交替共聚物聚乙二醇-棉酚的出峰时间，可确定聚合物成功合成，其数均分子量Mn＝34600，PDI＝1.33，标准物质为：聚苯乙烯；由图3和图4可知，交替共聚物聚乙二醇-棉酚和原药棉酚在水溶液中，其紫外吸收曲线并不完全一致，当形成聚乙二醇-棉酚聚合物后，其紫外吸收曲线整体发生红移现象，进一步说明双氨基聚乙二醇与棉酚发生缩聚反应；由图5可知，激光粒度仪测定交替共聚物聚乙二醇-棉酚在水溶液中的组装形态，表明所形成的交替共聚物聚乙二醇-棉酚胶束的平均粒子大小为111nm。
由上述结果可知，本发明采用简单的“一锅法”，以药物自身为反应单元成功构建了聚棉酚前药胶束，其制备方法简单、经济，易于工业化生产；且安全性高，为安全、有效、经济、方便的聚棉酚前药胶束药物新制剂的临床应用奠定前期的合成基础。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (8)

1.一种聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以棉酚和双氨基化合物为原料，通过亚胺键反应形成聚棉酚前药聚合物；将所述聚棉酚前药聚合物溶于水或PBS溶液中，超声自组装成纳米尺度的胶束，即聚棉酚前药胶束。
2.根据权利要求1所述的聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，所述聚棉酚前药聚合物与水或PBS的用量比为1g：0.6~1.6L。
3.根据权利要求1所述的聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，所述双氨基化合物为双氨基小分子化合物或双氨基大分子聚合物。
4.根据权利要求3所述的聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，所述双氨基化合物为胱氨二盐酸盐、1,6-己二胺或双氨基聚乙二醇。
5.根据权利要求4所述的聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，所述聚棉酚前药聚合物为pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药聚合物、pH单响应性两亲性聚棉酚前药聚合物或两亲性聚棉酚前药交替共聚物。
6.根据权利要求5所述的聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，所述pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药聚合物通过以下步骤制得：
将等摩尔的棉酚与胱氨二盐酸盐溶于无水DMF中，无水无氧室温反应2d后，加入氨基聚乙二醇单甲醚，继续反应2d后，制得反应混合物；对所述反应混合物透析纯化、干燥，制得pH和GSH双响应性两亲性聚棉酚前药聚合物；所述棉酚：无水DMF用量为0.08~0.15mol：1L，所述氨基聚乙二醇单甲醚：棉酚摩尔比为1:5~100，所述氨基聚乙二醇单甲醚的分子量范围为300-50000。
7.根据权利要求5所述的聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，pH单响应性两亲性聚棉酚前药聚合物通过以下步骤制得：
将等摩尔的棉酚与1,6-己二胺溶于无水DMF中，无水无氧室温反应2d后，加入氨基聚乙二醇单甲醚，继续反应2d后，制得反应混合物；对所述反应混合物透析、干燥，制得pH单响应性两亲性聚棉酚前药聚合物；所述棉酚：无水DMF用量为0.08~0.15mol:1L，所述氨基聚乙二醇单甲醚：棉酚摩尔比为1:5~100，所述氨基聚乙二醇单甲醚的分子量范围为300-50000。
8.根据权利要求5所述的聚棉酚前药胶束的制备方法，其特征在于，所述两亲性聚棉酚前药交替共聚物通过以下步骤制得：
将等摩尔的棉酚与双氨基聚乙二醇混合，加入体积比为5:1的无水二氯甲烷与DMSO混合溶剂，室温反应48h后，乙醚中沉淀，制得两亲性聚棉酚前药交替共聚物，所述棉酚：混合溶剂用量为0.08~0.15mol/L，所述双氨基聚乙二醇的分子量为300-50000。
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