DE1195319B - Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinolinderivaten

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DE1195319B
DE1195319B DER32798A DER0032798A DE1195319B DE 1195319 B DE1195319 B DE 1195319B DE R32798 A DER32798 A DE R32798A DE R0032798 A DER0032798 A DE R0032798A DE 1195319 B DE1195319 B DE 1195319B
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Germany
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radical
amino
compound
solution
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DER32798A
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Paul Gailliot
Jean-Gaston Baget
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12p-6
Nummer: 1195 319
Aktenzeichen: R 32798IV d/12 ρ
Anmeldetag: 25. Mai 1962
Auslegetag: 24. Juni 1965
Die Erfindung beträft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinolinderivaten der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinolinderivaten
NH- A-N
N —R
CH2 —
V'V
in der A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R einen Rest der allgemeinen Formel
R4
-'X
1N' V'
worin R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinolinrings und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinrings bedeutet, oder einen durch eine Phenylgruppe substituierten Pyridyl-(2)- oder -(4)-rest, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinolinrings, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinrings bedeutet und in der η den Wert 2 oder 3 besitzt, sowie von den Salzen dieser Verbindungen.
Falls der Rest A ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, können die entsprechenden Verfahrensprodukte in optisch aktiver Form oder als Racemat vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Anmelder:
Rhöne-Poulenz S. A., Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmarin und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Paul Gailliot, Paris;
Jean-Gaston Baget, Sceaux, Seine (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 26. Mai 1961 (862 988), vom 1. August 1961 (869 699), vom 19. April 1962 (895 073)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
S/ V
in der X ein Chloratom oder einen Phenoxyrest bedeutet, kondensiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Y-R V
in der Y ein Halogenatom, einen Phenoxyrest oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, beispielsweise einen Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH-A —N Ν —Η
CH2 — CEi2
^(CH2) n-R1-
NH,-A —N
CH2 — CH2
N —R ΠΙ R2
umsetzt oder
509 597/396
3 4
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel 2500C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispielsweise Phenol. Wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel V VII Yem Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure-
5 oder Sulfonsäureester bedeutet, wird die Verfahrensweise, b) vorteilhafterweise in einem organischen
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen ' μ δ 7 Kohlenwasserstoffe oder der Ketone in Gegenwart
N A L eines Kondensationsmittels aus der Gruppe der
ίο Alkalimetallderivate oder der tertiären Amine durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei der Siede-Vin temperatur des Lösungsmittels.
Wenn Y einen Phenoxyrest bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten organischen in der R' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen 15 Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen gesättigten aliphatischen Acylrest und Z ein Kohlenwasserstoff, z. B. Xylol, oder einem Amid, ζ. Β. Chloratom oder einen Schwefelsäureester- oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei einer Temperatur Sulfonsäureesterrest, beispielsweise einen Methan- zwischen 120 und 2000C durchgeführt,
sulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluol- Die Verfahrensweise c) kann vorzugsweise in einem
sulfonyloxyrest, bedeutet, umsetzt und erhaltene 20 unter den Arbeitsbedingungen inerten organischen Verbindungen, in denen R' einen Acylrest dar- Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, einem stellt, in alkalischem Medium verseift oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Keton,
d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispiels- und der Rest der allgemeinen Formel weise eines tertiären Amins, bei der Siedetemperatur
25 des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Verfahrensweise e) wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter schwachem Erwärmen, beispielsweise auf 20 bis 4O0C, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, bei-30 spielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs,
gleich sind, 2 Mol einer Verbindung der allge- z. B. Xylol oder eines Äthers, z. B. Tetrahydrofuran, meinen Formel durchgeführt.
Die neuen Chinolinderivate der allgemeinen Formel I können in Salze mit Säuren nach an sich bekannten 35 Methoden übergeführt werden. Die Salze können somit durch Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung
—|— R2 IV der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lö
sungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, hergestellt werden.
mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen 40 Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen Formel seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder
Dekantieren abgetrennt.
^ Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen
HaN A N NH IX der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung
\qj £jj / 45 einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit
2 2 einem l-Aminoalkyl-4-alkyloxycarbonyl-piperazin und
kondensiert oder anschließende Entfernung der Alkyloxycarbonylgruppe
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel des so erhaltenen Produkts hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der ^^-(CHjj)»^^ 50 allgemeinen Formel X können nach an sich bekannten
B—·Ν N R Methoden hergestellt werden, beispielsweise die Ver-
/ bindungen, in welchen B einen Rest — CO — A' —
bedeutet, durch Umsetzung eines Carbonsäurechlorids der allgemeinen Formel
55
X
in der B einen Rest —CO —Α'— oder Cl-CO —A' —N^ JX-R XI
— A' — CO — bedeutet, in dem A' einen um CH2 — CH2
eine endständige Methylengruppe verminderten 60
Rest A bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid mit einem 4-Aminochinolin der allgemeinen Formel
reduziert
und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen NH2
mit Säuren in ihre Salze überführt.
Die Verfahrensweise a) kann mit oder ohne Lö- 65
sungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines r _i_ —'■—R
Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorzugs- 1
weise arbeitet man unter Erhitzen auf etwa 150 bis
5 6
A, Verbindungen, in welchen B einen Rest b) Infektion mit Plasmodium galHnaceum bei Kücken — A — CO — bedeutet, durch Umsetzung eines
Carbonsäurechlorids der allgemeinen Formel Das mit Heparin vermischte Blut von Kücken,.
welche 4 bis 6 Tage vorher mit P. gallinaceum infiziert 5 sind und bei dem etwa 30% verseuchte rote Blut-
NH — A' — CO — Cl körperchen vorhanden sind, wird mit physiologischer
j Kochsalzlösung auf ein Zehntel verdünnt. 6 bis 7 Tage
alte Kücken werden durch Injektion von 0,5 ml i. p. XIII dieser Suspension (das sind etwa 25 · 106 Parasiten)
ίο geimpft.
Die zu untersuchenden Produkte werden subkutan in vier Behandlungen in Intervallen von 24 Stunden verabreicht, wobei die erste Behandlung 4 Stunden
mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen nach der Infektion erfolgt. Man verwendet fünf Formel 15 Kücken je Dosis und drei Dosen für jedes Produkt.
Die Entwicklung der Infektion wird durch mikroskopische Beobachtung des Bluts der Kücken verfolgt un(j man bestimmt den Prozentsatz an verseuchten
HN N — R XIV roten Blutkörperchen nach 1 und nach 4 und 6 Tagen
CH2 — CH2 20 nach Beendigung der Behandlung, was dem Tag ent
spricht, an dem die Parasiten im Blut der nicht behandelten Kontrollkücken erscheinen, bzw. dem 3. und 5. Tag nach dem Auftreten der Parasiten ent-
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I spricht. Man bestimmt dann für jedes untersuchte und ihre Salze besitzen interessante chemotherapeu- 25 Produkt die kurative Dosis (DC50), d. h. diejenige tische Eigenschaften. Sie sind insbesondere als Mittel Dosis an Produkt, welche bei 50°/0 der Kücken das gegen Malaria, als Anthelminthika und als Amöbicide Auftreten der Hämatozoen in bezug auf die nicht wirksam. behandelten Kontrolltiere um 3 Tage verzögert.
Verschiedene Verfahrensprodukte wurden mit dem
aus »Moderne Arzneimittel« (1956), S. 213/214, be- 30 2. Test bezüglich der propylaktischen Wirkung
kannten 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-r-methylbutyl- \ T * 1 *· ·+ m j- u t. · ι. ■ λ -κ κ
amino)-chinolindiphosphat und mit dem aus Beispiel 1 a> Inf ektlon mt plasmodium berghei bei der Maus der deutschen Patentschrift 842 203 bekannten Die Mäuse werden in zwei bis drei Serien von drei
4-{2'-[7"-Clorchinolyl-(4")-amino]-äthyl}-l-äthyl~ Gruppen zu je vier bis acht Mäusen eingeteilt. Jeder piperazin hinsichtlich der Antimalariawirkung ver- 35 Serie von drei Gruppen entspricht eine Dosis. Die glichen. Es wurden folgende Versuche durchgeführt: ersten drei Gruppen erhalten oral 500 mg/kg des zu
untersuchenden Produktes, die drei folgenden Gruppen erhalten 200 mg/kg p. o. und die letzten Gruppen Test bezüglich der Heilwirkung 100 mg/kg p. o.
a) Infektion mit Plasmodium berghei bei der Maus 4° ?ie Mfse Tf den f wi* *f dJm ™ter T L, ^P' J gebenen Test infiziert, jedoch erfolgt die Infektion
Das Blut von mehreren Mäusen, die 3 oder 4 Tage 15, 30 und 60 Tage nach der Verabreichung des vorher mit einem Stamm von P. berghei infiziert Produktes, wobei jedesmal eine Gruppe aus jeder wurden und bei dem etwa 30% der roten Blutkörper- Dosis infiziert wird.
chen verseucht sind, wird in physiologischer Kochsalz- 45 Man beobachtet die Entwicklung der Infektion lösung bei 37°C derart verdünnt, daß man eine Sus- unter dem Mikroskop wie bei dem unter 1 genannten pension erhält, die etwa dreißig verseuchte rote Test, beginnend -mit dem Tage des Auftretens der Blutkörperchen je mikroskopisches Feld (G = 400) Hämatozoen im Blut der nicht behandelten Kontrollenthält. Mäuse werden durch Injektion von 0,25 ml tiere (das ist der 3. Tag nach der Impfung) bis zum i. p. dieser Suspension (etwa 3,5 · 10e Parasiten) 50 18. Tag nach der Impfung. Man bestimmt diejenigen geimpft. Dosen, welche das Auftreten der Parasiten bei der
Die zu untersuchenden Produkte werden oral durch Hälfte der Mäuse während der gesamten Beobachvier Behandlungen in Intervallen von 24 Stunden tungszeit (DP50) verhindert,
verabreicht, wobei die erste Behandlung 4 Stunden
nach der Infektion stattfindet. Man verwendet vier 55 b) Infektion mit Plasmodium gallinaceum beim Kücken bis fünf Mäuse je Dosis und drei Dosen für jedes
Produkt. Man behandelt Kücken subkutan 7 Tage vor der
Die Entwicklung der Infektion wird durch mikro- Infektion, und man verwendet fünf Kücken je Dosis skopische Prüfung des Blutes der Mäuse verfolgt, und zwei oder drei Dosen für jedes Produkt,
wobei diese Prüfung alle 2 Tage, beginnend mit dem 60 Die Infektion und Beobachtung erfolgt wie bei dem übernächsten Tag nach Einstellung der Behandlung oben unter 1. angegebenen Test. Man bestimmt bis zum 21. Tag nach der Impfung, erfolgt. diejenige Dosis (DP50), welche in bezug auf die Kon-
Bei jeder Prüfung bestimmt man den Prozentsatz trolltiere das Auftreten der Parasiten bei der Häute an verseuchten roten Blutkörperchen. Man bestimmt der Kücken um 3 Tage verzögert,
dann die kurative Dosis (DC50) von jedem untersuchten 65 Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zuProdukt, d. h. diejenige Dosis, welche das Erscheinen sammengestellt, aus der hervorgeht, daß die Verder Parasiten im Blut bei 50% der Mäuse während der fahrensprodukte bessere therapeutische Indizes begesamten Beobachtungszeit verhindert. sitzen als die Vergleichssubstanzen.
Verbindungen
!Curative Wirkung
Infektion mit P. berghei,
Maus
DC,„mg/kg p.o.
Infektion mit
P. gallina-
ceum, Kücken
DQomg/kg Prophylaktische Wirkung
Infektion mit P. berghei, Maus
DP6015Tage
mg/kg p. o.
DP60 30Tage
mg/kg p. o.
DP60 60Tage
mg/kg p. o.
Infektion mit
P. gallina-
ceum, Kücken
DP50 7 Tage
mg/kg s. c.
Toxizität Maus
DL6Omg/kg p.o.
Beispiel 1 Beispiel 5 Beispiel 9
7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1 '-methylleutylamino)-chinolin-diphosphat
4-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-äÜiyl}-1-äthylpiperazin
Beispiel H Beispiel 20 Beispiel 21 Beispiel 22 Beispiel 23
7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-l'-methylleutylamino)-chinolin-diphosphat
10
1,5 10
33
12
2,8 3
8,5 11,5
0,5
0,7 185
mehr als
200
unter 100
365
125
mehr als
500
350
35
63
900
680
1,5 inaktiv mit
100
4,5 inaktiv mit
250
0,5 —
0,7 —
0,5 —
1,3 —
1,5 300
34,5 mehr als
1000
inaktiv mit
50		 450
inaktiv mit
100		 mehr als
1000
— mehr als
1000
— 630
— 450
600
440
inaktiv mit
500
1,5 inaktiv mit
100
37,5
inaktiv mit 50
1200
450
Zum therapeutischen Gebrauch können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren Salzen mit Säuren zur Anwendung gelangen. Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren können die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Methylen-bis-(|3-oxynaphthoesäure), Resorcylsäure, Gentisinsäure und p-Hydroxyphthalsäure, genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) Man erhitzt ein Gemisch von 133 g 4-[5'-Piperazinopentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 87 g 4,7-Dichlorchinolin, 720 g kristallisiertes Phenol und 2 g Ammoniumchlorid unter Rühren 4 Stunden auf 18O0C.
Nach Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in eine aus 1150 cm8 Natronlauge (d = 1,33) und 71 destilliertem Wasser hergestellte Lösung. Die in Freiheit gesetzte organische Base wird zweimal mit insgesamt 21 Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 11 Wasser gewaschen und dann mit 21 3,5%iger Salzsäure extrahiert. Die Lösung des so erhaltenen Hydrochloride wird mit 10 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Zu dieser Lösung setzt man 250 cm3 Natronlauge (d = 1,33) zu. Die in Form eines gelben Niederschlags abgeschiedene Base wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und in einem Gemisch von 2500 cm3 destilliertem Wasser und 82 cm3 Methansulfonsäure wieder gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Zu dieser Lösung setzt man 150 cm3 Natronlauge (d = 1,33) zu. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 1750 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 166 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin, das bei etwa 125 0C schmilzt.
Diese Base wird über ihr Pikrat gereinigt. Das in Äthanol hergestellte und aus Dimethylformamid umkristallisierte Pikrat schmilzt bei 2000C. Die aus dem Pikrat in Freiheit gesetzte gereinigte Base schmilzt bei etwa 125 0C.
b) Man löst 117,5 g Methylen-bis-QS-oxynaphthoesäure) in einer Lösung von 60,6 cm3 Natronlauge {d = 1,33) und 11 destilliertem Wasser und 100 g 1 - {4' - [T- Chlorchinolyl- (4") - amino] -pentyl}-4- [T"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin in einer Lösung von 58,2 g reiner Methansulfonsäure in 11 destilliertem Wasser.
Man gießt dann auf einmal unter Rühren die Lösung des Natriumsalzes der Methylen-bis-(/?-oxynaphthoesäure) in die Lösung des Methansulfonats des 1 - {4' - [T - Chlorchinolyl - (4") - amino] - pentyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")l-piperazins. Man erhält so-
9 10
fort eine Ausfällung. Man rührt 2 Stunden, saugt ab, lin, 450 g Phenol und 1,25 g Ammoniumchlorid unter
wäscht mit 31 destilliertem Wasser und trocknet Rühren 4 Stunden auf 1800C.
60 Stunden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) Das abgekühlte Reaktionsprodukt wird in 5200 cm3
bei 55 ° C. Man erhält so 205 g des Salzes aus Methylen- destilliertes Wasser, das 340 g Ätznatron gelöst enthält,
bis-(/J-oxynaphthoesäure) und l-{4'-[7"-Chlorchinolyl- 5 gegossen. Die abgeschiedene Base wird dreimal mit
(4")-amino]-pentyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piper- insgesamt 1500 cm3 Chloroform extrahiert. Die ver-
azins, das bei etwa 26O0C schmilzt. einigten Chloroformextrakte werden mit 21 destilliertem Wasser gewaschen und dann durch Filtrieren mit
Beispiel 2 Natriumsulfat geklärt. Durch Verdampfen des Chloro-
lo forms im Vakuum (20 mm Hg bei 500C) erhält man
Man erhitzt ein Gemisch von 200 g 4-[5'-Piperazino- 173 g rohe Base. Diese rohe Base wird in 21 Methylen-
pentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 119 g 4,7-Dichlor- chlorid gelöst. Man filtriert zur Abtrennung von ein
chinolin und 113 g Phenol 24 Stunden auf 125° C. wenig unlöslichem Material und chromatographiert
Das unvollständig abgekühlte Reaktionsgemisch an 1250 g Aluminiumoxyd in einer 1 m hohen Säule wird in 1300 cm3 destilliertes Wasser, das 92 g Ätz- 15 mit einem Durchmesser von 5 cm. Die Elution wird natron gelöst enthält, gegossen. Man setzt 1500 cm3 mit 11 Methylenchlorid und dann mit 3 1 Methyläthyl-Chloroform zu und rührt dann 16 Stunden, um die keton durchgeführt. Die mit Methylenchlorid eluierte Base vollständig in dem Lösungsmittel zu lösen. Fraktion wird im Vakuum zur Trockne gebracht und Man dekantiert die wäßrige Schicht ab und extrahiert der Rückstand dann aus 200 cm3 Methyläthylketon sie erneut mit 1100 cm3 Chloroform. 20 kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit
Die vereinigten Chloroformextrakte werden «nit 80 cm3 Methyläthylketon gewaschen und 30 Stunden
einer aus 188 g Methansulfonsäure und 100 cm3 im Vakuum (0,2 mm Hg bei 450C) getrocknet. Man
destilliertem Wasser hergestellten Lösung extrahiert, erhält so 49 g eines Produkts vom Schmelzpunkt
und die abdekantierte Chloroformschicht wird drei- 216 bis 218°C. Die mit Methyläthylketon eluierte, auf
mal mit insgesamt 450 cm8 destilliertem Wasser 25 etwa 100 cm3 eingeengte Fraktion kristallisiert. Nach
gewaschen. Zu den vereinigten wäßrigen Extrakten Absaugen, Waschen mit 50 cm3 Methyläthylketon und
setzt man 1000 cm3 Methylenchlorid zu und macht Trocknen wie oben erhält man 16 g eines Produkts
dann mit einer Lösung von 92 g Ätznatron in 215 cm3 vom Schmelzpunkt 215° C.
destilliertem Wasser auf pH 10 alkalisch. Die beiden vereinigten Kristallfraktionen werden
Man dekantiert die organische Schicht ab und 30 aus 3250 cm3 Essigsäureisoamylester umkristallisiert,
extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit 1500 cm3 Nach Absaugen, Waschen mit 150 cm3 absolutem
Methylenchlorid. Die vereinigten, durch Filtrieren Alkohol und 13stündigem Trocknen im Vakuum
mit 15 g Natriumsulfat geklärten organischen Extrakte (0,2 mm Hg bei 60° C) erhält man 42,5 g l-{2'-[7"-Chlor-
werden an 1050 g Aluminiumoxyd in einer Säule mit chinolyl-(4")-amino]-äthyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-
einem Durchmesser von 5 cm und einer Höhe von 35 piperazin; F. 217 bis 218°C.
63 cm chromatographiert. Man führt die Elution mit Das als Ausgangssubstanz dienende 4-(2'-Piperazino-
2400 cm3 Methylenchlorid durch. Durch Verdampfen äthyl-amino)-7-chlorchinolin wurde durch Umsetzung
des Lösungsmittels auf einem Wasserbad erhält man von Piperazin mit 4-(2'-Chloräthyl-amino)-7-chlor-
330 g rohe Base. Diese rohe Base wird in der Siedehitze chinolin hergestellt.
in225 cm3 Essigsäureäthylester gelöst. Zu der siedenden 40 R . . . .
Lösung setzt man 225 cm3 Isopropyläther zu. Beim e 1 s ρ 1 e
Abkühlen scheidet sich ein viskoses Produkt ab, das Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von
im Eisschrank langsam kristallisiert. Nach Absaugen, 50 g 4-(3'-Piperazinopropyl-amino)-7-chlorchinolin,
Waschen mit 250 cm3 Isopropyläther und 15stündiges 35,6 g 4,7-Dichlorchinolin, 300 g Phenol und 1 g
Trocknen im Vakuum (0,2 mm Hg bei 2O0C) erhält 45 Ammoniumchlorid aus und erhält so zwei Kristall-
man 199 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 142 bis fraktionen, die 26 bzw. 10 g wiegen.
144° C. Die beiden Kristallfraktionen werden vereinigt, aus
Dieses Produkt wird erneut durch zwei aufeinander- Acetonitril und dann aus einem Gemisch Acetonitril—
folgende Kristallisationen zunächst aus 800 cm3 Äthanol (90:10) umkristallisiert, abgesaugt, gewaschen
Methyläthylketon und dann aus 250 cm3 Essigsäure- 50 und 48 Stunden unter 0,2 mm Hg bei 400C getrocknet,
äthylester gereinigt: Nach Absaugen, Waschen und Man erhält so 13 g l-{3'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-
20stündigem Trocknen im Vakuum (0,2mm Hg bei amino]-propyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin;
5O0C) erhält man 125 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")- F. 178 bis 179°C.
amino]-pentyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin; F. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3'-Piperazino-
157 bis 1580C. 55 propyl-amino)-7-chlorchinolin wurde durch Umsetzung
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[5'-Piper- von Piperazin mit 4-(3'-Chlorpropyl-amino)-7-chlor-
azinopentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin wurde durch chinolin hergestellt, das seinerseits durch Umsetzung
Umsetzung von Piperazin mit 4-[5'-Chlorpentyl-(2')- von Thionylchlorid mit 4-(3'-Hydroxypropyl-amino)-
amino]-7-chlorchinolin hergestellt, das seinerseits 7-chlorchinolin erhalten wurde. Die letztgenannte
durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 4-[5'-Hy- 60 Verbindung wurde durch Umsetzung von 3-Amino-
droxypentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin erhalten wurde; propanol mit 4,7-Dichlorchinolin hergestellt,
das zuletzt genannte Derivat wurde durch Umsetzung
von 4-Aminopentanol mit 4,7-Dichlorchinolin her- Beispiel 5
gestellt.
Beist>iel3 6s Man erhitzt ein Gemisch von 30,5 g 4-[3'-Piperazino-
propyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 22 g 4,7-Dichlor-
Man erhitzt ein Gemisch von 72,4 g 4-(2'-Piperazino- chinolin, 193 g Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid
äthyl-amino)-7-chlorchinolin, 54,5 g 4,7-Dichlorchino- unter Rühren 4 Stunden bei 175°C.
11 12
Das unvollständig abgekühlte Reaktionsgemjsch Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Piperawird in 2000 cm8 destilliertes Wasser, das 116 g Ätz- zino - 2',2' - dimethylpropyl - amino) - 7 - chlorchinolin natron gelöst enthält, gegossen. Die ausgefallene wurde aus l-{3'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-2',2'-di-Base wird mit 500 ecm Chloroform extrahiert. Die methylpropyl}-4-äthoxycarbonylpiperazin hergestellt, Chloroformlösung wird mit destilliertem Wasser 5 das seinerseits durch Kondensation von 4-Phenoxygewaschen und dann mit einer aus 20 cm3 reiner 7-chlorchinolin mit l-(3'-Amino-2',2'-dimethylpropyl)-Methansulfonsäure und 500 cm3 destilliertem Wasser 4-äthoxycarbonylpiperazin erhalten wurde. Die letzthergestellten Lösung behandelt. Die wäßrige Schicht genannte Verbindung wurde durch Reduktion von wird dekantiert, auf etwa +50C abgekühlt und dann l-(3'-Oximino-2',2'-dimethylpropyl)-4-äthoxycarbonylmit einer Lösung von 14 g Ätznatron in 35 cm3 io piperazin hergestellt, das seinerseits durch Umsetzung destilliertem Wasser alkalisch gemacht. Die in fester von Hydroxylamin mit l-(2'-Formyl-2'-methylpropyl)-Form abgeschiedene Base wird mit 400 cm3 Eiswasser 4-äthoxycarbonylpiperazin erhalten wurde. Die letztgewaschen und dann 20 Stunden unter 0,2 mm Hg bei genannte Verbindung wurde durch eine Mannich-200C getrocknet. Man erhält so 40 g rohe Base. Diese Reaktion zwischen Isobutyraldehyd, Formaldehyd rohe Base, gelöst in 670 cms Methylenchlorid, wird 15 und Γ-Äthoxycarbonylpiperazin hergestellt,
an 500 g Aluminiumoxyd in einer 55 cm hohen Säule
mit einem Durchmesser von 3,6 cm chromatographiert. Beispiel 7
Die Elution erfolgt mit 51 Methylenchlorid und dann
mit 3 1 Methyläthylketon. Durch Verdampfen der Man erhitzt 9,6 g 4-{[5'-Methansulfonyloxy-pentyl-
Eluate erhält man insgesamt 33,8 g des Produkts. 20 (2')]-[acetyl]-amino}-7-chlorchinolin, 6,2 g 4-Piper-
Dieses Produkt wird zweimal aus Alkohol um- azhao-7-chlorchinolin und 2,5 g Triäthylamin in 100cm3
kristallisiert und dann 16 Stunden unter 0,1 mm Hg Äthanol über Nacht unter Rückfluß,
bei 8O0C getrocknet. Man erhält 16,5 g l-{2'-[7"-Chlor- Nach Verdampfen des Alkohols wird der ölige
chinolyl-(4">amino]-propyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]- Rückstand in 50 cm3 2n-Natronlauge, 100 cm3 Äther
piperazin, das ein erstes Mal bei etwa 1400C und dann 25 und 300 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen. Die
bei 194 bis 195°C schmilzt. gewaschenen und getrockneten organischen Extrakte
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[3'-Piper- werden eingedampft. Man erhält einen 12,5 g wiegen-
azinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin wurde aus den öligen Rückstand (Pikrat: F. 185 bis 1880C).
l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-äthoxy- 7,8 g dieses Rückstandes werden in einer Lösung von
carbonylpiperazin hergestellt, das seinerseits durch 30 4,7 g Phthalsäureanhydrid in 70 cm3 wasserfreiem
Kondensation von 4,7-Dichlorchinolin mit l-(2'-Ami- Pyridin aufgenommen und über Nacht unter Rückfluß
nopropyl)-4-äthoxycarbonyl-piperazin erhalten wurde. erhitzt. Nach Verdampfen des Pyridins wird der
Das zuletzt genannte Produkt wurde aus l-(2'-Oximino- erhaltene ölige Rückstand (15 g) mit einem Gemisch
propyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin hergestellt, das von 100 cm3 2n-Salzsäure und 175 cm3 Benzol ver-
seinerseits durch Umsetzung des Chloracetonoxim mit 35 rührt. Die saure wäßrige Lösung wird mit 45 cm3
dem Äthoxycarbonylpiperazin erhalten wurde. Natronlauge (d — 1,33) alkalisch gemacht. Es fällt
eine Schmiere aus. Sie wird mit Wasser gewaschen
Beispiel 6 und dann in 150cm3 Methylenchlorid gelöst. Man
trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man
Man erhitzt ein Gemisch von 46,5 g 4-(3'-Piperazino- 40 erhält 7 g l-{{4'-{[7"-Chlorchinolyl-(4")]-[acetyl]-ami-
2',2'-dimethylpropyl-amino)-7-chlorchinolin, 45,5 g no}-pentyl}}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin in
4-Phenoxy-7-chlorchinolin und 60 cm3 Dimethylform- Form eines Lacks.
amid 5 Stunden auf 14O0C. Das abgekühlte Reaktions- 6,5 g dieses Produkts werden 19 Stunden in einer produkt wird in 700 cms destilliertes Wasser, das 16 g aus 6,8 g Kaliumhydroxyd, 75 cm3 Äthanol und 10cm3 Atznatron gelöst enthält, gegossen. Die abgeschiedene 45 Wasser bestehenden alkalischen Lösung unter RückBase wird mit 500 cm8 Methylenchlorid extrahiert. fluß erhitzt.
Dieser Extrakt wird durch Verrühren mit einer aus Der Alkohol wird anschließend verdampft, und der 67 g Methansulfonsäure und 700 cm3 Wasser her- ölige Rückstand wird 1Y2 Stunden in 250 cm3 Wasser gestellten Lösung ausgezogen. Die erhaltene wäßrige gerührt. Die Verbindung verfestigt sich langsam. Lösung wird mit einer Lösung von 32 g Ätznatron 50 Schließlich saugt man ab, wäscht mit Wasser und in 75 cm8 destilliertem Wasser alkalisch gemacht. Die trocknet. Man erhält so 4,6 g eines amorphen Proin Freiheit gesetzte Base wird mit 11 Methylenchlorid dukts, das man in 200 cm3 wasserfreiem Benzol extrahiert. Man klärt den organischen Extrakt über suspendiert. Die letzten Spuren von Wasser werden Natriumsulfat, filtriert und entfernt das Lösungsmittel durch azeotrope Destillation entfernt. Dann wird die auf einem Wasserbad, zuletzt im Vakuum (20 mm Hg 55 Benzollösung filtriert und eingedampft. Der schmierige bei 200Q. Der erhaltene gelbe Rückstand wird aus Rückstand (5 g) wird in 40 cm3 Essigsäureäthylester 250 cm8 Aceton umkristallisiert. Nach Absaugen und gelöst. Man setzt die Kristallisation in Gang, die sich 16stündigem Trocknen im Vakuum (0,2 mm Hg bei langsam entwickelt, und läßt über Nacht im Eis-200C) erhält man 32 g eines Produkts vom Schmelz- schrank stehen. Nach Absaugen erhält man 1,980 g punkt 222 bis 2230C. 60 l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-[7'"-chlor-
Dieses Rohprodukt wird in 100 cm3 Chloroform in chinolyl-(4'")]-piperazin; F. 142° C.
der Siedehitze gelöst. Dann setzt man 400 cm3 Essig- Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-{[5'-Me-
säureäthylester zu und läßt anschließend 4 Stunden thansulfonyloxy-pentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-7-chlor-
im Eisschrank stehen. Nach Absaugen, Waschen mit chinolin wurde durch Umsetzung von Methansulf onyl-
50 cm8 Essigsäureäthylester und 8stündigem Trocknen 65 chlorid mit 4-{[5'-Hydroxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-
unter 0,2 mm Hg bei 6O0C erhält man 28,5 g 7-chlorchinolin in Benzol bei gewöhnlicher Temperatur
l-{3'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-2',2'-dimethyl- in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Das
propyl}-4-[7"'-chlorcbinolyl-(4'")]-piperazin; F.2240 C. 4-{[5' - Hydroxypentyl- (2')] - [acetyl] - amino} - 7- chlor-
13 14
chinolin, F. 107 bis 108° C, wird durch Umsetzung der B e i s ρ i e 1 12
theoretischen Menge siedenden alkoholischen Kalium- Man arbeitet wie im Beispiel 8 beschrieben, geht
hydroxyds mit 4-{[5'-Acetoxypentyl-(2')]-[acetyl]-ami- jedoch von 21,4 g 4-[5'-Piperazinopentyl-(2')-amino]-no}-7-chlorchinolin hergestellt, das seinerseits durch 6-chlorchinolin, 12,7 g 4,7-Dichlorchinolin und 12,1 g Umsetzung von siedendem Essigsäureanhydrid mit 5 Phenol aus und erhält 20 g weiße benzolhaltige 4-[5'-Hydroxypentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin er- Kristalle. Man löst diese dann in 120 cm3 n-Salzsäure halten wird. und 80 cm3 Wasser, setzt Entfärbungskohle zu, filtriert
Beisüiel 8 un<^ &e^t in die filtrierte Lösung in der Wärme unter
Rühren 125 cm3 η-Natronlauge ein. Man kühlt ab,
Man erhitzt ein Gemisch von 20,8 g 4-[5'-Piperazino- io filtriert und wäscht unter Verrühren zweimal mit pentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 12,4 g 4,6-Dichlor- je 200 cm3 siedendem Wasser, chinolin und 11,9 g Phenol unter Rühren 24 Stunden Man erhält 13,7 g 1-{4'-[6"-Chlorchinolyl-(4">
auf etwa 13O0C. Nach teilweisem Abkühlen setzt man amino]-pentyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin, bei etwa 9O0C 25 cm3 Natronlauge (d = 1,33) und das bei etwa 1100C schmilzt.
100 cm3 Wasser zu. Man rührt und erhitzt und läßt 15 Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[5'-Piperdann über Nacht unter Rühren abkühlen. Man azino-pentyl-(2')-amino]-6-chlorchinolin wird auf folfiltriert, verreibt die erhaltene Festsubstanz im Mörser gende Weise hergestellt:
mit 100 cm3 η-Natronlauge, filtriert erneut und Durch 6stündiges Erhitzen eines Gemischs von
wäscht mit 350 cm3 Wasser. Man löst die Fest- 39,6 g 4,6-Dichlorchinolin, 41,2g2-Aminopentanol-(5) substanz in 100 cm3 2n-Methansulfonsäure, setzt 20 und einem Kaliumjodidkristall auf 140° C erhält man Entfärbungskohle zu und filtriert. Zu dem Filtrat 46 g 4 - [5' - Hydroxypentyl - (2') - amino] - 6 - chlorsetzt man 25 cm3 Natronlauge (J = 1,33) zu und chinolin; F. 142°C. Durch Umsetzung von 48 g extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 300, 100 Thionylchlorid mit 45 g des erhaltenen Produkts und 50 cm3 Chloroform. Man trocknet die Chloro- erhält man 34,8 g 4-[5'-Chlorpentyl-(2')-ammo]-formextrakte über Natriumsulfat, filtriert und engt 25 6-chlorchinolin; F. 156°C. Durch 7stündiges Erunter einem Druck von 20 mm Hg auf einem Wasser- hitzen dieses Produkts mit 54 g wasserfreiem Piperazin bad ein. Man erhält 26,5 g eines Harzes, das man in und 18,8 g Natriumjodid in 400 cm3 Methyläthyl-530 cm3 Benzol löst. Man chromatographiert an einer keton unter Rückfluß erhält man 41 g eines Rück-530 g Aluminiumoxyd enthaltenden Säule, eluiert stands, den man aus 100 cm3 Acetonitril umkristallinacheinander mit Benzol, mit Gemischen von Benzol 3° siert. Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 21,5 g und Essigsäureäthylester und dann mit Essigsäure- 4-[5'-Piperazinopentyl-(2')-amino]-6-chlorchinolin, äthylester allein. Durch Verdampfen dieser Lösungs- das bei etwa 90° C schmilzt, mittel erhält man Harze. Durch Auflösen derselben _ . .
in Äthanol mit einem Gehalt von 20% Wasser, Beispiel 13
Kristallisation, Absaugen und Trocknen erhält man 35 Man erhitzt ein Gemisch von 21 g Phenol, 11,1 g 15,3 g weißes kristallines l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")- 4,7-Dichlorchinolin und 18 g4-[4'-Piperazinobutyl-(2')-amino]-pentyl}-4-[6'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin, amino]-7-chlorchinolin 5 Stunden auf 125°C. Die das bei etwa 110° C schmilzt. erhaltene Masse wird in eine Lösung von 20 g Ätz
natron in 200 cm3 destilliertem Wasser gegossen, und
Beispiel 9 4° die in Freiheit gesetzte Base wird mit 700 cm3 Methylen
chlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden
Man arbeitet wie im Beispiel 8, geht jedoch von über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Ent-20,8g 4-[5'-Piperazinopentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin fernung der nichtbasischen Produkte mit 18 g Methan- und 12,1 g 4-Chlor-7-methoxychinolin aus und erhält sulfonsäure in 400 cm3 destilliertem Wasser behandelt. 7,2ghellgelbes kristallines l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")- 45 Die wäßrige Lösung wird mit einer Lösung von amino]-pentyl}-4-[7'"-methoxychinolyl-(4'")]-piper- 12g Ätznatron in 25cm3 destilliertem Wasser beazin, das nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon handelt, und die ausgefallene rohe Base wird mit bei etwa 140°C (Monohydrat) und dann bei etwa 300 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen 1920C (wasserfrei) schmilzt. Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und
50 dann an einer 60 cm hohen Säule mit einem Durch-
Beispiel 10 messer von 4 cm, die 400 g Aluminiumoxyd enthält,
chromatographiert. Die Elution erfolgt mit 1500 cm3
Man arbeitet wie im Beispiel 8, geht jedoch von Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird unter ver-13,3 g 4-[5'-Piperazinopentyl-(2')-amino]-7-chlor- mindertem Druck (20 mm Hg) entfernt und die erchinolin und 9,3 g 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin 55 haltene Festsubstanz aus 70 cm3 Acetonitril kristalliaus und erhält 6,2 g blaßgelbes kristallines l-{4'- siert.
[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-[T''-Tri- Man erhält 17,1g 1-(3'-[7"-ChIOrCWnOIyI-(^')-
nuormethyl-chinolyl-(4"')]-piperazin, das bei etwa 90 amino]-butyl}-4-[T"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin; bis 100°C schmilzt. F. 172 bis 173°C.
Beispiel 11 5o ^^ a*s Ausgangssubstanz verwendete 4-[4'-Piper-
azinobutyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, F. 196 bis
Man arbeitet wie im Beispiel 8, geht jedoch von 197° C, wurde durch Entfernung der Äthoxycarbonyl-33,3g 4-[5'-Piperazinopentyl-(2')-amino]-7-chlor- gruppe des 1-{3'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-chinolin und 21,2 g 3-Methyl-4,7-dichlorchinolin aus butyl}-4-äthoxycarbonylpiperazins, dessen Pikrat bei und erhält 6,8 g weißes kristallines l-{4'-[7"-Chlor- 65 268 bis 2690C schmilzt, erhalten, welch letzteres chinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-[3'"-methyl-7'"-chlor- durch Umsetzung von 4,7-Dichlorchinolin mit chinolyl-(4'")]-piperazin, das nach Umkristallisieren l-(3'-Aminobutyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin, Kp.0/5 aus Essigsäureäthylester bei etwa 130°C schmilzt. 134 bis 135°C, erhalten wurde. Diese letztgenannte
15 16
Verbindung wurde durch Hydrierung von 1-(3'-Ox- 10,9 g 4,7-Dichlorchinolin und 10,35 g Phenol unter iminobutyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin in Gegenwart Rühren 24 Stunden auf 125°C. Nach Abkühlen auf von Raney-Nickel erhalten; das Oximinoderivat wurde etwa 9O0C gießt man die Reaktionsmasse in eine durch Umsetzung von Hydroxylamin mit l-(3'-Oxo- Lösung von 20 g Ätznatron in 500 cm8 destilliertem butyl)-4-äthoxycarbonyipiperazin, F. 1720C, herge- 5 Wasser, extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit stellt, welch letzteres durch eine Mannich-Reaktion 450 cm8 Methylenchlorid und wäscht die erhaltene zwischen Äthoxycarbonylpiperazin und Formaldehyd Lösung mit 150 cm3 destilliertem Wasser, Die orgain Aceton erhalten wurde. nische Schicht wird dann über Natriumsulfat ge
trocknet und an 250 g Aluminiumoxyd in einer 40 cm
Beispiel 14 10 hohen Säule mit einem Durchmesser von 2cm
chromatographiert. Die Elution erfolgt mit 2,51
Man erhitzt ein Gemisch von 176 g 4,7-Dichlor- Methylenchlorid. Durch Verdampfen der Eluate chinolin, 167 g Phenol und 58 g l-(l'-Methyl-2'-amino- erhält man 23 g Trockenrückstand, die in 110 cm3 äthyl)-piperazin unter Rühren 15 Minuten auf 1600C. Acetonitril kristallisiert werden. Man saugt ab, Nach Abkühlen auf 1000C setzt man 50 cm3 Di- 15 wäscht mit 50 cm3 Acetonitril und trocknet 16 Stunden methylformamid zu und gießt die Reaktionsmasse in im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 500C. Durch Auflösen eine Lösung von 140 g Ätznatron in 21 destilliertena des erhaltenen Produkts (19,5 g) in einem Gemisch Wasser. Die ausgefallene Base wird mit 21 Methylen- von 570 cm3 Acetonitril und 220 cm3 Methyläthylchlorid extrahiert und die erhaltene Lösung mit einer keton in der Siedehitze und anschließendes Ab-Lösung von 115 g Methansulf onsäure in 21 destillier- 20 kühlen kristallisiert die gereinigte Base, tem Wasser ausgezogen. Man neutralisiert bis zu Man saugt nach 18stündigem Stehen bei gewöhn-
einem pH-Wert von 5, setzt 5 g Entfärbungskohle licher Temperatur ab, wäscht mit einem Gemisch von zu, filtriert, macht das Filtrat mit einer Lösung von 70 cm8 Acetonitril und 30 cm3 Methyläthylketon und 60 g Ätznatron in 1,51 destilliertem Wasser alkalisch trocknet 16 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) bei und extrahiert die ausgefallene Base erneut mit 1,51 25 500C. Man erhält 13,5 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4"> Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel amino]-2'-isobutyläthyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-auf einem Wasserbad und nimmt den erhaltenen piperazin; F. 153 bis 1540C öligen Rückstand in einer Lösung von 500 cm3 21 g des als Ausgangssubstanz verwendeten Aceton und 60 cms destilliertem Wasser auf. Die Base 4-(2'-Piperazino-l'-isobutyl-amino)-7-chlorchinolins, kristallisiert. Man saugt ab und kristallisiert das 30 F. 178 bis 1800C, wurden durch Kondensation von feuchte Produkt aus einer Lösung von 500 cm3 59,5 g 4-(2'-Chlor-l'-isobutyläthyl-amino)-7-chlor-Äthanol und 60 cm8 destilliertem Wasser um. Man chinolin, F. 148 bis 1490C, mit 86 g wasserfreiem filtriert, wäscht mit 50 cm3 des gleichen Lösungsmittels Piperazin in Gegenwart von 30 g trockenem Natrium- und trocknet 16 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) jodid in Methyläthylketon hergestellt. 82 g des gebei 200C. Man erhält 118 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl- 35 nannten 2'-Chlorderivats wurden durch Chlorierung (4") -amino]- Γ - methyläthyl} - 4- [7'" - chlorchinolyl- von 100 g 4-(2'-Hydroxy-l'-isobutyläthyl-amino)-(4"')].piperazinmonohydrat, das bei etwa 13O0C 7-chlorchinolin, F. 168 bis 169°C, mit HiHe von 82 g schmilzt. Thionylchlorid, gelöst in Chloroform, erhalten. Die
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-(I'-Methyl- Hydroxyverbindung wurde durch Kondensation von 2'-aminoäthyl)-piperazin wurde aus l-Benzyl-4-(l'-me- 40 117,5 g DL.-Leucinol mit 99 g 4,7-Dichlorchinolin thyl-2'-aminoäthyl)-piperazin, Kp.0,06 132 bis 135°C, hergestellt, hergestellt, das seinerseits aus l-Benzyl-4-(l'-cyan-
äthyl)-piperazin, Kp.OiS 155 bis 1590C, erhalten wurde. Beispiel 17
Das letztgenannte Produkt wurde aus Benzylpiperazin,
Acetaldehyd, Natriumeyanid und Natriummetabi- 45 Man arbeitet wie im Beispiel 16, geht jedoch von Sulfit erhalten. 24 g 4 - (3' - Piperazino - 2' - methylpropyl - amino)-
B ei spiel 15 7-chlorchinolin, 14,9g 4,7-Dichlorchinolin und 29g
p Phenol aus und ersetzt zur Extraktion der Base das
Man arbeitet wie im Beispiel 14, geht jedoch von Methylenchlorid durch 500 cm3 eines Gemisches 32 g H5'-Aminopentyl)-piperazin, 79,2 g 4,7-Dichlor- 50 Methylenchlorid—Chloroform (1:1), eluiert mit 51 chinolin und 75,2 g Phenol aus und ersetzt zur Ex- Chloroform und kristallisiert aus Trichloräthylen traktion der Base das Methylenchlorid durch Chloro- und erhält nach Umkristallisieren aus Methylisoform und erhält so 43 g l-{5'-[7"-Chlorchinolyl-(4"> butylketon 15 g l-{3'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-amino]-pentyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin, 2'-methylpropyl}-4-[7"'-chlorchinolyl-(4"')]-piperazin, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 1680C 55 F. 218 bis 2200C.
schmilzt. Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Piper-
Das als Ausgangssubstanz verwendete l-(5'-Amino- azino - 2' - methylpropyl - amino) - 7 - chlorchinolin, pentyl)-piperazin wurde durch Hydrolyse von F. 159 bis 1600C, wurde wie folgt hergestellt: l-(5'-Phthalimidopentyl)-4-äthoxycarbonylpiperazin, Durch Reduktion von Äthyl-a-cyanopropionat mit
F. 196 bis 1980C, hergestellt, das seinerseits durch 60 Lithiumaluminiumhydrid in Äther erhält man Kondensation von l-Phthalimido-5-brompentan, 2-Hydroxymethylpropylamin; Kp.76O 182 bis 184° C. F. 61 bis 620C, mit Äthoxycarbonylpiperazin-hydro- Durch Kondensation dieses Produkts mit 4,7-Dichlorchlorid erhalten wurde. chinolin stellt man 4 - (2' - Hydroxymethylpropyl-
amino)-7-chlorchinolin, F. 156 bis 158 0C, her, das
Beispiell6 65 man nut Thionylchlorid chloriert. Man kondensiert
anschließend das erhaltene 4-(2'-Chlormethylpropyl-
Man erhitzt ein Gemisch von 20 g 4-(2'-Piper- amino)-7-chlorchinolin, F. 141 bis 143° C, mit wasserazino - Γ - isobutyläthyl - amino) - 7 - chlorchinolin, freiem Piperazin in Gegenwart von Natriumiodid.
17 18
Beispiel 18 4,7-Dichlorchinolin und 15,5 g Phenol unter Rühren
Man erhitzt ein Gemisch von 41,6 g 4,7-Dichlor- langsam auf 1300C. Die Reaktion beginnt, und die chinolin und 40 g Phenol unter Rühren auf 120°C. Temperatur steigt ohne äußeres Erhitzen auf 185°C. Durch die Reaktion steigt die Temperatur auf 160cC. Man erhitzt anschließend 1 Stunde bei 185°C. Man läßt auf etwa 100°C abkühlen und setzt dann 5 Dann gießt man die auf 160°C abgekühlte Reakinnerhalb von 4 Stunden 68,8 g 4-(4'-Piperazinobutyl- tionsmasse in eine Lösung von 12 g Ätznatron in amino)-7-chlorchinolin zu und erhitzt 4 Stunden auf 100 cm3 destilliertem Wasser. Die ausgefallene Base 150°C. Nach Abkühlen auf etwa 100°C gießt man wird mit 220 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chlorodie Reaktionsmasse in eine Lösung von 80 g Ätz- formlösung wird zweimal mit einer Lösung von 30 g natron in 800 cm3 destilliertem Wasser. Die ausge- io reiner Methansulfonsäure in . 180 cm3 destilliertem fallene rohe Base verfestigt sich. Man saugt ab, Wasser extrahiert, und die wäßrige Lösung des erwäscht mit 1500 cm3 destilliertem Wasser und trocknet haltenen Methansulfonats wird durch Zugabe von 24 Stunden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) 2 g Entfärbungskohle und Filtrieren geklärt. Durch bei 60° C. Zugabe von 35 cm3 Natronlauge (d = 1,33) fällt die
Man löst das oben erhaltene Produkt (65 g) in 21 15 Base aus. Man wäscht sie durch Dekantieren mit Trichloräthylen in der Siedehitze und engt die Lösung 200 cm3 destilliertem Wasser. Man nimmt diese auf 500 cm3 ein. Das Produkt kristallisiert. Man feuchte Base in einem Gemisch von 700 cm3 Toluol saugt ab, wäscht mit 200 cm3 Trichloräthylen und und 250 cm Alkohol auf und entwässert, indem man trocknet 20 Stunden im Vakuum (0,2 mm Hg) bei 700 cm3 Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck ab-55°C. Die so erhaltene unreine Base (50 g) wird in 20 destilliert und dann die Destillation unter vermin-100 cm3 Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird dertem Druck (20 mm Hg) bei 50°C beendet. Man an 700 g Aluminiumoxyd in einer 41 cm hohen Säule löst die entwässerte deshydratisierte Base (49 g) in mit einem Durchmesser von 5,7 cm chromatogra- 300 cm3 Methylenchlorid und chromatographiert an phiert. Man eluiert mit 161 Methylenchlorid. Der 500 g Aluminiumoxyd in einer 50 cm hohen Säule Trockenextrakt des Eluats wiegt 24 g. Man kristalli- 25 mit einem Durchmesser von 3,6 cm. Man eluiert zusiert aus 400 cm3 Methyläthylketon um. Durch nächst mit 31 Methylenchlorid und dann mit 21 8stündiges Trocknen im Vakuum (0,2 mm Hg) bei Methyläthylketon. Man verdampft die Lösungsmittel. 65°C erhält man 18 g 1-(4'-[7"-ChIOrCWnOIyI-(^')- Die beiden erhaltenen Rückstände von 10,8 bzw. amino]-butyl}-4-[7"'-chlorchinolyl-(4"')]-piperazin; 28 g werden in 50 bzw. 100 cm3 Methyläthylketon F. 173 bis 175°C. 30 aufgenommen. Nach 20stündigem Stehen im Eis-
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(4'-Piper- schrank saugt man ab, wäscht mit dem gleichen azinobutyl-amino)-7-chlorchinolin, F. 140 bis 142°C, Lösungsmittel und trocknet.
wurde analog dem im Beispiel 13 als Ausgangsstoff Man vereinigt die beiden erhaltenen Fraktionen,
beschriebenen 4 - [4' - Piperazinobutyl - (2') - amino]- die in feuchtem Zustand 12,3 bzw.. 17,5 g wiegen,
7-chlorchinolin hergestellt. 35 und kristallisiert aus 1100 cm3 siedendem Essigsäure-
Ώ . · ι ίο äthylester um. Beim Abkühlen kristallisiert die ge-
Beispiele reinigte Base aus. Man saugt ab, wäscht mit 50 cm3
Man erhitzt ein Gemisch von 60 g 4-(2'-Piperazino- Essigsäureäthylester und trocknet 24 Stunden im 1' - äthyläthyl - amino) - 7 - chlorchinolin, 38 g 4,7 - Di- Vakuum (0,1 mm Hg) bei 50° C.
chlorchinolin und 36 g Phenol unter Rühren 24 Stun- 40 Man erhält 16,3 g d(—)-l-{2'-[7"-Chlorchinolylden auf 125°C. Man läßt auf etwa 100° C abkühlen (4") - amino] - propyl} - 4 - [T" - chlorchinolyl - (4'")]- und gießt das Reaktionsprodukt in eine Lösung von piperazin, F. 182 bis 184° C; [a]f = —180 dz 1°
24 g Ätznatron und 500 cm3 destilliertem Wasser. (c = 2% in Äthanol).
Die ausgefallene Base wird abgesaugt und mit 1000cm3 Das d(—) - 4 - [3' - Piperazinopropyl - (2') - amino]-
destilliertem Wasser und dann mit 500 cm3 Essigsäure- 45 7-chlorchinolin, das als Ausgangssubstanz verwendet äthylester gewaschen. Man erhält 43 g nichttrockene wurde, wurde wie folgt erhalten: Base, die man in 500 cm3 Methyläthylketon löst. Die 60,1 g dieser Verbindung,"F, 131 bis 132°C, [a]f =
erhaltene Lösung wird an 500 g Aluminiumoxyd in —137 ± 1° (c=2% in Äthanol), wurde durch einer 45 cm hohen Säule mit einem Durchmesser von Kondensation von 70 g d(—) - 4 - [3' - Chlorpropyl-3,5 cm chromatographiert. Man eluiert mit 21 Methyl- 50 (2')-amino]-7-chlorchinolin, F. 146 bis 147° C, [oc]f = äthylketon. Der durch Verdampfen des Eluierungs- —103,5 ± 1° (c = 2o/o in Äthanol), mit 118,5 g mittels erhaltene Extrakt wird in 800 cm3 siedendem wasserfreiem Piperazin in Gegenwart von 41,25 g Acetonitril gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert ein trockenem Natriumiodid in 825 cm3 Methyläthyl·- Produkt aus. Man saugt nach 16stündigem Stehen keton erhalten.
bei gewöhnlicher Temperatur ab und wäscht mit 55 71,9 g des 3'-Chlorderivats wurden durch Chlorie-20 cm3 Acetonitril. Durch 20stündiges Trocknen im rung von 78 g d(—)-4-[3'-Hydroxypropyl-(2')-amino]-Vakuum (0,2 mm Hg) bei 5O0C erhält man 13,5 g 7-chlorchinolin, F. 223 bis 2240C, [a]f .= — 29,4 ± l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-butyl}-4-[7"'-chlor- 2° (c = 1,2% in Äthanol), mittels 72,5 g Thionylchinolyl-(4'")]-piperazin; F. 177 bis 1780C. chlorid in 375 cm3 Chloroform erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(2'-Piper- 60 80,8 g der Hydroxyverbindung wurden durch Konazino- Γ -äthyläthyl-amino)- 7-chlorchinolin wurde densation von 81,5 g 4,7-Dichlorchinolin mit 61,9 g analog dem im Beispiel 16 als Ausgangsstoff be- p(—)-Alaninol, Kp.lo 68 bis 69°C, [a]f = —23 ± 1° schriebenen 4-(2'-Piperazino-l'-isobutyläthyl-amino)- (c = 2% in Äthanol), hergestellt.
7-chlorchinolin erhalten. _ . . , „
6 B ei spi el 21
Beispiel 20 Ma]^ arbeitet unter den gleichen Bedingungen
Man erhitzt ein Gemisch von 22,9 g d(—)-4-[3'-Pi- wie im Beispiel 20, geht jedoch von 22,9 g
perazinopropyl-(2')-amina]-7-chlorchinolin, 16,35 g t (+) -4-[3' -Piperazinopropyl-(2') - amino] - 7 rchlor-
chinolin, 16,35g 4,7-Dichlorchinolin und 15,5 g Phenol aus.
Man erhält 12,6gL(+)-l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-[7"'-chlorchinolyl-(4"')]-piperazin; F. 181 bis 182°C; [«]? = +177±1° (c = 2% in Äthanol).
Das als Ausgangssubstanz verwendete L(+)-4-[3'-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin wurde wie folgt hergestellt:
32 g dieser Verbindung, F. 128 bis 1300C, {«]« = +140 ± 2° (c = 2% in Äthanol), wurden durch Kondensation von 48,4 g L(+)-4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, F. 146 bis 1480C, [<x]f = +100 ± Γ (c = 2% in Äthanol), mit 78 g wasserfreiem Piperazin in Gegenwart von 28,5 g Natriumiodid in Methyläthylketon erhalten.
42,3 g des 3'-Chlorderivats wurden durch Chlorierung von 52 g L(+)-4-[3'-Hydroxypropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, F. 224 bis 226°C, [«]? = +30 ± 2° (c = 1 % in Äthanol), mittels 52,3 g Thionylchlorid in Chloroform hergestellt.
48,1 g der Hydroxyverbindung wurden durch Kondensation von 43,2 g L(+)-Alanmol, Kp.g4 85 bis 880C, [«]f = +20,7 ± 0,8° (c = 2,2% in Äthanol), mit 57 g 4,7-Dichlorchinolin hergestellt.
Beispiel 22
Man erhitzt 106 g Phenol, 34,1 g 2-Phenyl-4-chlorpyridin und 54,7 g 4-[3'-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin 7 Stunden auf 155 0C. Die erhaltene Masse wird in eine Lösung von 90 g Ätznatron in 500 cm8 destilliertem Wasser gegossen und mit 550 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 76 g Methansulfonsäure in 600 cm3 destilliertem Wasser behandelt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit 30 g Ätznatron, gelöst in 70 cm3 destilliertem Wasser, behandelt. Man extrahiert mit 500 cm3 Methylenchlorid. Es fällt aus der Lösung eine weiße feste Substanz aus. Sie wird aus 250 cm3 Acetonitril kristallisiert und aus einem Gemisch von 130 cm3 Methylalkohol und 27 cm8 destilliertem Wasser umkristallisiert. Das Produkt wird im Vakuum (0,1 mm Hg) 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur und 24 Stunden bei 65° C getrocknet.
Man erhält20g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-[2'"-phenylpyridyl-(4'")]-piperazin; F. 178 bis 179° C.
Beispiel 23
50
Man erhitzt ein Gemisch von 81 g l-{4'-[7"-ChlorchinoIyl-(4")-amino]-pentyl}-hexahydro-1,4-diazepin, 46 g 4,7-Dichlorchinolin und 50 g Phenol 30 Minuten auf 1600C.
Nach Abkühlen gießt man die Reaktionsmasse in eine Lösung von 48 g Ätznatron in 1000 cm3 destilliertem Wasser. Die ausgefallene Base wird mit 1500 cm3 Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit einer Lösung von 70 g Methansulfonsäure in 1000 cm* destilliertem Wasser behandelt. Nach Dekantieren wird die wäßrige Schicht mit 80 cm8 Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht und die ausgefallene Base mit 1000 cm8 Chloroform extrahiert. Man trocknet diese Chloroformlösung über Natriumsulfat, filtriert und chromatographiert dann die Lösung an 1000 g Aluminiumoxyd in einer 70 cm hohen Säule mit einem Durchmesser von 5 cm. Man eluiert mit 1500 cm8 Chloroform. Man verdampft das Lösungsmittel auf einem Wasserbad und löst den öligen Rückstand (80 g) in 1000 cm3 Methanol in der Siedehitze. Man setzt eine Lösung von 42 g wasserfreier Oxalsäure in 500 cm3 Methanol zu. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abgesaugtundaus 700cm3 Wasser umkristallisiert. Man saugt ab und trocknet 20 Stunden im Vakuum (0,05 mm Hg) bei 700C. Man erhält 41 g des Oxalats des l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-t7'"-chlorchinolyl-(4'")-hexahydro-l,4-diazepins, das bei etwa 1850C schmilzt. Das alsAusgangssubstanz verwendete l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-hexahydro-l,4-diazepin wurde durch Kondensation von 65 g 4-[5'-Chlorpentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin mit 112 g Hexahydro-1,4-diazepin erhalten.
Beispiel 24
Man erhitzt ein Gemisch von 58,1 g l-(3'-Aminopropyl)-4-[7"-chlorchinolyl-(4")]-piperazin, 37,8 g 4,7-Dichlorchinolin und 36 g Phenol 4 Stunden bei 1800C.
Man läßt auf 125° C abkühlen, gießt die Reaktionsmasse dann in eine Lösung von 25 g Ätznatron und 200 cm3 destilliertem Wasser und extrahiert die Base sofort mit 1000 cm3 Chloroform. Man trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat, chromatographiert an 600 g Aluminiumoxyd in einer 40 cm hohen Säule mit einem Durchmesser von 4,5 cm. Man eluiert mit 21 Chloroform und trennt die Eluate in Fraktionen von 500 cm3. Durch Einengen der vereinigten dritten und vierten Eluate zur Trockne und zweimaliges aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus 80 bzw. 60 cm3 Acetonitril erhält man 7,8 g l-{3'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-[7'"-chlorchinolyl-(4'")]-piperazin; F. 176 bis 177°C; mit der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Verbindung tritt keine Schmelzpunktdepression auf.
Das als Ausgangssubstanz verwendete l-(3'-Aminopropyl)-4-[7"-chlorchinolyl-(4")]-piperazin wurde durch Hydrolyse des l-(3'-Phthalimidopropyl)-4-[7"-chlorchinolyl-(4")]-piperazins erhalten, das seinerseits durch Kondensation von 4,7-Dichlorchinolin mit 3'-Phthalimidopropylpiperazin hergestellt war.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinolinderivaten der allgemeinen Formel
    N-R
    XCH2 —CH
    in der A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R einen Rest der allgemeinen Formel
    worin R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit
    höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinolinrings und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinrings bedeutet oder einen durch eine Phenylgruppe substituierten Pyridyl-(2)- oder -(4)-rest, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinolinrings, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinrings bedeutet und in der η den Wert 2 oder 3 bedeutet, sowie von den Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ao
    H2N-A-N
    N —R
    CH2 — CH2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
    'S.
    V ^N'
    in der X ein Chloratom oder einen Phenoxyrest bedeutet, kondensiert oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Y-R
    in der Y ein Halogenatom, den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters oder einen Phenoxyrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    40
    45
    NH-A —N
    JCH2)^
    NH
    CH2 — CH2
    N''
    umsetzt oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    HN N-R
    CH2—CH2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'—Ν —Α —Ζ
    in der R' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen gesättigten aliphatischen Acylrest und Z ein Chloratom oder einen Schwefelsäureester- oder SuIf onsäureesterrest bedeutet, umsetzt und erhaltene Verbindungen, in denen R' einen Acylrest darstellt, in alkalischem Medium verseift oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R und der Rest der allgemeinen Formel
    R1
    -|-R2
    gleich sind, 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1--
    mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H2N-A-N NH
    CH2 — CH2
    kondensiert oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NH — B — N
    1 \
    N—R
    CH2 — CH2
    -1-R2
    in der B einen Rest —CO — A'— oder — A' — CO— bedeutet, wobei A' einen um eine endständige Methylengruppe verminderten Rest A bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
    und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 842 203;
    Heilwig, Moderne Arzneimittel (1965), S. 213 und 214.
    509 597/396 6.65 © Bundesdruckerei Berlin
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