JP6108696B2

JP6108696B2 - インドールキノリン誘導体、該誘導体の製造方法、ならびに該誘導体を含有する抗マラリア剤および抗がん剤

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Publication number: JP6108696B2
Application number: JP2012136013A
Authority: JP
Inventors: 勉井口; エルタンタウイエルサイエドイブラヒム; 佐々木　健二; 健二佐々木; 振武梅; 力王; 文傑陸
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Publication date: 2017-04-05
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Description

本発明は、インドールキノリン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する抗マラリア剤および抗がん剤に関する。

マラリアは、プラスモジウム（Plasmodium）属に属する原虫の感染によって起こる伝染性疾患で、ハマダラ蚊を媒介として感染し、間欠的な熱発作、貧血、脾腫等の症状を示す。マラリアは、近年、自然や環境の変化に伴い猛威を振るい始めており、その推定感染患者数は年間３億〜５億人、年間死亡者数は、１５０〜３００万人という世界的にも重要な疾病である。ヒトに感染するマラリア原虫の中で、アフリカ、アジア、ラテンアメリカの熱帯地域全体に分布する熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）が重篤な症状を示し、発症後１〜２週間で脳症、腎症、溶血性貧血、肺水腫、心臓障害、重症腸炎などを伴って容易に重症マラリアに進展し、短期間内に多臓器不全を示し宿主を死に至らしめることが多い。

マラリア治療にはメフロキン、クロロキン、およびキニンが用いられるが、いずれも強い副作用が現れることがあり注意が必要である。また、これまで特効薬とされていたクロロキンやその他の汎用薬に対して抵抗性を有するマラリア原虫の出現は、熱帯性マラリア原虫感染の拡大の大きな理由となっており、マラリア撲滅は不可能になりつつある。例えば、クロロキン抵抗性の熱帯熱マラリア原虫は最初コロンビアとタイで出現し、拡大している。１９８４年には東アジアとオセアニア１５カ国、南アメリカ１５カ国、アフリカサハラ以南１５カ国に拡大している。メフロキンは、マラリアの予防およびクロロキン耐性熱帯熱マラリアの治療に用いられるが、メフロキン耐性のマラリア原虫の拡大にともない、メフロキンの効果は減少していった（そのため、次に述べるアルテミシニンなどのほかの抗マラリア剤と併用することもある）。

アルテミシニン等のペルオキシ環状化合物もマラリアに有効であり、特に、キク科植物から単離されるトリオキサン構造を持つアルテミシニンが治療薬として使われていた。しかしながら、アルテミシニン等に対しても耐性を示すマラリア原虫がすでに現れており、新規なマラリア剤に対して次々に耐性を有するマラリア原虫が出現し、薬剤耐性マラリア原虫の拡散が化学療法の問題となっている。薬剤耐性マラリアに唯一有効な薬剤としてキニーネが存在するが、腎不全を引き起こす可能性が極めて高く、現在の医療水準から見てリスクの高い治療薬である。

その他、マラリア剤としては、例えば特許文献１に記載されたアニリン化合物、特許文献２に記載されたには置換ナフトキノン化合物や、特許文献３に記載されたクロロキンに金属錯体であるメタロセン、グルコース等の糖を共役させた化合物、特許文献４に記載された有機ペルオキシド化合物が知られている。

特許文献５には、癌症状を下げる効果のある医薬品とクロロキン、キニン、メフロキンとを併用すると、これらの抗マラリア剤に対するマラリア菌の抵抗性が低下することが記載されている。

さらに、西および中央アフリカに自生する植物Cryptolepis sanguinolenta (Lindl.)に含まれるアルカロイド（インドールキノリン）である、5-メチル-5H-インドロ[2,3−b]キノリン(neocryptolepine)は、5-メチル-5H-インドロ[3,2−b]キノリン(cryptolepine)とともに、比較的単純な構造にもかかわらず、抗原虫活性、抗菌・抗真菌活性、抗マラリア活性などを示すことが知られている。

一方、癌も全世界的な疾患である。世界における癌による死亡割合は、２００８年で循環器病、感染・寄生性疾患に次いで３位であるが、２０１５年には感染・寄生性疾患を抜いて２位になると予測されている。日本においても、癌は１９８１年に死因の１位になって以来、粗死亡率は更に増加しており、近年では全死亡数の３割を超えている。がんの主な種類は、肺、胃、肝臓、大腸、乳、子宮頚がんである。

癌の治療法としては化学療法、手術（外科的治療）、放射線治療、その他の癌治療等がある（これらを複合化した集合的治療もある）。癌治療のための新規医薬分子の開発は世界中で行われているが、集中的な開発努力にも拘らず悪性腫瘍の脅威は続き、いつまでも完治療法が出来ない病気として存在している。ある種類の癌に対しては現代の治療法でもその効果は驚くほど貧弱である。つまり、新規で選択的な抗がん剤を用いる新治療法が強く望まれる。我々の目指す抗がん治療法は増殖性を阻害し、正常細胞を傷つけることなく、がん細胞だけを死に導くことである。

抗がん剤としての用途を有する化合物は多数提案されているが、分子構造中に縮合環を有する化合物としては、たとえば以下のものが提案されている。
特許文献６には、下記式で表される縮合環式ヘテロ環誘導体（カルバゾール環を基本骨格とする誘導体）が抗腫瘍活性を有することが記載されている。

特許文献７には、下記式で表される化合物（インドリル−３−グリオキシル酸誘導体）、たとえばN-（ピリジン-４-イル）-[1-(4-フルオロベンジル)−インドールー３−イル]グリオキシルアミド（D24241）が抗腫瘍活性を有することが記載されている。

特許文献８では、下記式（R¹またはR² = -O-(CH₂)n-O-Su, H or alkyl; Su = carbohydrate group; n = 2-6）で表される構造を有する、5,11-ジメチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリンおよび医薬品として許容できるその塩の抗がん活性が検討されている。たとえば、R¹ = O-(CH₂)₅-O-2-deoxy-α-L-daunosaminyl, R² = Hの化合物は、子宮頸癌細胞株に対してID₅₀ = 1.46μg/mLの細胞毒性を示す。

また、非特許文献１では、6,11-ジメチル-6H-インドロ[2,3-b]キノリン骨格上の２、９位にN,N-ジアルキルアミノアルキルアミノ基を導入した化合物VIIと置換基を導入していないDiMIQ(VIII)とのヒト頸癌細胞株（KB cell）に対する抗腫瘍活性の比較が検討されている。

さらに、非特許文献２には、5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン構造に関して、適当な位置にアミノ基またはアミノアルキルアミノ基を導入すると、もとのneocryptolepine自体よりも、抗マラリア活性が約１,５００倍活性化できることが示されている。

しかしながら、この5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン母核について、がん治療のための新規医薬分子の開発において、置換基−活性−相関の系統的なアッセイは検討された例は殆どない。そこで、抗ガン活性剤となる新規なインドールキノリン誘導体の合成に着手した。

米国特許第3,761,597号明細書米国特許第5,684,035号明細書米国特許出願公開第2010/0216727号明細書米国特許出願公開第2005/0131058号明細書米国特許第4,897,403号明細書特開平９−１９４４８１号公報特開２０１１−１４８８０９号公報ポーランド国特許第202545号

Godlewska, J.; Luniewski, W.; Zagrodzki, B.; Kaczmarek, L.; Bielawska-Pohl, A.; Dus, D.; Wietrzyk, J.; Opolski, A.; Siwko, M.; Jaromin, A.; Jakubiak, A.; Lozubek, A.; Peczynska-Czoch, W. Anticancer Res. 2005, 25, 2857−2868. El Sayed, I.; Van der Veken, P.; Steert, K.; Dhooghe, L.; Hostyn, S.; Van Baelen, G.; Lemiere, G.; U.W. Maes, B.; Cos, P.; Maes, L.; Joossens, J.; Haemers, A.; Pieters, L.; Augustyns; K. J. Med. Chem., 2009, 52, 2979−2988.

上述のように、従来の抗マラリア剤に対して次々に耐性を有するマラリア原虫が出現している状況から、抗マラリア活性が高く（特にクロロキン抵抗性のマラリア原虫にも有効であり）かつ安全性の高い抗マラリア剤の開発が望まれている。したがって、本発明は一つの側面において、そのような抗マラリア剤の有効成分となり得る化合物を提供することを目的とする。

また、抗腫瘍活性が高くかつ正常細胞に対する毒性の低い抗がん剤の開発も望まれている。したがって、本発明はもう一つの側面において、そのような抗がん剤の有効成分となり得る化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、インドールキノリン母核を有する特定の誘導体が、上記のような課題を解決しうる化合物となることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は下記の事項を包含する。

〔１〕下記式（Ａ）で表わされることを特徴とするインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。

（式（Ａ）中、
Ｒ¹はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ²は下記式（Ｒ２）で表される基であり：

式（Ｒ２）中、ｘは１または０であり、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ¹とＺ²の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｒ２−Ｉ］または［Ｒ２−ＩＩ］の通りである。

［Ｒ２−Ｉ］Ｚ¹およびＺ²の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ¹は水素原子であり、Ｚ²は下記式（Ｚ２）で表される基、あるいは置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。

式（Ｚ２）中、Ｚ³は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ⁴は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。

［Ｒ２−ＩＩ］Ｚ¹およびＺ²は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。

Ｒ³はハロゲン原子、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、破線（ｉ）および破線（ｉｉ）は下記［Ｒ４−Ｉ］または［Ｒ４−ＩＩ］の通りである。

［Ｒ４−Ｉ］Ｒ⁴は存在せず、Ｒ⁵はアルキル基であり、破線（ｉ）は二重結合であり、破線（ｉｉ）は単結合である。
［Ｒ４−ＩＩ］Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｒ⁵は存在せず、破線（ｉ）は単結合であり、破線（ｉｉ）は二重結合である。

〔２〕前記式（Ｒ２）の定義が前記［Ｒ２−Ｉ］の通りである場合において、前記式（Ｚ２）中のＺ⁴が下記式（Ｚ４）で表される基である、〔１〕に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。

式（Ｚ４）中、Ｚ⁵、Ｚ⁶、およびＺ⁵とＺ⁶の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｚ４−Ｉ］、［Ｚ４−ＩＩ］または［Ｚ４−ＩＩＩ］の通りである。

［Ｚ４−Ｉ］Ｚ⁵およびＺ⁶の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ⁵は水素原子であり、Ｚ⁶は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基またはアルキル基を含む基である。

［Ｚ４−ＩＩ］Ｚ⁵およびＺ⁶は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換基を有していてもよいアリール基を置換基として有する、５員環構造または６員環構造を形成する原子群を表す。

［Ｚ４−ＩＩＩ］Ｚ⁵およびＺ⁶の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ⁵およびＺ⁶は互いに独立したアルキル基である。
〔３〕前記式（Ｚ４）の定義が前記［Ｚ４−Ｉ］の通りである場合において、前記Ｚ⁶が下記式（Ｚ６）で表される基である、〔１〕に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。

式（Ｚ６）中、Ｚ⁷は下記式（Ｚ７１）、（Ｚ７２）、（Ｚ７３）または（Ｚ７４）で表される二価の基であり、Ｚ⁸は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。）

〔４〕前記Ｚ⁸が置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいピリジル基、チエニル基もしくはインドリル基である、〔３〕に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。

〔５〕前記式（Ｚ４）の定義が前記［Ｚ４−ＩＩ］の通りである場合において、前記５員環構造または６員環構造が下記式（Ｚ４２）で表される基である、〔１〕に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。

式（Ｚ４２）中、Ｚ⁹は下記式（Ｚ９１）または（Ｚ９２）で表わされる二価の基であり、Ｚ¹⁰は置換基を有していてもよいアリール基である。

式（Ｚ９１）中、Ｒ⁹¹はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、ｐは１または２である。

式（Ｚ９２）中、Ｒ⁹²はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはニトロ基であり、ｑは０〜４の整数である。
〔６〕前記Ｚ¹⁰が置換基を有していてもよいフェニル基である、〔５〕に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。

〔７〕前記式（Ａ）で表わされるインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程［１］を含むことを特徴とする製造方法。

工程［１］
下記式（Ａ０）で表されるインドールキノリン母核構造を有する化合物と、下記式（ｒ２）で表されるアミン化合物とを反応させて、下記式（Ａ１）で表される化合物を得る工程。

式（Ａ０）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子または低級アシロキシ基である。

式（ｒ２）中、Ｚ¹およびＺ²は前記式（Ｒ２）と同義である。

式（Ａ１）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ０）と同義であり、Ｚ¹およびＺ²は前記式（ｒ２）と同義である。

〔８〕前記式（Ａ）で表わされるインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程［１’］を含むことを特徴とする製造方法。

工程［１’］
下記式（Ａ０）で表されるインドールキノリン母核構造を有する化合物に、ニトロメタンを付加して、下記式（Ａ０’）で表される化合物を得るステップ、
下記式（Ａ０’）で表される化合物から、Ｎｅｆ反応を酸化的条件で行って、下記式（Ａ０’’）で表される化合物を得るステップ、および
下記式（Ａ０’’）で表される化合物から、下記式（ｒ２）で表されるアミン化合物を用いた還元的アミノ化により、下記式（Ａ１’）で表される化合物を得るステップ
を含む工程。

式（Ａ０’）および（Ａ０’’）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義である。
式（ｒ２）中、Ｚ¹およびＺ²は前記式（Ｒ２）と同義である。

式（Ａ１’）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ０）と同義であり、Ｚ¹およびＺ²は前記式（ｒ２）と同義である。
〔９〕前記インドールキノリン誘導体（Ａ）として下記式（Ａ１１）で表される化合物を製造する場合の製造方法であって、
前記工程［１］または［１’］が、前記アミン化合物（ｒ２）として下記式（ｒ２１）で表される化合物を用いることにより、下記式（Ａ１０）で表される化合物を得る工程であり、
当該工程［１］の後に下記工程［２］を含む、〔７〕または〔８〕に記載の製造方法。

式（Ａ１１）中、Ｒ¹、ｎ、ｘ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁵およびＺ⁶は、前記［Ｚ４−ＩＩＩ］をとらないことを除き、前記式（Ｚ４）と同義である。

式（ｒ２１）中、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義である。

式（Ａ１０）中、Ｒ¹、ｎ、ｘ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義である。

工程［２］
前記工程［１］で得られた化合物（Ａ１０）と、当該化合物（Ａ１０）の末端のアミノ基と反応しうる化合物（ｚ４）とを反応させて、前記化合物（Ａ１１）を得る工程。

〔１０〕前記インドールキノリン誘導体（Ａ１１）として下記式（Ａ１１１）で表される化合物を製造する場合の製造方法であって、
前記工程［２］が、前記化合物（ｚ４）として下記式（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）のいずれかで表される化合物を用いることにより、前記化合物（Ａ１１１）を得る工程である、〔９〕に記載の製造方法。

式（Ａ１１２）中、Ｒ¹、ｘ、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁷およびＺ⁸は前記式（Ｚ６）と同義である。

式（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）中、Ｚ⁸は前記式（Ｚ６）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。

〔１１〕前記Ｚ⁸が置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいピリジル基、チエニル基もしくはインドリル基である、〔１０〕に記載の製造方法。

〔１２〕前記インドールキノリン誘導体（Ａ１１）として下記式（Ａ１１２）で表される化合物を製造する場合の方法であって、
前記工程［２］が、前記化合物（ｚ４）として、下記式（ｚ９１）または（ｚ９２）のいずれかで表される化合物と、下記式（ｚ１０）で表される化合物とを用いることにより、前記化合物（Ａ１１２）を得る工程である、〔９〕に記載の製造方法。

式（Ａ１１２）中、Ｒ¹、ｎ、ｘ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁹およびＺ¹⁰は前記式（Ｚ４２）と同義である。

式（ｚ９１）中、Ｒ⁹¹およびｐは前記式（Ｚ９１）と同義である。

式（ｚ９２）中、Ｒ⁹²およびｑは前記式（Ｚ９２）と同義である。

式（ｚ１０）中、Ｚ¹⁰は前記式（Ｚ４２）と同義である。

〔１３〕前記Ｚ¹⁰が置換基を有していてもよいフェニル基である、〔１２〕に記載の製造方法。
〔１４〕〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗マラリア剤。

〔１５〕〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗がん剤。

本発明のインドールキノリン誘導体は、クロロキン耐性のマラリア原虫に対しても高い抗マラリア活性を有し、また、複数の種類のがん細胞に対して高い抗腫瘍活性を有する一方、正常細胞に対する毒性が比較的低いので、抗マラリア剤および抗がん剤の有効成分としての有用性に優れている（正常細胞に対する低い毒性は、本発明のインドールキノリン誘導体を抗がん剤の有効成分として用いる場合のみならず、抗マラリア剤の有効成分として用いる場合にも高い安全性をもたらす）。また、本発明のインドールキノリン誘導体は、インドールキノリン母核を有しているため化学的安定性が高く、さらに、インドールキノリン母核は天然物起源であるため類縁化合物の医薬情報が得られるといった利点も有する。

なお、本発明のインドールキノリン誘導体は、ヘモグロビンが切断されてヘムからヘモゾインができる過程を阻害し、その結果ヘムが増えて寄生虫に対する毒性が誘発され、抗マラリア活性を示すと考えられる。また、インドールキノリン誘導体は、母核が四環性平面分子であるためDNAにインターカレートして、トポイソメラーゼIIの有するDNAを切断し再結合する機能を阻害し、抗ガン活性を示すと考えられる。

一方、本発明のインドールキノリン誘導体の製造方法によれば、安定的に高純度な化合物を供給できる。また、この製造方法は多様性志向型合成法の観点から行われているため、高活性化合物の合成、特に抗マラリア活性または抗腫瘍活性の改善のための化学修飾のために、好適に用いられる。

以下の記載において、「式（…）で表される化合物」を「化合物（…）」と表記する場合がある。
−インドールキノリン誘導体（Ａ）およびその塩−
インドールキノリン誘導体（Ａ）は下記式（Ａ）で表わされる、環ａ、環ｂ、環ｃおよび環ｄからなるインドールキノリン母核を有する化合物である。

式（Ａ）中の定義は次の通りである。

Ｒ¹はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基を表す。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。

アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、炭素原子数が１〜１０のもの、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、iso−プロピル基（１−メチルエチル基）、ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、iso−ペンチル基、sec−ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。当該アルキル基は一部または全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよく、このようなハロゲン化アルキル基としては、たとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ヘプタフルオロイソプロピル基などが挙げられる。これらのアルキル基のうち、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。

アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基のアルコキシ部としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。

ｎは０〜４の整数を表す。すなわち、環ａはＲ¹で表わされる基を有しておらず（ｎ＝０）、式（Ａ）に示した１〜４の位置の炭素原子には水素原子が結合していてもよい（つまり無置換であってもよい）し、１〜４の位置の炭素原子のいずれか一つまたは複数にＲ¹で表わされる基を有していてもよい（ｎ＝１〜４）。この中で、ｎは０または１であることが好ましく、ｎが１のとき、Ｒ¹で表わされる基は１〜４の位置の炭素原子のいずれかに結合していることが好ましく、２の位置の炭素原子に結合していることがより好ましい。Ｒ¹で表わされる基が複数あるときは、これらの基は同じ基であっても異なる基であってもよい。

Ｒ²は下記式（Ｒ２）で表される基を表す。

［Ｒ２−Ｉ］
Ｚ¹およびＺ²の間の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ¹は水素原子であり、Ｚ²は下記式（Ｚ２）で表される基、あるいは置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。

式（Ｒ２）に関して、Ｚ²の置換基を有していてもよいアリール基としては、たとえば、置換基を有していてもよいフェニル基が挙げられる。また、上記アリール基が有していてもよい置換基としては、式（Ａ）中の環ａの置換基としてのＲ¹と同様の置換基、すなわち、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびニトロ基が挙げられる。置換基を有するフェニル基の具体例としては、ｐ−クロロフェニル基、メチルフェニル基（トリル基）、ジメチルフェニル基（キシリル基）、トリメチルフェニル基、エチルフェニル基、ジエチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基などが挙げられる。

Ｚ²のアルケニル基としては、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基などが挙げられる。

Ｚ²のアルキニル基としては、２−プロピニル基（プロパルジル基）、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられる。
一方、式（Ｚ２）に関して、Ｚ³の炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基は、炭素原子数が１〜１２の直鎖状アルキレン基（ノルマルアルキレン基）であってもよいし、主鎖および側鎖（たとえばメチル基）の合計の炭素原子数が１〜１２の分岐鎖状アルキレン基であってもよく、たとえば、メチレン基、エチレン基、プロパン−１，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ペンタン−２，５−ジイル基が挙げられる。

Ｚ⁴の置換基を有していてもよい含窒素ヘテロアリール基としては、置換基を有していてもよいピリジル基、インドリル基が挙げられる。また、上記含窒素へテロアリール基が有していてもよい置換基としては、式（Ａ）中の環ａの置換基としてのＲ1と同様の置換基、すなわち、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびニトロ基が挙げられる。
Ｚ⁴の置換基を有していてもよいアミノ基については別途後述する。

［Ｒ２−ＩＩ］
Ｚ¹およびＺ²は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。

置換されていてもよい３〜８員環構造としては、炭素原子またはヘテロ原子が置換されていてもよい、モルホリン（６員環）、ジアゼピン（７員環）などの含窒素環状化合物から形成される基が挙げられる。また、上記３〜８員環構造が有していてもよい置換基としては、式（Ａ）中の環ａの置換基としてのＲ¹と同様の置換基、すなわち、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびニトロ基が挙げられる。

Ｒ³はハロゲン原子、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基を表す。Ｒ³のハロゲン原子およびアルコキシカルボニル基の具体例および好ましい範囲は、Ｒ¹について説明したものと同じである。

ｍは０〜４の整数を表す。すなわち、環ｄはＲ³で表わされる基を有しておらず（ｍ＝０）、式（Ａ）に示した７〜１０の位置の炭素原子には水素原子が結合していてもよい（つまり無置換であってもよい）し、７〜１０の位置の炭素原子のいずれか一つまたは複数にＲ³で表わされる基を有していてもよい（ｍ＝１〜４）。この中で、ｍは０または１であることが好ましく、ｍが１のとき、Ｒ³で表わされる基は７〜１０の位置の炭素原子のいずれかに結合していることが好ましく、９の位置の炭素原子に結合していることがより好ましい。Ｒ³で表わされる基が複数あるときは、これらの基は同じ基であっても異なる基であってもよい。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、破線（ｉ）および破線（ｉｉ）は下記［Ｒ４−Ｉ］または［Ｒ４−ＩＩ］の通りである。
［Ｒ４−Ｉ］Ｒ⁴は存在せず、Ｒ⁵はアルキル基であり、破線（ｉ）は二重結合であり、破線（ｉｉ）は単結合である。すなわち、インドールキノリン誘導体（Ａ）は、５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン類を表す。

［Ｒ４−ＩＩ］Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｒ⁵は存在せず、破線（ｉ）は単結合であり、破線（ｉｉ）は二重結合である。すなわち、インドールキノリン誘導体（Ａ）は、６−メチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン類を表す。

上記［Ｒ４−Ｉ］および［Ｒ４−ＩＩ］それぞれに対応する式（Ａ）を具体的に示せば次の通りである。

Ｒ⁴およびＲ⁵のアルキル基の具体例および好ましい範囲は、Ｒ¹について説明したものと同じである。

前述したＺ⁴の置換基を有していてもよいアミノ基は、無置換のアミノ基（−ＮＨ₂）であってもよいし、アミノ基の１つまたは２つの水素原子が置換された非環状のアミノ基であってもよいし、置換されていてもよい環状アミノ基であってもよいが、たとえば、下記式（Ｚ４）で表されるアミノ基が好適である。

［Ｚ４−Ｉ］
Ｚ⁵およびＺ⁶の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ⁵は水素原子であり、Ｚ⁶は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基またはアルキル基を含む基である。

Ｚ⁶の置換基を有していてもよいアリール基としては、たとえば、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられる。
Ｚ⁶の置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては、たとえば、置換基を有していてもよいピリジル基、チエニル基、インドリル基が挙げられる。

上記アリール基およびヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、式（Ａ）中のＲ¹と同様の、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびニトロ基が挙げられる。

Ｚ⁶のアルキル基としては、式（Ａ）中のＲ¹と同様のアルキル基が挙げられる。
上記の置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基またはアルキル基を含む基は、それらの基のみからなる基であってもよいし、それらの基と他の構造とからなる基であってもよいが、たとえば、下記式（Ｚ６）で表される基が好適である。

式（Ｚ６）中、Ｚ⁷は下記式（Ｚ７１）、（Ｚ７２）、（Ｚ７３）または（Ｚ７４）で表される二価の基である。式（Ｚ７１）および（Ｚ７２）で表される二価の基については、＊印がＺ⁸ではなくＮに結合していることが好ましい。

Ｚ⁸は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。Ｚ⁸の置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基およびアルキル基としては、それぞれ、前記Ｚ⁶と同様の置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基およびアルキル基が挙げられる。

［Ｚ４−ＩＩ］
Ｚ⁵およびＺ⁶は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換基を有していてもよいアリール基を置換基として有する、５員環構造または６員環構造（環ｅ）を形成する原子群を表す。

上記５員環構造または６員環構造としては、たとえば、下記式（Ｚ４２）で表される基が好ましい。

式（Ｚ９１）中、Ｒ⁹¹はそれぞれ独立して、水素原子、あるいはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基を表す。上記各置換基の具体例および好ましい範囲は、それぞれ、式（Ａ）中のＲ¹と同様のものが挙げられる。

ｐは１または２である。
なお、Ｚ⁹が式（Ｚ９１）で表され、ｑ＝１のとき、環ｅは５員環となり、Ｚ⁹が式（Ｚ９１）で表され、ｑ＝２のとき、あるいはＺ⁹が式（Ｚ９２）で表されるとき、環ｅは６員環となる。

式（Ｚ９２）中、Ｒ⁹²はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはニトロ基を表す。上記各置換基の具体例および好ましい範囲は、それぞれ、式（Ａ）のＲ¹について説明したものと同じである。

ｑは０〜４の整数を表す。すなわち、式（Ｚ９２）で表されるフェニレン基はＲ⁹²で表わされる基を有しておらず（ｎ＝０）、１’〜４’の位置の炭素原子には水素原子が結合していてもよい（つまり無置換であってもよい）し、１’〜４’の位置の炭素原子のいずれか一つまたは複数にＲ⁹²で表わされる基を有していてもよい（ｎ＝１〜４）。

また、Ｚ¹⁰に相当する、前記５員環構造または６員環構造の置換基としての、置換基を有していてもよいアリール基としては、たとえば、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられる。

上記アリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。

置換されていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基（−ＮＨ₂）のほか、たとえば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基などの置換アミノ基が挙げられるが、無置換のアミノ基が好ましい。

Ｚ¹⁰は、置換基としてハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基を有するフェニル基であることが好ましい。この場合、当該置換基は、Ｚ¹⁰において環ｅに結合している炭素原子に対してパラ位に存在していることが好ましい。

［Ｚ４−ＩＩＩ］
Ｚ⁵およびＺ⁶の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ⁵およびＺ⁶は互いに独立したアルキル基である。

Ｚ⁵およびＺ⁶のアルキル基としては、式（Ａ）中のＲ¹と同様のアルキル基が挙げられる。そのようなアルキル基を有する［Ｚ４−ＩＩＩ］のアミノ基の具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。

インドールキノリン誘導体（Ａ）は、塩、特に製薬学的に許容し得る塩を形成していてもよい。たとえば、インドールキノリン誘導体（Ａ）のアミノ基は有機酸または無機酸と酸付加塩を形成する場合があり、また置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ、有機酸としては、酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などが挙げられる。
インドールキノリン誘導体（Ａ）の構造は、ＮＭＲ測定、元素分析、および分子量測定により同定が可能である。

−インドールキノリン誘導体（Ａ）およびその塩の製造方法−
本発明のインドールキノリン誘導体（Ａ）およびその塩の製造方法は、基本的に下記工程［１］または［１’］を含み、当該化合物中のＲ²で表される置換基よっては、必要に応じてさらに下記工程［２］を含む。

工程［１］：化合物（Ａ１）の合成工程
工程［１］は、下記式（Ａ０）で表わされるインドールキノリン母核構造を有する化合物と、下記式（ｒ２）で表されるアミン化合物とを反応させて、下記式（Ａ１）で表される化合物を得る工程である。上記反応により、化合物（Ａ０）のハロゲン原子がアミン化合物（ｒ２）中のアミノ基で置換される。

式（Ａ０）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義である。目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）に対応するこれらの置換基等を有する化合物（Ａ０）を選択すればよい。

Ｘはハロゲン原子または低級アシロキシ基を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。低級アシロキシ基としては、置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和のアシロキシ基、具体的にはアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基、プロピオニロキシ基などが挙げられ、アセトキシ基が好ましい。

式（ｒ２）中、Ｚ¹およびＺ²は前記式（Ｒ２）と同義である。目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）のＲ²に対応するＺ¹およびＺ²を有するアミン化合物（ｒ２）を選択すればよい。

式（Ａ１）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ０）と同義であり、Ｚ¹およびＺ²は前記式（Ｒ２）と同義である。化合物（Ａ１）中のこれらの置換基等は、原料として用いた化合物（Ａ０）および化合物（ｒ２）のこれらの置換基等に対応したものとなる。

工程［１］のアミン化合物（ｒ２）としては、基本的に、式（Ａ）におけるＲ²を表す式（Ｒ２１）中のＺ¹およびＺ²と同義のＺ¹およびＺ²を有するものを用いることができる。この場合、目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）が、工程［１］により得られる式（Ａ１）で表される化合物として、一段階で合成される。

ただし、目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）が後記式（Ａ１１）で表されるものである場合、つまり、式（Ａ）におけるＲ²を表す式（Ｒ２）の定義が後記［Ｒ２−Ｉ］の通りであって（Ｒ²が−ＮＨ−Ｚ³−Ｚ⁴を表し）、かつＺ⁴を表す式（Ｚ４）の定義が後記［Ｚ４−Ｉ］または［Ｚ４−ＩＩ］の通りである（Ｚ⁴が一置換アミノ基または環状アミノ基を表し、二置換（ジアルキル）アミノ基ではない）場合、工程［１］におけるアミン化合物（ｒ２）として、そのような目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）と同一のＺ⁴を含むＺ²を有するアミン化合物ではなく、Ｚ⁴に対応する位置に無置換のアミノ基を有するアミン化合物（ｒ２１）を用いることが好適である。そして、後述する工程［２］において、そのような工程［１］で得られる中間体（後記化合物（Ａ１１１））が有する無置換のアミノ基に、所定の反応により、目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）のＺ⁴を導入するようにする。

また、上記以外にも、この工程［１］で用いるアミン化合物（ｒ２）として、Ｚ¹および／またはＺ²が目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）とは異なるものを用いて中間体を合成し、一または複数の工程を経てそれの官能基を修飾し、最終的に目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）を合成することもできる。たとえば、Ｚ²としてアルケニル基またはアルキニル基（つまり不飽和結合）を有するアミン化合物を用いた後、得られた化合物を他のアルケニルまたはアルキニル基を有する化合物と反応させて再修飾を行うことができる。

以上のことは、後述する工程［１’］を経てアミノ化する場合も同様である。
工程［１］において、化合物（Ａ０）のＸで表わされるハロゲン原子または低級アシロキシ基がアミン化合物（ｒ２）中のアミノ基で置換できる限り、反応条件は特に限定されないが、化合物（Ａ０）１モルあたりアミン化合物（ｒ２）を５〜２０モル用いることが好ましい。また、化合物（Ａ０）とアミン化合物（ｒ２）との反応は、必要に応じてＤＭＦなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの存在下に行われる。反応温度は通常１３５〜１５５℃であり、反応時間は通常２〜６時間である。反応の終了は、たとえばＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）における化合物（Ａ０）のスポットの消失により確認することができる。

工程［１］により得られた化合物（Ａ１）は、たとえばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの分離手段により反応混合物から単離精製可能である。
ここで、工程［１］の原料として用いる化合物（Ａ０）の合成方法は特に限定されないが、たとえば以下のようにして合成することができる。

まず、化合物（Ａ０）のうち、置換基Ｒ⁴およびＲ⁵ならびに破線（ｉ）および（ii）の定義が前記［Ｒ４−Ｉ］の場合であって、インドールキノリン骨格の環ｂの窒素原子（５位）がアルキル化されている化合物の合成方法として、下記のルート（ａ）〜（ｃ）が挙げられる。

（ルート（ａ））

ルート（ａ）では、まず、化合物（１）と化合物（２）とを共アミノ化させて化合物（３）を得る。

化合物（１）中、Ｒ¹、Ｒ⁵、ｎは前記式（Ａ）と同義である。
化合物（２）中、Ｒ²¹はアルキル基を表す。このアルキル基は、化合物（３）から化合物（４）への反応が起こる限り特に限定されないが、メチル基が好ましい。

共アミノ化工程においては、化合物（１）と化合物（２）との反応が進み化合物（３）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、化合物（１）１モルあたり化合物（２）を１．５〜３モル用いることが好ましい。また、化合物（１）と化合物（２）との反応は、通常ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒中、必要に応じてＮ-クロロスクシンイミド、１，４−ジメチルピペラジンやトリクロロ酢酸などの存在下に行われる。反応温度は通常０〜５℃であり、反応時間は通常２〜６時間である。

次に、化合物（３）を分子内アシル化させて化合物（４）を得る。
分子内アシル化工程においては、反応が進み化合物（４）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、通常ジフェニルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタンなどのエーテル中で還流させる。

最後に、化合物（４）を脱ヒドロキシルハロゲン化またはエノールアセチル化によりアシロキシ化させて化合物（Ａ０）を得る。
脱ヒドロキシルハロゲン化工程においては、反応が進み化合物（Ａ０）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、通常ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒中、ＰＯＣｌ₃などのハロゲン化試薬の存在下で還流させる。また、エノールアセチル化によるアシロキシ化工程においては、上記条件で無水酢酸などの酸無水物の存在下で加熱する。

上記のそれぞれの工程での反応の終了は、ＴＬＣにおいて、原料化合物の消失により確認することができる。
また、上記のそれぞれの工程で得られた化合物は、たとえばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの分離手段により反応混合物から単離精製可能である。

（ルート（ｂ））

ルート（ｂ）では、ルート（ａ）で用いる化合物（１）の代わりに化合物（１'）を用いて、共アミノ化工程（化合物（３'）の製造）、分子内アシル化工程（化合物（４'）の製造）および脱ヒドロキシルハロゲン化工程またはアシロキシ化工程（化合物（Ａ０'）の製造）を行う。化合物（１'）、（３'）、（４'）および（Ａ０'）におけるＲ¹、ｎは、化合物（１）〜（Ａ０）について説明したものと同じである。化合物（２）は、ルート（ａ）で説明した化合物（２）と同じである。

最後に、化合物（Ａ０'）をアルキル化させて化合物（Ａ０）を得る。この化合物（Ａ０）は、ルート（ａ）で説明した化合物（Ａ０）と同じである。
アルキル化工程においては、反応が進み化合物（Ａ０）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、通常ヨウ化アルキルなどを用いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル中で還流させる。

（ルート（ｃ））

ルート（ｃ）では、ルート（ｂ）と同様に共アミノ化工程（化合物（３'）の製造）および分子内アシル化工程（化合物（４'）の製造）まで行い、ここでアルキル化工程により、化合物（４'）から化合物（４）を得る。この化合物（４）は、ルート（ａ）で説明した化合物（４）と同じである。

アルキル化工程においては、反応が進み化合物（４）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、通常ヨウ化アルキルなどを用いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル中で還流させる。

次いで、ルート（ａ）と同様に脱ヒドロキシルハロゲン化工程またはアシロキシ化工程（化合物（Ａ０）の製造）を行い、化合物（Ａ０）を得る。
ルート（ａ）〜（ｃ）のうち、反応の進みやすさから、ルート（ａ）、（ｃ）が好ましく、高い収率で純度の高い化合物が得られることから、ルート（ａ）がより好ましい。

一方、化合物（Ａ０）のうち、置換基Ｒ⁴およびＲ⁵ならびに破線（ｉ）および（ii）の定義が前記［Ｒ４−ＩＩ］の場合であって、インドールキノリン骨格の環ｃの窒素原子（６位）がアルキル化されている化合物の合成方法としては、下記のルート（ｄ）が挙げられる。

（ルート（ｄ））

ルート（ｄ）では、ルート（ｂ）と同様に共アミノ化工程（化合物（３'）の製造）まで行い、ここでアルキル化工程により、化合物（３'）から化合物（５）を得る。この化合物（５）は、ルート（ａ）で説明した５位がアルキル化さている化合物（３）とは異なり、６位がアルキル化されている。

アルキル化工程においては、反応が進み化合物（５）が得られる限り、反応条件は特に限定されないが、通常ヨウ化アルキルなどを用いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル中で還流させる。

次いで、ルート（ａ）と同様に分子内アシル化工程（化合物（６）の製造）および脱ヒドロキシルハロゲン化工程またはアシロキシ化工程（化合物（Ａ０）の製造）を行い、化合物（Ａ０）を得る。

工程［１’］：化合物（Ａ１’）の合成工程
工程［１’］は、前記工程［１］で得られる化合物（Ａ０）から下記式（Ａ１’）で表わされる化合物、すなわち化合物（Ａ１）と異なりメチレン基を介してアミノ基等が結合している化合物を得るための工程であり、たとえば、次の３つのステップを含む。

第１ステップ：下記式（Ａ０）で表されるインドールキノリン母核構造を有する化合物に、ニトロメタンを付加して、下記式（Ａ０’）で表される化合物を得るステップ；
第２ステップ：下記式（Ａ０’）で表される化合物から、Ｎｅｆ反応を酸化的条件で行って、下記式（Ａ０’’）で表される化合物を得るステップ；
第３ステップ：下記式（Ａ０’’）で表される化合物から、下記式（ｒ２）で表されるアミン化合物を用いた還元的アミノ化により、下記式（Ａ１’）で表される化合物を得るステップ。

式（Ａ０）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子または低級アシロキシ基である。目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）に対応するこれらの置換基等を有する化合物（Ａ０）を選択すればよい。

式（Ａ０’）および（Ａ０’’）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義である。
式（ｒ２）中、Ｚ¹およびＺ²は前記式（Ｒ２）と同義である。目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）のＲ²に対応するＺ¹およびＺ²を有するアミン化合物（ｒ２）を選択すればよい。

式（Ａ１’）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ０）と同義であり、Ｚ¹およびＺ²は前記式（ｒ２）と同義である。化合物（Ａ１’）中のこれらの置換基等は、原料として用いた化合物（Ａ０）および化合物（ｒ２）のこれらの置換基等に対応したものとなる。

工程［２］
工程［２］は、前記工程［１］または［１’］により一段階で目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）が得られない場合にさらに行われる工程であって、工程［１］で合成した化合物（中間体）から所定の反応により目的とするインドールキノリン誘導体（Ａ）または第２の中間体を合成するための工程である。

典型的には、インドールキノリン誘導体（Ａ）として下記式（Ａ１１）で表される化合物を製造する場合に行われる。この場合、工程［１］または［１’］は、前記アミン化合物（ｒ２）として下記式（ｒ２１）で表される化合物を用いることにより、下記式（Ａ１０）で表される化合物を得る工程となり、工程［２］は、前記工程［１］または［１’］で得られた化合物（Ａ１０）と、当該化合物（Ａ１０）の末端のアミノ基と反応しうる化合物（ｚ４）とを反応させて、前記化合物（Ａ１１）を得る工程となる。

式（Ａ１１）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁵およびＺ⁶は、前記［Ｚ４−ＩＩＩ］をとらないことを除き、前記式（Ｚ４）と同義である。すなわち、前記［Ｚ４−ＩＩＩ］のようにＺ⁵およびＺ⁶が互いに独立したアルキル基である（つまりＺ⁴がジアルキルアミノ基である）インドールキノリン誘導体（Ａ）を製造する場合は、一般的にこのような工程［２］は行われず、前記工程［１］または［１’］において、末端にそのようなジアルキルアミノ基を有するアミン化合物（ｒ２）を化合物（Ａ０）と反応させればよい。

式（ｒ２１）中、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義である。
式（Ａ１０）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義である。

工程［２］、特に当該工程に用いられる化合物（ｚ４）の具体例としては、たとえば次の２通りの態様が挙げられる。

工程［２］の第１実施形態
インドールキノリン誘導体（Ａ）として下記式（Ａ１１１）で表される化合物を製造する場合、つまり前記式（Ａ１１）中のＺ⁵、Ｚ⁶、およびＺ⁵とＺ⁶の間の結合に係る一点鎖線が前記［Ｚ４−Ｉ］の通りであって、かつ、前記式（Ｚ６）で表される基を有する場合、工程［２］は、前記化合物（ｚ４）として下記式（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）のいずれかで表される化合物を用いることにより、化合物（Ａ１１１）を得る工程となる。

式（Ａ１１１）中、ｘ、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁷およびＺ⁸は前記式（Ｚ６）と同義である。

式（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）中、Ｚ⁸は前記式（Ｚ６）と同義である。目的とする化合物（Ａ１１１）に対応したＺ⁸を有する化合物（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）を選択すればよい。

Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。
工程［２］の第１実施形態において、化合物（Ａ１０）の末端の−ＮＨ₂が化合物（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）と反応する限り、反応条件は特に限定されないが、化合物（Ａ１０）１モルあたり化合物（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）を１〜３モル用いることが好ましい。

化合物（Ａ１０）と化合物（ｚ６１１）または（ｚ６１２）との反応は、通常ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒中で行われる。また、化合物（Ａ１）と化合物（ｚ６１３）または（ｚ６１４）との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアルキルアミド溶媒中、必要に応じてトリエチルアミンなどの存在下に行われる。

反応温度は通常０〜５℃であり、反応時間は通常２〜６時間である。反応の終了は、ＴＬＣにおける化合物（Ａ１０）のスポットの消失により確認することができる。
得られたインドールキノリン誘導体（Ａ１１１）は、たとえばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの分離手段により反応混合物から単離精製可能である。

工程［２］の第２実施形態
インドールキノリン誘導体（Ａ）として下記式（Ａ１１２）で表される化合物を製造する場合、つまり前記式（Ａ１１）中のＺ⁵、Ｚ⁶、およびＺ⁵とＺ⁶の間の結合に係る一点鎖線が前記［Ｚ４−ＩＩ］の通りであって、かつ、前記式（Ｚ４２）で表される基（環構造）を有する場合、工程［２］は、前記化合物（ｚ４）として下記式（ｚ９１）または（ｚ９２）のいずれかで表される化合物と、下記式（ｚ１０）で表される化合物とを用いることにより、前記化合物（Ａ１１２）を得る工程となる。

式（ｚ９１）中、Ｒ⁹¹およびｐは前記式（Ｚ９１）と同義である。式（ｚ９２）中、Ｒ⁹²およびｑは前記式（Ｚ９２）と同義である。目的とする化合物（Ａ１１２）に対応したＲ⁹¹およびｐを有する化合物（ｚ９１）、または目的とする化合物（Ａ１１２）に対応したＲ⁹²およびｑを有する化合物（ｚ９２）を選択すればよい。

式（ｚ１０）中、Ｚ¹⁰は前記（Ｚ４２）と同義である。目的とする化合物（Ａ１１２）に対応したＲ¹⁰を有する化合物（ｚ１０）を選択すればよい。

工程［２］の第２実施形態において、化合物（Ａ１０）の末端の−ＮＨ₂が化合物（ｚ９１）または（ｚ９２）および化合物（ｚ１０）と反応する限り、反応条件は特に限定されないが、化合物（Ａ１０）１モルあたり、化合物（ｚ９１）または（ｚ９２）を１〜５モル、化合物（ｚ１０）を１〜３モル用いることが好ましい。

化合物（Ａ１０）と、化合物（ｚ９１）および化合物（ｚ１０）との反応は、通常ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタンなどのエーテル中、必要に応じてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水試薬の存在下に行われる。反応温度は通常０〜５℃であり、反応時間は通常１〜６時間である。反応の終了は、ＴＬＣにおける化合物（Ａ１０）のスポットの消失により確認することができる。

一方、化合物（Ａ１０）と、化合物（ｚ９２）および化合物（ｚ１０）との反応は、通常ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒中、必要に応じてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水試薬の存在下に行われる。反応温度は通常１１０〜１２０℃であり、反応時間は通常１０〜２０時間である。反応の終了は、ＴＬＣにおける化合物（Ａ１０）のスポットの消失により確認することができる。
得られたインドールキノリン誘導体（Ａ１１１）は、たとえばカラムクロマトグラフィー、再結晶などの分離手段により反応混合物から単離精製可能である。

工程［３］
インドールキノリン誘導体（Ａ）の製薬学的に許容される塩を製造する場合、上記工程［１］および必要に応じて行われる工程［２］に続いて、合成されたインドールキノリン誘導体（Ａ）を塩に変換する工程［３］を行う。

工程［３］は通常、適当な溶媒中にインドールキノリン誘導体（Ａ）を溶解させ、次いで合成しようとする塩に対応する化合物、たとえば前述したような無機酸または有機酸を添加して行う。

−インドールキノリン誘導体（Ａ）およびその塩の用途−
本発明に係るインドールキノリン誘導体（Ａ）およびその（製薬学的に許容される）塩の用途は特に限定されるものではないが、代表的には、特定の医薬品の有効成分として利用することができる。すなわち、本発明に係る医薬品の第１実施形態として、インドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む「抗マラリア剤」が提供される。また、本発明に係る医薬品の第２実施形態として、インドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む「抗がん剤」が提供される。

なお、本発明の医薬品の有効成分として、インドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩は、いずれか一種を単独で用いても、二種以上を併用してもよい。

本発明の抗マラリア剤の適用対象となるマラリア原虫類は特定のものに限定されるものではなく、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵型マラリア原虫、四日熱マラリア原虫などに広く適用できる。さらに薬剤耐性マラリア原虫に対しても適用できる。

また、本発明の抗がん剤の適用対象となるがんとしては、悪性リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など)、胃がん、陰茎がん、咽頭がん（上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭かんなど）、外陰がん、下垂体線腫、肝細胞がん、胸腺腫、菌状息肉症、原発不明がん、骨髄異形成症候群、子宮がん（子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫など）、絨毛性疾患、食道がん、腎孟がん、尿管がん、神経膠腫、腎細胞がん、膵がん、膵内分泌腫瘍、精巣腫瘍、前立腺がん、大腸がん（盲腸がん、結腸がん、直腸がんなど）、多発性骨髄腫、胆管がん、胆嚢がん、膣がん、中皮腫、聴神経鞘腫、軟部肉腫、乳がん、脳腫瘍、肺がん、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人T細胞白血病リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、皮膚がん（悪性黒色腫など）、膀胱がん、慢性骨髄増殖性疾患、卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍などが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、用いるインドールキノリン誘導体（Ａ）の抗腫瘍活性を考慮しながら適宜選択することができる。

本発明に係る上記医薬品の剤型は特に限定されず、投与経路に応じた適切な剤型を選択して調製することが可能である。本発明の医薬品は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類動物に対し、経口的または非経口的（たとえば静脈内、筋肉内、皮下、直腸内等）に投与することができる。したがって、本発明の医薬品は、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ、溶液剤、懸濁剤などの経口投与用の医薬組成物として調製してもよいし、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与用の注射剤、点滴剤、坐剤など非経口投与用の医薬組成物として調製してもよい。これらの医薬組成物は、剤形に応じて、製剤化の際に一般的に用いられる各種の添加剤をさらに含有していてもよい。このような医薬品は、その剤型に応じて当業界で汎用の方法に従って製造できる。

たとえば、注射剤は、たとえば当業者が利用可能な希釈剤（たとえば生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注射液、マンニット注射液等）に上記有効成分を溶解し、濾過滅菌等の滅菌処理を施してアンプル等の密封容器に充填して得られる。また、日本薬局方に基づいて凍結乾燥した形態の注射剤や塩化ナトリウムと混合した粉末注射剤を製造してもよい。また、添加剤として、たとえばポリエチレングリコール、HCO-60（界面活性剤；日光ケミカル社製）等の補助剤、エタノールおよび／またはリポソーム、シクロデキストリン等の担体を用いてもよい。

経口投与または直腸投与に適する医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などの添加剤と上記有効成分とを常法により混合成形することにより得られる。使用される賦形剤としては、セルロース誘導体（たとえば結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、デンプン、乳糖、マニトール、ソルビトール、植物油（たとえばトウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、オリーブ油、落花生油等）、中鎖脂肪酸グルセリド油等の油状エステル、鉱物油、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、動物油脂、ワセリンなどを挙げることができる。

本発明の医薬品の投与量および投与回数は特に限定されず、治療または予防の目的、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などの条件に応じて適宜選択可能である。投与量は、一般的には成人一日あたり５〜１５００ｍｇ（有効成分重量）、好ましくは１０〜６００ｍｇであり、一日１回または２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。

なお、本発明の医薬品は、同じ目的において有効な公知の他の物質（薬剤やその他の薬理学的に活性な物質）と併用してもよく、そのような有効成分と組み合わせた組成物（いわゆる合剤）として用いてもよい。たとえば、本発明の抗マラリア剤は、マラリアの治療または予防に用いられている他の抗マラリア剤などと併用してもよく、本発明の抗がん剤は、がんの治療または予防に用いられている他の抗がん剤などと併用してもよい。

さらに、本発明のインドールキノリン誘導体（Ａ）およびその製薬学的に許容される塩は、他の医薬品、たとえば抗バクテリア剤、抗寄生虫病剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗感染症剤などの有効成分として利用できる可能性がある。

−実施例群I−
下記の実施例群I（製造例１、実施例１〜８および抗マラリア活性の評価試験）では、化合物の番号はScheme 1および2におけるものに対応する。

Scheme 1に示す通り、Ｎ−メチルアニリン1およびメチルインドール−３−カルボキシラート2を原料として中間体3を合成し（ステップi）、続いて環化を行い５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−１１（６Ｈ）−オン4を得た（ステップii）。この化合物を塩化ホスホリルで脱水と塩素化して、１１−クロロ−５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン5に導いた（ステップiii）。これらに一連のアミンを反応させ、１１−アミノ誘導体6a-hを得た（ステップiv）。

さらに、Scheme 2に示す通り、１１−アミノ誘導体6a-cの側鎖のアミノ基を修飾することにより、インドールキノリン誘導体9a-d, 11, 13a-b, 15, 17a-jを得た。

［製造例１］
〔メチル２−（メチル（フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（化合物（３））の調製〕
塩化メチレン（５ｍＬ）にメチルインドール−３−カルボキシラート（４３８．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をアルゴンガスでフラッシュし、該溶液に、塩化メチレン（１ｍＬ）にＮ-クロロスクシンイミド（３６７．１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチルピペラジン（１４２．７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を０℃で滴下した。得られた混合溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで塩化メチレン（２ｍＬ）にトリクロロ酢酸（１０２．１ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）を溶かした溶液を滴下した。この混合溶液を室温まで温め、さらに３．５時間攪拌して反応させた。反応後の混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、１ＮＨＣｌ、食塩水および水をこの順で用いて洗浄した。有機相は、無水ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１)で精製し、メチル２−（メチル（フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（５８５．０ｍｇ）を得た（収率８３％）。得られた固体は白色であり、ｍｐ＝１３３．６〜１３５．１℃、Ｒｆ（相対移動距離）＝０．４０（展開溶媒酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）であった。
¹H NMR (600 MHz, CDCl3): ppm 3.45 (s, 3 H), 3.82 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.89 (s,1H), 6.92 (t, J=7.20 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 5H), 8.13 (d, J=7.20 Hz, 1H), 8.28 (s,1H). ¹³C NMR (150.8MHz, CDCl3): ppm 39.98, 50.82, 97.96, 110.43, 116.22(2C), 120.58, 121.42, 121.87, 122.69, 126.67, 129.23(2C), 131.76, 147.01, 147.78, 164.53.

〔５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−１１（６Ｈ）−オン（化合物（４））の調製〕
調製例１で得られたメチル２−（メチル（フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートをジフェニルエーテル（８ｍＬ）中、２５０℃で２時間還流させた。得られた固体をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−１１（６Ｈ）−オン（４７６．０ｍｇ）を得た（収率９８％）。得られた固体はグレー色であり、ｍｐ＞３７０℃であった。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆): ppm 3.96 (s, 3 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.38 (t, J=7.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J =7.90 Hz 1 H), 7.71- 7.78 (m, 2 H), 8.20 (d, J =7.20 Hz, 1H), 8.39 (d, J =7.20 Hz, 1H), 12.07 (s, 1 H). ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d6): ppm 33.26, 102.27, 110.79, 115.21, 120.12, 121.17, 121.65, 122.79, 124.06, 124.68, 125.75, 131.16, 134.71, 139.17, 146.88, 171.52.

〔１１−クロロ−５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン（化合物（５））の調製〕
トルエン（８ｍＬ）に５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−１１（６Ｈ）−オン（１．０ｅｑｕｉｖ．）を加えて得られたサスペンションに、塩化ホスホリル（４０．０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。この混合液を加熱し６時間還流し、次いで攪拌しながら氷を入れたアイスバス中で冷却した。温度は３０℃以下に保った。液体を除去し、得られた固体を、エーテル、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水をこの順で用いて洗浄した。オレンジ色の生成物を減圧下でＰ₂Ｏ₅を用いて乾燥させた。１１−クロロ−５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン（４５１．０ｍｇ）を得た（収率９４％）。得られた固体はオレンジ色であり、ｍｐ１７６．０〜１７７．０℃であった。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): ppm 4.33 (s, 3 H), 7.28 (t, J =7.20 Hz, 1H), 7.51 (t, J =7.20 Hz, 1H), 7.58 (t, J =7.20 Hz, 1H), 7.72 - 7.74 (m, 2 H), 7.79 (t, J =7.20 Hz, 1H), 8.43 (m, 2H). ¹³C NMR (150.8MHz, CDCl₃): ppm 33.15, 114.23, 117.66, 119.16, 120.23, 122.22, 123.89, 123.91, 124.98, 126.07, 129.73, 131.05, 135.85, 136.97, 155.13, 155.51.

[実施例１]
〔１１−アミノ−５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン類（化合物（6a-h））の調製〕
調製例１で得られた適切な１１−クロロ−５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン（化合物（５））に、過量の適切なアミノアルキルアミン（化合物（５）1等量に対して10等量）を加えて、１３５℃〜１５５℃で１〜４時間かき混ぜた。TLCで反応を追い、化合物（５）が消失したら完了とした。反応後、粗生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２N）（９：１）で溶出して目的の化合物（化合物（６a-h））を得た。

(6a) N-(3-aminopropyl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 96%, yellow solids. Mp: 69−71 ^oC; IR (KBr) 3435, 2928, 2868, 2359, 2342, 1622, 1559, 1489, 1441, 1418, 1287, 1248, 1057, 750, 669 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.80 (quint, J=6.0 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.0 H 2 H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.22 (s, 3 H), 7.17 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.67 (td, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H ), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, CDCl₃) δ ppm 32.64, 32.66, 41.26, 49.25, 105.61, 114.40, 115.86, 116.94, 118.49, 120.35, 121.37, 124.06, 124.12, 125.16, 130.08, 137.79, 148.52, 151.94, 156.55. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₁N₄ [M+H]⁺ Exact Mass: 305.1761, found 305.1765.。

(6b) N-(6-aminohexyl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 96%, yellow solids. Mp: 54−56 ^oC; IR (KBr) 3350, 2928, 2855, 1622, 1593, 1568, 1489, 1441, 1422, 1281, 1246, 1200, 1142, 882, 752 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 (m, 5 H), 1.36 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H), 2.38 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 2.95 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 6.99 (br. s., 1 H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=7.2 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 22.58, 26.24, 26.27, 30.98, 32.66, 41.20, 48.13, 104.68, 115.41, 115.82, 116.79, 118.47, 121.12, 122.22, 124.20 (2C), 124.98, 131.13, 137.61, 148.78, 152.10, 156.59. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₇N₄ [M+H]⁺ Exact Mass: 347.2230, found 347.2235.。

(6c) N-(3-aminopropyl)-2-bromo-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 94%, yellow solids. Mp: 137−139 ^oC; IR (KBr) 3229, 3152, 3067, 2940, 2909, 2857, 1622, 1589, 1557, 1505, 1487, 1441, 1418, 1389, 1281, 1238, 1209, 1109, 1057, 876, 800, 762, 743 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.82 (quint, J=6.0 Hz, 2 H), 3.08 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 4.21 (s, 3 H), 7.17 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.72−7.75 (m, 2 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, CDCl₃) δ ppm 32.23, 32.68, 41.51, 49.68, 106.28, 113.02, 116.07, 117.29, 117.52, 118.70, 121.67, 124.17, 125.56, 126.72, 132.57, 136.66, 147.17, 152.59, 156.65. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₈BrN₄ [M−H]⁻ Exact Mass: 381.0720, found 381.0710.。

(6d) N-(3-aminopropyl)-2-chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 92%, yellow solids. Mp: 132−134 ^oC; IR (KBr) 3420, 3264, 3050, 2934, 2870, 1618, 1587, 1559, 1491, 1443, 1418, 1341, 1290, 1279, 1248, 1217, 1115, 1065, 876, 797, 756, 731 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.77−7.81 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.40, 33.53, 39.46, 46.75, 104.57, 116.70, 116.80, 117.11, 118.18, 122.38, 123.09, 124.11, 124.79, 125.04, 130.24, 136.06, 147.10, 152.38, 156.34. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₀ClN₄ [M+H]⁺ Exact Mass: 339.1371, found 339.1382.。

(6e) N-(3-aminopropyl)-2-fluoro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 89%, yellow solids. Mp: 87−88 ^oC; IR (KBr) 3283, 3055, 2932, 2359, 1614, 1601, 1568, 1489, 1445, 1424, 1344, 1281, 1242, 1136, 856, 795, 760, 739 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.73 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68−7.71 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.48, 33.53, 39.46, 46.79, 104.78, 109.10 (d, J=24.1 Hz), 116.31 (d, J=7.8 Hz), 116.53, 117.16 (d, J=8.4 Hz), 117.97, 118.49 (d, J=24.1 Hz), 122.35, 123.86, 124.79, 134.20, 147.32 (d, J=3.3 Hz), 152.52, 156.46, 156.58 (d, J=236.8 Hz); ¹⁹F NMR (564 MHz, DMSO-d₆) δ ppm −121.26. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₀FN₄ [M+H]⁺ Exact Mass: 323.1667, found 323.1670.。

(6f) N-(3-aminopropyl)-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 87%, yellow solids. Mp: 64−65 ^oC; IR (KBr) 3430, 2930, 2351, 1634, 1595, 1568, 1505, 1443, 1429, 1402, 1333, 1279, 1246, 1146, 1117, 1088, 814, 762, 746 cm^-1;¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.76 (quint, J=6.0 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.53 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.00 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.51, 33.24, 39.56, 46.98, 104.22, 115.25, 116.17, 116.93, 118.53, 123.21 (q, J=268.1 Hz ), 121.79, 124.12, 124.78, 124.89, 126.37, 139.37, 147.60, 152.10, 156.41; ¹⁹F NMR (564 MHz, DMSO-d₆) δ ppm −58.64. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₀F₃N₄ [M+H]⁺ Exact Mass: 373.1635, found 373.1646.。

(6g) N-(3-aminopropyl)-2-methoxy-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 99%, yellow solids. Mp: 105−106 ^oC; IR (KBr) 3381, 3268, 2934, 1614, 1593, 1568, 1489, 1445, 1424, 1348, 1288, 1246, 1184, 1140, 1038, 937, 810, 760 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.94 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 7.04 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.43−7.47 (m, 2 H), 7.79 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.92 (m, 2 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.23, 33.44, 39.82, 47.18, 55.80, 104.47, 105.88, 116.18, 116.28, 116.43, 117.47, 119.52, 122.15, 123.98, 124.43, 132.18, 147.73, 152.50, 153.55, 156.26. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₃N₄O [M+H]⁺ Exact Mass: 335.1866, found 335.1864.。

(6h) N-(3-aminopropyl)-5-methyl-2-nitro-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 83%, red solids. Mp: 159−162 ^oC; IR (KBr) 3430, 3069, 2940, 2868, 1616, 1570, 1505, 1441, 1424, 1329, 1294, 1246, 1121, 941, 826, 760, 739 cm^-1;¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.78 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.00 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 7.13 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.98 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 8.52 (m, 1 H), 9.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.85, 32.96, 39.90, 47.21, 103.96, 115.06, 116.11, 117.26, 119.04, 121.08, 122.41, 124.21, 124.56, 124.88, 140.18, 141.06, 147.60, 151.90, 156.17. HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₈N₅O₂ [M−H]⁻ Exact Mass: 348.1466, found 348.1485.。

[実施例２]
〔化合物（17a-j）の調製〕
11-アミノ-5-メチル-5H-インドロ[2, 3-b]キノリン類（化合物（6a-h）、50 mg）を塩化メチレン1 mLに溶かした。この溶液に、フェニルイソシアナート類（化合物（16a-c）、化合物（6a-h）1等量に対して1.1等量）を塩化メチレン1 mLに溶かした溶液を加えて、２〜４時間かき混ぜた。TLCで反応を追い、化合物（6a-h）が消失したら完了とした。反応後、反応液はエバポレーターで濃縮し、粗生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２N）（９：１）で溶出して目的の化合物（17a-j）を得た。

(17a) 1-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylthiourea:
Yield: 99%, yellow solids. Mp: 201−203 ^oC; IR (KBr) 3335, 3208, 3055, 2938, 1622, 1595, 1568, 1539, 1512, 1485, 1441, 1422, 1406, 1310, 1277, 1242, 1190, 1142, 1103, 1072, 955, 858, 748, 733 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.98 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.89 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 7.06−7.11 (m, 3 H), 7.24 (d, J=4.2 Hz, 4 H), 7.30 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.80 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.46 (br. s., 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 30.36, 32.33, 41.39, 45.60, 104.58, 115.09, 115.68, 116.35, 118.22, 120.69, 122.17 (2C), 123.16, 123.93, 124.04 (2C), 124.21, 124.69, 128.66, 130.73, 137.33, 138.87, 148.28, 151.74, 156.11, 180.24. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₄N₅S [M−H]⁻ Exact Mass: 438.1758, found 438.1751.。

(17b) 1-butyl-3-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)urea:
Yield: 86%, yellow solids. Mp: 80−81 ^oC; IR (KBr) 3360, 3312, 2953, 2920, 2870, 1622, 1593, 1568, 1520, 1489, 1443, 1416, 1400, 1288, 1250, 1196, 1065, 1022, 841, 750 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.86 (t, J=7.8 Hz, 3 H), 1.31 (sext, J=7.8 Hz, 2 H), 1.45 (quint, J=7.2 Hz, 2 H), 1.68 (quint, J=6.0 Hz, 2 H), 3.19 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 3.36 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 3.85 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 5.49 (br. s., 1 H), 5.79 (br. s., 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.13 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31−7.38 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63−7.67 (m, 2 H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8MHz, CDCl₃) δ ppm 13.77, 20.04, 32.33, 32.38, 33.07, 36.60, 40.19, 44.25, 105.39, 114.51, 116.07, 116.41, 119.25, 121.44, 121.83, 123.48, 124.28, 125.44, 130.64, 137.45, 149.30, 152.45, 155.40, 159.77. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₈N₅O [M−H]⁻ Exact Mass: 402.2299, found 402.2319.。

(17c) 1-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylurea:
Yield: 99%, yellow solids. Mp: 215 ^oC; IR (KBr) 3341, 3048, 3024, 2969, 2930, 1694, 1620, 1591, 1557, 1489, 1443, 1406, 1314, 1275, 1227, 1177, 1144, 891, 758, 718, 692 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.86 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.14 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 3.86 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 6.18 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 31.62, 32.20, 36.48, 45.43, 105.02, 115.06, 115.62, 116.55, 117.72 (2C), 117.98, 120.55, 121.03, 122.05, 124.00, 124.07, 124.65, 128.59 (2C), 130.63, 137.40, 140.40, 148.23, 152.38, 155.52, 156.40. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₄N₅O [M−H]⁻ Exact Mass: 422.1986, found 422.2003.。

(17d) 1-(6-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)hexyl)-3-phenylurea:
Yield: 89%, yellow solids. Mp: 101−104 ^oC; IR (KBr) 3356, 3053, 2930, 2855, 1668, 1622, 1595, 1559, 1499, 1441, 1420, 1312, 1279, 1244, 1071, 750, 694 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19−1.25 (m, 4 H), 1.31 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 1.68 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 2.95 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.83 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 6.03 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.86 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.01 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 25.90, 26.03, 29.60, 30.75, 32.22, 38.82, 48.00, 104.48, 115.06, 115.61, 116.50, 117.52 (2C), 117.96, 120.59, 120.86, 121.98, 123.98, 124.09, 124.59, 128.61 (2C), 130.66, 137.37, 140.58, 148.35, 152.10, 155.15, 156.34. HRMS (ESI) calcd for C₂₉H₃₀N₅O [M−H]⁻ Exact Mass: 464.2456, found 464.2480.。

(17e) 1-(3-(2-bromo-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylurea:
Yield: 80%, yellow solids. Mp: 132−135 ^oC; IR (KBr) 3347, 3050, 2938, 1680, 1616, 1591, 1557, 1499, 1487, 1443, 1424, 1314, 1281, 1246, 1200, 1111, 1086, 885, 799, 760, 741, 694 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.88 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.14 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.84 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 6.18 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 31.46, 32.37, 36.50, 45.38, 105.23, 112.92, 116.74, 117.35, 117.38, 117.70 (2C), 118.28, 121.01, 122.37, 124.02, 124.94, 125.92, 128.59 (2C), 132.94, 136.32, 140.40, 146.99, 152.49, 155.48, 156.32. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₃BrN₅O [M−H]⁻ Exact Mass: 500.1091, found 500.1087.。

(17f) 1-(3-(2-chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylurea:
Yield: 83%, yellow solids. Mp: 130133 ^oC; IR (KBr) 3347, 3051, 2938, 1680, 1622, 1595, 1557, 1499, 1443, 1422, 1314, 1281, 1246, 1200, 1119, 991, 800, 760, 743, 694 cm^-1;¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.89 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.14 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.84 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 6.17 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.17 (m, 3 H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 31.45, 32.41, 36.49, 45.41, 105.32, 116.70, 116.89, 117.10, 117.69 (2C), 118.27, 121.00, 122.37, 123.02, 123.96, 124.95, 125.14, 128.57 (2C), 130.25, 136.01, 140.39, 147.06, 152.45, 155.46, 156.32. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₅ClN₅O [M+H]⁺ Exact Mass: 458.1742, found 458.1747.。

(17g) 1-(3-(2-fluoro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylurea:
Yield: 87%, yellow solids. Mp: 218−220 ^oC; IR (KBr) 3339, 3053, 2926, 1690, 1613, 1599, 1566, 1499, 1487, 1445, 1400, 1317, 1281, 1234, 1144, 878, 795, 760, 692 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.84 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.11 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.82 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 6.13 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.84 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.42 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1 H); 13C NMR (150.8 MHz, DMSO-d), 116.44 (d, J=7.8 Hz), 116.55, 117.16 (d, J=8.4 Hz), 117.69 (2C), 118.08, 118.53 (d, J=23.5 Hz), 121.00, 122.36, 123.73, 124.99, 128.57 (2C), 134.15, 140.39, 147.27 (d, J=2.9 Hz), 152.65, 155.44, 156.45, 156.65 (d, J=237.2 Hz);¹⁹F NMR (564 MHz, DMSO-d₆) δ ppm −121.25. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₃FN₅O [M−H]⁻ Exact Mass: 440.1892, found 440.1890.。

(17h) 1-(3-(5-methyl-2-(trifluoromethyl)-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylurea:
Yield: 77%, yellow solids. Mp: 204−205 ^oC; IR (KBr) 3335, 3055, 2938, 1688, 1614, 1597, 1553, 1499, 1443, 1435, 1333, 1317, 1277, 1242, 1196, 1148, 1119, 1090, 912, 816, 766, 752, 725 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.90 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.15 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.88 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.19 (s, 3 H), 6.17 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 7.46 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 31.47, 32.55, 36.45, 45.34, 105.04, 115.37, 116.16, 116.97, 117.70 (2C), 118.66, 120.95, 121.03, 121.73, 121.75, 123.22 (q, J=244.6 Hz), 123.80, 124.98, 126.38, 128.57 (2C), 139.33, 140.39, 147.61, 152.25, 155.52, 156.46;¹⁹F NMR (564 MHz, DMSO-d₆) δ ppm −58.57. HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₂₃F₃N₅O [M−H]⁻ Exact Mass: 490.1860, found 490.1889.。

(17i) 1-(3-(2-methoxy-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylurea:
Yield: 98%, yellow solids. Mp: 122−124 ^oC; IR (KBr) 3383, 3050, 2936, 1682, 1614, 1597, 1568, 1532, 1499, 1445, 1314, 1288, 1246, 1142, 1036, 804, 758, 694 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.84 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.15 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 3.85 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 6.19 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02-7.06 (m, 2 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.45-7.49 (m, 2 H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 31.74, 32.31, 36.45, 45.19, 55.87, 105.69, 105.86, 116.32, 116.35, 116.50, 117.65, 117.76 (2C), 119.65, 121.06, 122.19, 123.81, 124.75, 128.59 (2C), 132.20, 140.38, 147.72, 152.65, 153.66, 155.60, 156.21. HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₂₆N₅O₂ [M−H]⁻ Exact Mass: 452.2092, found 452.2102.。

(17j) 1-(3-(5-methyl-2-nitro-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-3-phenylurea:
Yield: 92%, orange solids. Mp: 222−225 ^oC; IR (KBr) 3360, 2930, 1649, 1616, 1568, 1501, 1439, 1424, 1323, 1290, 1240, 1121, 1071, 814, 754, 739, 694 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.92 (quint, J=6.6 Hz, 2 H), 3.15 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.90 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 6.15 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.30 (m, 3 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.94−7.97 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.50 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 9.50 (d, J=2.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 31.31, 32.87, 36.48, 45.54, 104.83, 115.20, 116.10, 117.28, 117.66 (2C), 119.15, 121.00, 121.02, 122.41, 124.12, 124.55, 125.07, 128.56 (2C), 140.28, 140.37, 141.00, 147.68, 152.05, 155.42, 156.24. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₃N₆O₃ [M−H]⁻ Exact Mass: 467.1837, found 467.1835.。

[実施例３]
〔化合物（13a-b）の調製〕
11-（3-アミノプロピルアミノ）-5-メチル-5H-インドロ[2, 3-b]キノリン（化合物（6a）、50 mg）をジメチルホルムアミド2 mLに溶かした。この溶液に、塩化スルホニル類（化合物（12a-b）、化合物（6a）1等量に対して1.2等量）をジメチルホルムアミド2 mLに溶かした溶液を加え、さらにトリエチルアミン（化合物（6a）1等量に対して2等量）を加えて、室温下で２〜４時間かき混ぜた。TLCで反応を追い、化合物（6a）が消失したら完了とした。反応後、反応液はエバポレーターで濃縮し、粗生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２N）（９：１）で溶出して目的の化合物（13a-b）（黄オレンジ色）を得た。

(13a) N-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)benzenesulfonamide:
Yield: 68%, yellow solids. Mp: 189−192 ^oC; IR (KBr) 3389, 3055, 2932, 1626, 1568, 1489, 1445, 1420, 1308, 1281, 1246, 1153, 1092, 878, 860, 743, 691 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.79 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 2.70 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 3.80 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 6.88 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.80 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 30.80, 32.24, 40.10, 45.42, 105.16, 115.04, 115.07, 115.62, 116.48, 118.04, 120.59, 122.07, 123.97, 124.73, 126.28 (2C), 129.06 (2C), 130.64, 132.25, 137.34, 140.12, 148.08, 152.20, 156.28. HRMS (ESI) calcd for C₂₅H₂₅N₄O₂S [M+H]⁺ Exact Mass: 445.1693, found 445.1718.。

(13b) N-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)naphthalene-2-sulfonamide:
Yield: 76%, yellow solids. Mp: 198 ^oC; IR (KBr) 3393, 3055, 2924, 2874, 2359, 1738, 1626, 1574, 1489, 1443, 1424, 1314, 1283, 1242, 1144, 1103, 1080, 878, 862, 814, 745 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 2.75 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.80 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 6.86 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62−7.71 (m, 4 H), 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 30.84, 32.19, 40.16, 45.44, 105.21, 114.98, 115.57, 116.52, 117.98, 120.48, 122.04, 122.06, 123.92, 123.98, 124.70, 127.25, 127.50, 127.79, 128.62, 129.10, 129.28, 130.58, 131.62, 134.04, 137.15, 137.31, 148.02, 152.35, 156.34. HRMS (ESI) calcd for C₂₉H₂₇N₄O₂S [M+H]⁺ Exact Mass: 495.1849, found 495.1878.。

[実施例４]
〔化合物（15）の調製〕
11-（3-アミノプロピルアミノ）-5-メチル-5H-インドロ[2, 3-b]キノリン（化合物（6a）、50 mg）をジメチルホルムアミド2 mLに溶かした。この溶液に、2-チオフェンカルボニルクロリド（化合物（14）、化合物（6a）1等量に対して1.2等量）をジメチルホルムアミド2 mLに溶かした溶液を加え、さらにトリエチルアミン（化合物（6a）1等量に対して2等量）を加えて、室温下で２〜４時間かき混ぜた。TLCで反応を追い、化合物（6a）が消失したら完了とした。反応後、反応液はエバポレーターで濃縮し、粗生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２N）（９：１）で溶出して目的の化合物（Ａ１−４）を得た。

(15) N-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)thiophene-2-carboxamide:
Yield: 95%, yellow solids. Mp: 204−205 ^oC; IR (KBr) 3424, 3333, 3059, 2930, 1732, 1622, 1593, 1566, 1545, 1499, 1439, 1418, 1358, 1294, 1248, 1204, 1144, 1071, 862, 745, 719 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.92 (quint, J=7.2 Hz, 2 H), 3.26 (q, J=6.6 Hz, 2 H), 3.88 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 7.02−7.07 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=4.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=3.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.79 (td, J=7.2 1.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=6.6 Hz, 2 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 30.92, 32.22, 36.69, 45.39, 105.08, 115.06, 115.65, 116.55, 118.00, 120.58, 122.08, 123.97, 124.02, 124.68, 127.81, 127.93, 130.64 (2C), 137.39, 139.84, 148.14, 152.38, 156.40, 161.33. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₃N₄OS [M+H]⁺ Exact Mass: 415.1587, found 415.1597.。

[実施例５]
〔化合物（9a-d）の調製〕
11-（3-アミノプロピルアミノ）-5-メチル-5H-インドロ[2, 3-b]キノリン（化合物（6a）、100 mg）とアルデヒド類（8a-c）（化合物（6a）1等量に対して2等量）をテトラヒドロフラン(THF, 4 mL)に溶かし、この溶液に、氷冷下でω-メルカプトカルボン酸類（7a-b）（化合物（6a）1等量に対して3等量）を加えた。５分後、0℃でN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, 化合物（6a）1等量に対して1.2等量）を加え、その後室温で1〜3時間かき混ぜた。N,N'-ジシクロヘキシル尿素(DCU)はろ別し、ろ液を濃縮して、残液をクロロホルムで抽出した。有機相は重曹水、食塩水で洗い、エバポレーターで濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２N）（９：１）で溶出して目的の化合物（9a-d）を得た。

(9a) 2-(4-chlorophenyl)-3-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)thiazolidin-4-one:
Yield: 30.4%, yellowish-orange solids. Mp: 151−154 ^oC; IR (KBr) 3368, 3057, 2930, 2864, 1668, 1616, 1593, 1489, 1462, 1408, 1316, 1261, 1217, 1088, 1013, 856, 802, 756 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.86 (quint, J=7.2 Hz, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 3.37−3.46 (m, 2 H), 3.77 (dd, J=15.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.82−3.92 (m, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 5.75 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.34 (m, 3 H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.98 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.15 (br. s., 1 H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, CDCl₃) δ ppm 28.26, 32.97, 36.41, 40.03, 44.55, 63.37, 100.58, 113.49, 115.67, 116.45, 119.81, 121.40, 122.16, 124.17, 125.16, 126.21, 128.82 (2C), 129.45 (2C), 132.56, 135.44, 136.70, 137.22, 137.80, 147.42, 151.77, 172.75. HRMS (ESI) calcd for C₂₈H₂₄ClN₄OS [M−H]⁻ Exact Mass: 499.1365, found 499.1374.。

(9b) 2-(4-(dimethylamino)phenyl)-3-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)thiazolidin-4-one:
Yield: 65%, yellow solids. Mp: 102−104 ^oC; IR (KBr) 3356, 2928, 1661, 1614, 1593, 1564, 1524, 1493, 1441, 1418, 1352, 1281, 1246, 1184, 1167, 1063, 945, 799, 752 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.49 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 2.94 (s, 6 H), 3.15 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.77−3.94 (m, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 5.56 (s, 1 H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.91 (br. s., 1 H), 7.19 (m, 3 H), 7.38 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, CDCl₃) δ ppm 28.36, 33.19, 33.96, 39.94, 40.23 (2C), 43.71, 64.58, 105.16, 112.13 (2C), 114.90, 116.10, 116.43, 119.80, 121.76, 121.96, 122.63, 124.01, 124.48, 125.87, 128.57 (2C), 131.01, 137.38, 147.94, 149.30, 151.15, 154.07, 172.54. HRMS (ESI) calcd for C₃₀H₃₀N₅OS [M−H]⁻ Exact Mass: 508.2171, found 508.2197.。

(9c) 2-(4-chlorophenyl)-3-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-1,3-thiazinan-4-one:
Yield: 42%, yellow solids. Mp: 87−89 ^oC; IR (KBr) 3420, 2934, 1622, 1593, 1568, 1489, 1441, 1420, 1314, 1285, 1246, 1202, 1144, 1092, 1013, 829, 754 cm^-1;¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.95 (m, 2 H), 2.53−2.65 (m, 5 H), 3.81 (m, 1 H), 3.85−3.95 (m, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 5.76 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.33−7.42 (m, 3 H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 7.88 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 20.83, 28.50, 33.48, 33.82, 44.37, 45.45, 59.97, 114.63, 115.73, 115.93, 119.81, 122.06, 122.38, 122.55, 124.12, 125.22, 128.12 (2C), 128.33 (2C), 129.39, 131.20, 131.53, 132.21, 137.01, 138.88, 149.75, 168.60, 171.47. HRMS (ESI) calcd for C₂₉H₂₆ClN₄OS [M−H]⁻ Exact Mass: 513.1521, found 513.1535.。

(9d) 2-(4-fluorophenyl)-3-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-1,3-thiazinan-4-one:
Yield: 29.3%, yellowish-orange solids. Mp: 92−94 ^oC; IR (KBr) 3420, 3063, 2932, 1616, 1593, 1564, 1506, 1464, 1435, 1402, 1323, 1225, 1157, 1103, 1065, 835, 754 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.85 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.77−2.84 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.62−3.67 (m, 1 H), 4.13−4.18 (m, 1 H), 4.27 (s, 3 H), 4.29−4.35 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.16−7.23 (m, 3 H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.51 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.83 (t, J=9.0 Hz, 2 H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, CDCl₃) δ ppm 21.62, 28.67, 29.66, 34.22, 34.76, 44.00, 61.11, 103.37, 115.17, 115.75 (d, J=21.9 Hz, 2C), 116.56, 120.68, 121.74, 122.79, 124.31, 125.99, 128.16 (2C), 128.21 (2C), 131.53, 134.25, 134.27, 137.11, 150.23, 161.61, 163.26, 170.82; ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ ppm −113.09. HRMS (ESI) calcd for C₂₉H₂₆FN₄OS [M−H]⁻ Exact Mass: 497.1817, found 497.1820.。

[実施例６]
〔化合物（11）の調製〕
11-（3-アミノプロピルアミノ）-5-メチル-5H-インドロ[2, 3-b]キノリン（化合物（6a）、100 mg）とベンズアルデヒド（8a）（化合物（6a）1等量に対して2等量）をトルエン(4 mL)中、70〜80℃で５分間加熱して溶かし、この溶液に、チオサリチル酸（10）（化合物（6a）1等量に対して3等量）を加えた。つづいてN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, 化合物（6a）1等量に対して1.2等量）を加え、還流下に10〜15時間かき混ぜた。室温まで冷やし、N,N'-ジシクロヘキシル尿素(DCU)はろ別し、ろ液を濃縮して、残液をクロロホルムで抽出した。有機相は重曹水、食塩水で洗い、エバポレーターで濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２N）（９：１）で溶出して目的の化合物（11）（黄オレンジ色）を得た。

(11) 2-(4-chlorophenyl)-3-(3-(5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propyl)-2,3-dihydrobenzo[e][1,3]thiazin-4-one:
Yield: 49.7%, yellow solids. Mp: 124−126 ^oC; IR (KBr) 3349, 3055, 2932, 1622, 1591, 1564, 1489, 1456, 1441, 1422, 1310, 1277, 1246, 1204, 1146, 1092, 1013, 841, 748 cm^-1;¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.06 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 3.23 (dt, J=15.0, 5.4 Hz, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.34 (s, 3 H), 4.51 (m, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15−7.22 (m, 5 H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.32−7.36 (m, 2 H), 7.58 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 7.81 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150.8 MHz, CDCl₃) δ ppm 29.56, 35.64, 44.08, 45.23, 61.03, 102.48, 114.67, 115.41, 116.73, 120.94, 121.41, 121.77, 123.46, 124.67, 126.25, 126.71, 127.45 (2C), 127.79, 128.49, 128.82 (2C), 129.01, 129.95, 131.99, 132.53, 132.74, 134.51, 136.77, 136.97, 150.09, 151.09, 165.22. HRMS (ESI) calcd for C₃₃H₂₆ClN₄OS [M−H]⁻ Exact Mass: 561.1516, found 561.1517.。

［抗マラリア活性の評価試験］
上記のように合成した化合物について、抗マラリア活性のｉｎｖｉｔｒｏ評価を行った。

〔熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)に対する活性試験（Activity against P. falciparum.）〕
赤血球段階の熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)に対してin vitroでの活性は、³H-ヒポキサンチン取り込み評価法（Desjardins et al. 1979, Matiel and Pink. 1990らの方法による)を用いて、タイ国(Thaitong et al. 1983)を発生起源とするクロロキンとピリメタミンに抵抗性のK1原虫株、公知の抗マラリア剤に感受性のNF54原虫株、およびクロロキン(シグマ社製C6628)を標準薬に用いて決定した。検査化合物はDMSO(ジメチルスルホキシド)に10 mg/mLの濃度で溶かし、ヒポキサンチンを加えないRPMI 1640媒体中で、HEPES (5.94 g/L)、NaHCO₃ (2.1 g/L), ネオマイシン（neomycin）(100 U/mL)、Albumax（登録商標）(5 g/L)、および2.5%のヘマトクリット（haematocrit）(0.3% parasitaemia)で洗浄したヒト赤血球細胞A⁺で栄養補助した寄生虫菌培養液に加えた。

100から0.002μg／mLの範囲の、１１個の３倍希釈過程の連続的な薬の希釈液を作製した。96-ウエルプレートを37℃; 4% CO₂, 3% O₂, 93% N₂で加湿の保たれた雰囲気下で培養に付した。

４８時間後、50μLの³H-ヒポキサンチン（=0.5 μCi）をそれぞれのプレートウエルに加えた。プレートはさらに24時間、同条件で培養した。
つづいてプレートはBetaplate^TM cell ハーベスター (Wallac, Zurich, Switzerland)で集菌し、そして赤血球細胞はガラス繊維フィルター上に移し、さらに蒸留水で洗浄した。乾燥したフィルターはシンチレーション液体10 mLの付いたプラスチック板に挿入し、Betaplate^TM液体シンチレーションカウンター（Wallac, Zurich, Switzerland）で数値の読み取りを行った。IC₅₀値はマイクロソフトExcelを使い、線形回帰(Huber 1993)によりシグモイド (sigmoid) 阻害曲線から求めた。

〔L-6セルを用いるin vitro細胞毒試験〕
活性試験は96-ウエルミクロタイタープレート中で実施した。各ウエルは100μLの RPMI 1640媒体中で、1% L-グルタミン酸(200 mM)と 10%ウシ胎仔血清(fetal bovine serum)および4000 L-6セル（ラット骨格筋芽細胞からとった第一級の細胞株）で栄養補助したものを含有していた。

100から0.002μg／mLの範囲の、１１個の３倍希釈過程の連続的な薬の希釈液を作製した。70時間の培養後、プレートは逆転型のマイクロスコープで標準物と無菌条件の成長を確かめて確認した。10μLのアラマーブルー（AlamarBlue）を各ウエルとさらに２時間培養したプレートに加えた。つづいて、プレートは発光マイクロプレート蛍光計(Molecular Devices Cooperation, Sunnyvale, CA, USA)で励起波長536nm、発光波長588 nmで読み取りを行った。IC₅₀の値は線形回帰(Huber 1993) SoftmaxPro software (Molecular Devices Cooperation, Sunnyvale, CA, USA)によりシグモイド (sigmoid) 阻害曲線から求めた。

表１に、クロロキン感受性の熱帯熱マラリア原虫株（NF54）に対するIC₅₀の値（μＭ／Ｌ）、L-6セルに対するIC₅₀の値（μＭ／Ｌ）、および選択性指標（ＳＩ）を示す。選択毒性の指標となる選択性指標（ＳＩ）は、L-6セルに対するIC₅₀の値／熱帯熱マラリア原虫に対するIC₅₀の値より求めた。

ハロゲン原子（Br, Cl）および電子求引性基（CF₃）で置換された化合物6c, 6dおよび6fは、無置換の化合物6aに比べて、クロロキン感受性原虫株（NF54）に対する抗マラリア活性が向上した。NO₃で置換された化合物6hも顕著に活性が向上した。

長鎖（６−アミノヘキシルアミノ基）を有する化合物6bは、短鎖（１，３−ジアミノメチレン）を有する化合物6aよりも活性がやや劣っていたので、３−アミノプロピルアミノ基をさらに修飾して高い活性を目指すこととした。

イソチアゾリン−４−オンで置換された化合物9a-dおよび11は、化合物6aよりもやや活性が向上した。３−アミノアルキルアミノ基の末端に非塩基性側鎖が位置することにより、末端がフリーのアミノ基の場合よりも抗マラリア活性が高まり、SIも高まることが分かった。

ナフタレンスルホニル誘導体である化合物13bは、ベンゼンスルホニル誘導体である化合物13aに比べ、SIは同等であるものの抗マラリア活性が高い。
尿素誘導体である化合物17a-cについても素晴らしい抗マラリア活性が見られ、これらの中では化合物17aが、SI値が134.99という高い選択性でもって、クロロキン感受性原虫株（NF54）に対して最も高い抗マラリア活性（IC₅₀=9.1nM）を示し、クロロキン（IC₅₀=9.4nM）よりも高かった。また、長鎖（６−アミノヘキシルアミノ基）を有する化合物17dは、短鎖（１，３−ジアミノメチレン）を有する化合物17cよりも活性がやや劣っており、前述した化合物6aおよび6bの対比と同様の傾向が見られた。

Ｃ２位がＨである化合物17cと、Ｃ２位に置換基を有する化合物17e-jの比較により、置換基として電子吸引性基（CF₃およびNO₂）を有する場合でも電子供与性基（MeO）を有する場合でも、置換基を有さない場合よりクロロキン感受性原虫株（NF54）に対する抗マラリア活性が明らかに向上した。同様に、ハロゲン原子（BrおよびCl）で置換された化合物17eおよび17f、特に塩素原子で置換された17fは、全ての合成された化合物の中で最も高いSI値（1410）およびクロロキン感受性原虫株（NF54）に対するIC₅₀（2.2nM）を示した。

表２に、いくつかの化合物についてさらに測定した、クロロキン抵抗性の熱帯熱マラリア原虫株（K1）に対するIC₅₀の値（nM）、L-6セルに対する選択性指標（ＳＩ）、およびK1に対する抵抗性指標（ＲＩ）を示す（参考のため、表１に示したデータも再掲する）。

表２に示す６つの化合物はすべて、クロロキンよりも、クロロキン耐性原虫株（K1）に対して顕著に高い効力を有することが確認された。

［実施例７］
化合物1としてインドール骨格の５位（インドールキノリン骨格の９位に相当）に表３に示す置換基Ｒ³を有するメチルインドール−３−カルボキシラート−５−誘導体を用い、それ以外は前記Scheme 1および2と同様にして、化合物18a-hを合成した。そして、前記と同様にしてそれらの化合物の抗マラリア活性の評価試験を行った。結果は表３に示す通りである。

［実施例８］
下記式で表される化合物19について、前記と同様にして抗マラリア活性の評価試験を行った。結果は表４に示す通りである。なお、当該化合物は後記実施例群IIにおける化合物25jと同一であり、それと同様にして合成した。

−実施例群II−
下記の実施例群II（実施例９〜１０および抗腫瘍活性の評価試験）では、化合物の番号はScheme 3, 4および5におけるものに対応する。

11−アミノ-5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン類11-16は、Scheme 3に示すように、置換Ｎ−メチルアニリン1とインドール-3-カルボン酸エステル2を原料に用いて合成した。まず、中間体3を作製し（ステップi）、続いて環化を行い5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン-11(6H)-オン4を得た（ステップii）。この化合物を塩化ホスホリルで脱水と塩素化して、11-クロロインドロ[2,3-b]キノリン骨格5-10に導いた（ステップiii）。これらに一連のアミンを反応させ、11−アミノ誘導体11-16を得た（ステップiv）。

なお、Scheme 3のステップi〜iiiの具体的な手順は、前記［製造例１］においてScheme 1のステップi〜iiiとして記載した手順と同様である。

一方、11−アミノ-6-メチル-6H-インドロ[2,3-b]キノリン類22は、Scheme 4に示すように、置換アニリン17とインドール-3-カルボン酸エステル2を原料に用いて合成した。まず、中間体18を作製し（ステップi）、続いて塩基とヨウ化メチル化を作用させるとインドール環のＮ上でメチル化が起こり、中間体19が得られた（ステップv）。この化合物の環化を行い中間体20に変換した（ステップii）。つづいて、塩化ホスホリルで脱水と塩素化して11-クロロインドロ[2,3-b]キノリン骨格21に導いた（ステップiii）。これらに一連のアミンを反応させ、11-アミノ誘導体22を得た（ステップiv）。

さらに、11−アミノメチル-5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン体25は鍵化合物5から調製した。すなわち、化合物5にニトロメタンを付加させて中間体23とし、つづいてNef 反応を酸化的条件で行って11-ホルミル-5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン体24を得た。このものに還元的アミノ化を行い、25を得た。

[実施例９] １１−アミノ−５−メチル−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン類（化合物（11-16））およびの１１−アミノ−６−メチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン類（化合物（22））の合成
適切な１１−クロロ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン類（化合物（5-10, 21）に、過量の適切なアミン（化合物（5-10, 21）1等量に対して10等量）を加えて、８０℃〜１２０℃で１〜８時間かき混ぜた。TLCで反応を追い、化合物（5-10, 21）が消失したら完了とした。反応後、反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、反応の後処理を行った。粗生成物はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)で、酢酸エチル−アンモニアを含むメタノール（２Ｎ）（９：１）で溶出して目的の化合物（化合物（11-16, 22））を得た。

(11a) N-(5-(Diethylamino)pentan-2-yl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 98%, yellow solid, Mp: 89-91 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.70 (t, J=7.19 Hz, 6 H), 1.13-1.27 (m, 2 H), 1.44 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.57-1.65 (m, 1 H), 1.65-1.74 (m, 1 H), 2.01-2.12 (m, 2 H), 2.16 (q, J=5.87 Hz, 4 H), 4.18 (s, 3 H), 4.29-4.39 (m, 1 H), 6.57 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.30 (m Hz, 1 H), 7.43 (t, J=1.17 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.86 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 8.58 (dd, J=8.36, 1.03 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.5, 21.6, 23.4, 32.2, 36.2, 46.0, 51.9, 52.6, 106.1, 115.0, 116.0, 116.6, 117.9, 120.6, 121.7, 124.1, 124.2, 124.9, 130.6, 137.4, 148.3, 152.5, 156.4; HRMS (ESI) Calcd for C₂₅H₃₁N₄ [M-H]^- 387.2554. Found 387.2522.。

(11b) N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 90%, yellow solid, Mp: 201-203 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.12 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 4.09-4.15 (m, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 6.91 (ddd, J=7.92, 7.04, 0.88 Hz, 1 H), 6.98-7.05 (m, 2 H), 7.08 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=5.87 Hz, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.22, 7.04, 1.17 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.77-7.81 (m, 1 H), 7.82-7.85 (m, 1 H), 7.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=8.36, 1.03 Hz, 1 H), 10.80 (brs., 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 26.7, 32.2, 48.6, 104.7, 110.9, 111.4, 115.0, 115.6, 116.5, 117.9, 118.2, 118.3, 120.5, 121.0, 121.9, 122.9, 124.0, 124.1, 124.6, 127.0, 130.6, 136.1, 137.4, 148.1, 152.3, 156.4; HRMS (ESI) Calcd for C₂₆H₂₁N₄ [M-H]^- 389.1772. Found 389.1760. 。

(11c) 3-(5-Methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propan-1-ol:
Yield: 94%, yellow solid, Mp: 183-186 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85 (quin, J=6.38 Hz, 2 H), 3.46 (t, J=5.43 Hz, 2 H), 3.90-3.98 (m, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 4.60 (brs., 1 H), 7.04 (t, J=5.58 Hz, 1 H), 7.06-7.10 (m, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.14, 6.97, 1.03 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.76-7.81 (m, 1 H), 7.82-7.87 (m, 1 H), 7.97 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.2, 33.5, 46.0, 58.5, 104.5, 115.0, 115.5, 116.4, 117.9, 120.5, 121.9, 124.0, 124.1, 124.5, 130.6, 137.4, 148.3, 152.0, 156.2; HRMS (ESI) Calcd for C₁₉H₁₈N₃O [M-H]^- 304.1455. Found 304.1461.。

(11d)5-methyl-11-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-5H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 94 %, orange solid, Mp: 106-107 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.12-2.20 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.82-2.88 (m, 2 H), 2.92-2.97 (t, J=5.60 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 3.74-3.79 (m, 2 H), 4.31 (s, 3 H), 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.17, 5.14, 2.93 Hz, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.65-7.80 (m, 3 H), 8.19 (dd, J=7.63, 0.59 Hz, 1 H), 8.45-8.53 (d, J=8.40 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 30.0, 32.9, 47.5, 52.0, 53.0, 58.3, 60.9, 114.3, 117.3, 119.3, 120.8, 121.2, 122.3, 122.9, 123.8, 126.6, 128.0, 130.1, 138.2, 151.4, 154.1, 157.8.。

(11e) N-(4-aminobutyl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 96 %, yellow solid, Mp: 69-70 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44-1.49 (m, 2 H), 1.70 (dt, J=14.75, 7.15 Hz, 2 H), 2.66 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 5.53 (brs., 1 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J=8.44, 6.97, 1.32 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 29.1, 30.5, 32.5, 41.4, 48.9, 107.3, 114.5, 115.6, 117.1, 118.6, 120.3, 120.8, 123.9, 124.1, 125.6, 130.1, 137.8, 148.4, 152.4, 156.4; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₁N₄ [M-H]^- 317.1772. Found 317.1769.。

(11f) N-(3-Aminopropyl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 45%, yellow solid, Mp: 95-97 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.77-1.80 (m, 2 H), 2.97-3.01 (t, J=6.16 Hz, 2 H), 3.99 (t, J=6.16 Hz, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 7.16 (td, J=7.48, 1.17 Hz, 1 H), 7.29 (ddd, J=8.22, 7.04, 1.17 Hz, 1 H), 7.41 (td, J=7.48, 1.17 Hz, 1 H), 7.56-7.61 (m, 1 H), 7.65 (ddd, J=8.51, 7.04, 1.47 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=8.36, 1.32 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 32.6, 32.7, 41.3, 49.3, 105.8, 114.4, 115.9, 117.0, 118.5, 120.3, 121.4, 124.1, 124.2, 125.2, 130.1, 137.9, 148.5, 152.2, 156.7.。

(11g) 5-Methyl-11-morpholino-5H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 92%, red solid, Mp: 212-215 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.50-3.55 (m, 4 H) 4.03-4.08 (m, 4 H) 4.30 (s, 3 H) 7.23-7.28 (m, 1 H) 7.43 (ddd, J=8.16, 6.84, 1.10 Hz, 1 H) 7.52 (td, J=7.61, 1.10 Hz, 1 H) 7.68-7.76 (m, 3 H) 8.33 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.53 (dd, J=8.27, 1.21 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 33.0, 49.2, 67.6, 114.3, 117.5, 119.4, 120.6, 121.2, 122.7, 123.2, 124.8, 126.1, 128.3, 130.3, 137.9, 149.8, 154.5, 157.6.。

(12a) 2-Chloro-N-(5-(diethylamino)pentan-2-yl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 55%, brown solid, Mp: 76-78 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.71 (t, J=6.60 Hz, 6 H), 1.11-1.26 (m, 2 H), 1.44 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.64-1.73 (m, 1 H), 2.01-2.13 (m, 2 H), 2.13-2.23 (m, 4 H), 4.16 (s, 3 H), 4.29-4.38 (m, 1 H), 6.73 (d, J=10.27 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.77-7.83 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=9.10, 0.88 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.05 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.4, 21.4, 23.4, 32.5, 36.1, 46.0, 51.8, 52.4, 106.5, 116.8, 117.1, 117.3, 118.2, 122.0, 123.2, 124.0, 125.2, 125.3, 130.3, 136.0, 147.1, 152.6, 156.4; HRMS (ESI) Calcd for C₂₅H₃₀ClN₄ [M-H]^- 421.2164. Found 421.2153.。

(12b) N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-2-chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 67%, yellow solid, Mp: 173-175 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.19 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 4.22 (s, 3H), 5.25 (brs, 3H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.20 Hz, 6 H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.46 (d, J=12.00 Hz, 1 H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.75 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 8.29 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 26.5, 32.50, 48.6, 104.9, 110.9, 111.4, 116.5, 116.9, 117.0, 118.2, 118.3, 118.3, 120.9, 122.4, 122.9, 123.1, 123.8, 125.0, 125.2, 127.0, 130.3, 135.9, 136.1, 147.1, 151.7, 155.9; HRMS (ESI) Calcd for C₂₆H₂₀ClN₄ [M-H]^- 423.1382. Found 423.1393.。

(12c) 3-(2-Chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propan-1-ol:
Yield: 27%, yellowish green solid, Mp: 223-226 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.87-1.89 (m, 2 H), 3.45-3.48 (q, J=4.80 Hz, 2 H), 3.95 (q, J=6.00 Hz, 2 H), 4.19 (s, 3 H), 4.58 (t, J=4.80 Hz, 1 H), 7.11-7.16 (m, 2 H), 7.33 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.84-7.86 (m, 1 H), 7.92 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=2.40 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.4, 33.5, 45.7, 58.3, 105.0, 116.7, 116.8, 117.1, 118.2, 122.3, 123.0, 124.1, 124.8, 125.0, 130.2, 136.0, 147.1, 152.4, 156.3; HRMS (ESI) Calcd for C₁₉H₁₈ClN₃O [M-H]^- 338.1066. Found 338.1036.。

(12d) 2-Chloro-5-methyl-11-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-5H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 48%, orange solid, Mp: 103-105 ^oC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.13-2.16 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.89 (t, J=5.10 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=5.40 Hz, 2 H), 3.69-3.77 (m, 4 H), 4.31 (s, 3 H), 7.23 (t, J=9.90 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.20 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ ppm 30.3, 33.2, 47.7, 52.1, 53.0, 58.6, 60.7, 115.9, 117.6, 119,8, 122,2, 122.9, 123.2, 124.1, 126.1, 127.0, 128.6, 130.2, 136.8, 150.1, 154.5, 157.7.。

(12e) N-(4-Aminobutyl)-2-chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 86%, yellow solid, Mp: 208-210 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.40-1.50 (m, 2 H), 1.66 (dt, J=14.23, 7.07 Hz, 2 H), 2.66 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.64 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 4.00-4.07 (s, 3 H), 5.59-5.91 (brs, 1 H), 7.09-7.17 (m, 1 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.43-7.52 (m, 1 H), 7.68 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.15 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 28.9, 30.3, 32.6, 41.3, 48.8, 107.4, 115.7, 116.6, 117.1, 118.8, 121.1, 123.5, 123.8 125.6, 125.8, 129.9, 136.1, 147.2, 152.4, 156.2.。

(12f) N-(3-aminopropyl)-2-chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 97%, yellow solid, Mp: 123-125 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.73-1.77 (m, 2 H), 2.61 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 4.13-4.16 (s, 3 H), 7.06-7.10 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.50 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.78-7.82 (m, 1 H), 7.85-7.88 (m, 1 H), 7.92 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.35 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.4, 33.1, 40.0, 46.6, 104.7, 116.7, 116.8, 117.1, 118.2, 122.4, 123.1, 124.1, 124.8, 125.0, 130.2, 136.0, 147.0, 152.4, 156.3.。

(13a) 2-Bromo-N-(5-(diethylamino)pentan-2-yl)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 64%, yellow solid, Mp: 77-79 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.72 (t, J=6.90 Hz, 6 H), 1.12-1.27 (m, 2 H), 1.44 (d, J=6.46 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.64-1.74 (m, 1 H), 2.08-2.19 (m, 6 H), 4.16 (s, 3 H), 4.27-4.39 (m, 1 H), 6.72-6.79 (m, 1 H), 7.11 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=9.10, 2.05 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.35 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.4, 21.4, 23.3, 32.4, 36.0, 46.0, 51.8, 52.4, 106.4, 113.1, 116.8, 117.4, 117.8, 118.2, 122.0, 124.0, 125.2, 126.1, 133.0, 136.3, 147.0, 152.6, 156.3; HRMS (ESI) Calcd for C₂₅H₃₀BrN₄ [M-H]^- 465.1659. Found 465.1667.。

(13c) 3-(2-Bromo-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propan-1-ol:
Yield: 70%, yellow solid, Mp: 234-236 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm1.84 (s, 2 H), 3.42 (d, J=4.99 Hz, 2 H), 3.90 (d, J=6.16 Hz, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 4.54 (s, 1 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.80 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 7.88-7.94 (m, 2 H), 8.73 (d, J=2.05 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.3, 33.5, 45.7, 58.3, 104.9, 112.8, 116.7, 117.3, 117.3, 118.2, 122.4, 124.1, 124.8, 125.9, 132.9, 136.3, 147.0, 152.4, 156.3; HRMS (ESI) Calcd for C₁₉H₁₇BrN₃O [M-H]^- 382.0560. Found 382.0574.。

(13d) 2-bromo-5-methyl-11-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-5H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 82%, yellow solid, Mp: 134-137 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.10-2.19 (m, 2 H), 2.55-2.61 (s, 3 H), 2.86-2.92 (t, J=4.80 Hz, 2 H), 2.93-2.99 (t, J=5.20 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=5.97 Hz, 2 H), 3.73-3.78 (t, J=4.80 Hz, 2 H), 4.29 (s, 3 H), 7.22-7.28 (m, 1 H), 7.49-7.55 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.71-7.75 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.75-7.81 (dd, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.15 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 30.0, 33.2, 47.5, 51.9, 52.8, 58.4, 60.6, 114.4, 116.1, 117.5, 119.8, 122.5, 122.7, 122.9, 123.9, 128.5, 129.2, 132.8, 137.2, 149.9, 154.0, 157.4.。

(13e) N-(4-aminobutyl)-2-bromo-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 96%, yellow solid, Mp: 81-82 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45-1.50 (m, 2 H), 1.65-1.69 (m, 2 H), 2.68 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 3.64 (d, J=4.11 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 5.72 (br., 1 H), 7.17 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.58 (dd, J=9.10, 1.17 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 29.0, 30.5, 32.6, 41.4, 48.9, 107.6, 112.9, 116.0, 117.1, 117.3, 118.8, 121.1, 123.9, 125.9, 126.6, 132.5, 136.5, 147.0, 152.7, 156.2; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₀BrN₄ [M-H]^- 395.0877. Found 395.0862.。

(13f) 2-Bromo-5-methyl-11-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-5H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 63%, yellow solid, Mp: 143-145 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm1.71-1.77 (m, 2 H), 2.59 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=6.75 Hz, 2 H), 4.11-4.16 (m, 3 H), 7.08 (ddd, J=7.92, 7.04, 0.88 Hz, 1 H), 7.29 (td, J=7.63, 1.17 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.92, 0.59 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.10, 2.05 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.35 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.3, 33.5, 39.5, 46.7, 104.5, 112.8, 116.7, 117.3, 117.3, 118.1, 122.4, 124.1, 124.7, 126.0, 132.9, 136.3, 147.0, 152.4, 156.3; HRMS (ESI) Calcd for C₁₉H₁₈BrN₄ [M-H]^- 381.0720. Found 381.0714.。

(14e) N-(4-aminobutyl)-2-fluoro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 94%, yellow solid, Mp: 78-79 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47-1.53 (m, 2 H), 1.65-1.75 (m, 2 H), 2.69 (t, J=6.65 Hz, 2 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 5.57 (brs., 1 H), 7.12-7.20 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.39-7.50 (m, 2 H), 7.70-7.77 (m, 2 H), 7.80 (d, J=7.83 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 29.1, 30.5, 32.8, 41.4, 48.8, 108.2, 109.3, 109.6, 115.9, 116.0, 116.4, 116.4, 117.2, 118.0, 118.2, 118.7, 121.0, 123.6, 126.0, 134.5, 147.5, 152.8, 155.4, 156.4, 157.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ ppm 121.33; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₀FN₄ [M-H]^- 335.1677. Found 335.1650.。

(15c) 3-(2-methoxy-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propan-1-ol:
Yield: 66%, yellow solid, Mp: 206-208 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.82 (m, 2 H), 3.42-3.47 (q, J=4.20 Hz, 2 H), 3.89-3.91 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.60 (t, J=4.55 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=5.43 Hz, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 7.28 (td, J=7.56, 1.03 Hz, 1 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 7.81 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 7.91-7.95 (m, 2 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.3, 33.7, 45.9, 55.9, 58.6, 105.2, 106.0, 116.2, 116.3, 116.5, 117.6, 119.5, 122.1, 123.9, 124.6, 132.2, 147.8, 152.3, 153.6, 156.1; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₀N₃O₂ [M-H]^- 334.1556. Found 334.1537.。

(15e) N-(4-aminobutyl)-2-methoxy-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 79%, gel; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41-1.49 (m, 2 H), 1.67-1.72 (m, 2 H), 2.62-2.67 (m, 2 H), 3.64-3.72 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 5.49 (brs., 1 H), 7.13 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=6.00, 3.00 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.40 Hz, H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.63 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 29.1, 30.5, 32.6, 41.4, 48.8, 55.6, 106.4, 108.2, 115.7, 116.4, 116.8, 118.3, 118.9, 120.9, 123.7, 125.7, 132.7, 148.0, 152.6, 153.4, 156.1; HRMS (ESI) Calcd for C₂₁H₂₃N₄O [M-H]^- 347.1877. Found 347.1857.。

(15f) N-(3-aminopropyl)-2-methoxy-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 80%, yellow solid, Mp: 73-74 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.68-1.71 (m, 2 H), 2.92 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.90 (t, J=5.40 Hz, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 7.05 (brs., 1 H), 7.14 (t, J=7.19 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=9.24, 2.79 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 3 H), 7.72 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.63 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 32.5, 32.5, 41.4, 49.2, 55.6, 106.0, 106.4, 115.5, 116.4, 116.8 118.0, 118.8, 121.5, 124.0, 125.2, 132.6, 147.8, 152.7, 153.4, 156.6; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₁N₄O [M-H]^- 333.1721. Found 333.1684.。

(16c) Methyl 11-(3-hydroxypropylamino)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinoline-9-carboxylate:
Yield: 89%, yellow solids. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.89 (q, J=6.31 Hz, 9 H), 3.42-3.51 (m, 9 H), 3.86 (s, 13 H), 3.96 (q, J=6.33 Hz, 9 H), 4.18 (s, 14 H), 4.57 (t, J=4.70 Hz, 5 H), 7.43-7.49 (m, 9 H), 7.51 (d, J=8.41 Hz, 4 H), 7.79-7.85 (m, 5 H), 7.86-7.93 (m, 9 H), 8.53 (d, J=8.22 Hz, 4 H), 8.57 (d, J=1.17 Hz, 4 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 32.5, 33.6, 45.8, 51.6, 58.4, 103.1, 115.5, 115.6, 116.0, 118.4, 121.3, 123.6, 124.0, 124.1, 125.7, 131.2, 137.4, 149.2, 155.8, 158.3, 167.4.。

(16d) Methyl 5-methyl-11-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-5H-indolo[2,3-b]quinoline-9-carboxylate:
Yield: 87%, orange solids.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.30 (brs., 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.99 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 3.14 (brs., 2 H), 3.78 (t, J=5.97 Hz, 2 H), 3.89 (d, J=3.52 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.37 (s, 3 H), 7.50 (ddd, J=8.02, 5.38, 2.45 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.77-7.84 (m, 2 H), 8.22 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 29.2, 33.3, 47.2, 51.9, 52.2, 52.9, 57.9, 61.3, 115.0, 116.8, 120.8, 121.0, 121.5, 122.0, 122.8, 125.7, 126.8, 129.7, 130.7, 138.5, 152.3, 157.9, 159.5, 168.1.。

(16e) Methyl 11-(4-aminobutylamino)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinoline-9-carboxylate:
Yield: 94%, yellow solids.¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.42-1.51 (m, 2 H), 1.75-1.84 (m, 2 H), 2.66 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.89 (t, J=7.04 Hz, 2 H), 4.19 (s, 3 H), 7.48 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.89-7.93 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.61 (brs., 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 24.9, 27.6, 32.5, 38.7, 47.3, 51.7, 103.0, 115.5, 115.7, 116.9, 118.4, 121.4, 123.7, 124.0, 124.1, 125.8, 131.2, 137.4, 149.0, 155.9, 158.4, 167.4.。

(16f) Methyl 11-(3-aminopropylamino)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinoline-9-carboxylate:
Yield: 92%,yield solids.¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81 (q, J=6.36 Hz, 2 H), 2.71 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.00 (t, J=6.55 Hz, 2 H), 4.19 (s, 3 H), 7.46 (t, J=7.43 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.79-7.86 (m, 1 H), 7.86-7.94 (m, 2 H), 8.52 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 32.5, 33.2, 40.1, 47.2, 51.6, 102.6, 115.5, 115.6, 116.0, 118.3, 121.2, 123.6, 124.1, 124.2, 125.6, 131.1, 137.5, 149.1, 155.7, 158.3, 167.4.。

(16g) Methyl 5-methyl-11-morpholino-5H-indolo[2,3-b]quinoline-9-carboxylate:
Yield: 90%, orange solids. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.67-3.75 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 4.10-4.18 (m, 4 H), 4.41 (s, 3 H), 7.52 (dt, J=8.22, 4.11 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=3.91 Hz, 2 H), 8.20 (dd, J=8.41, 1.57 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=0.98 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 33.7, 51.0, 52.0, 67.6, 115.1, 116.5, 120.7, 121.0, 121.1, 122.0, 122.4, 126.0, 126.5, 129.7, 131.0, 138.1, 151.3, 156.7, 158.4, 167.9.。

(16h) Methyl 11-(2-(dimethylamino)ethylamino)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinoline-9-carboxylate:
Yield: 82%, yellow solids.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.26 (s, 6 H), 2.64 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.99 (q, J=5.41 Hz, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 7.25 (brs., 1 H), 7.47 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.81-7.88 (m, 1 H), 7.89-7.98 (m, 2 H), 8.53 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H).。

(16j) Methyl 11-(3-(dimethylamino)propylamino)-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinoline-9-carboxylate:
Yield: 87%, yellow solids.¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.79-1.88 (m, 7 H), 2.39 (s, 21 H), 2.63-2.73 (m, 7 H), 3.94 (s, 10 H), 4.15 (d, J=4.99 Hz, 7 H), 4.23 (s, 10 H), 7.35 (t, J=7.63 Hz, 3 H), 7.62-7.67 (m, 3 H), 7.67-7.74 (m, 7 H), 8.00 (d, J=8.22 Hz, 3 H), 8.07 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 3 H), 8.65 (s, 7 H).。

(22a) 2-Chloro-N-(5-(diethylamino)pentan-2-yl)-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 27%, brown gel; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.95 (t, J=7.14 Hz, 6 H), 1.31 (d, J=6.26 Hz, 3 H), 1.52-1.66 (m, 3 H), 1.66-1.76 (m, 1 H), 2.39 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 2.46 (q, J=7.11 Hz, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 4.52 (d, J=10.76 Hz, 2 H), 7.30 (td, J=7.63, 0.98 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.02 Hz, 2 H), 7.49-7.55 (m, 2 H), 7.57 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 8.09 (d, J=2.15 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.1, 22.1, 23.3, 27.6, 36.9, 46.6, 52.5, 54.1, 106.3, 108.4, 119.4, 119.8, 120.3, 121.9, 121.9, 126.4, 126.7, 129.3, 129.5, 141.6, 146.3, 147.4, 153.8; HRMS (ESI) Calcd for C₂₅H₃₀ClN₄ [M-H]^- 421.2164. Found 421.2155.。

(22b) N-(2-(1H-Indol-3-yl)ethyl)-2-chloro-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 28%, grey solid, Mp: 207-209 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.15 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.07 (d, J=5.58 Hz, 2 H), 4.85 (brs., 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.05-7.09 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 7.49-7.56 (m, 2 H), 7.65 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.94-8.00 (m, 2 H), 8.43 (brs., 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 27.1, 27.7, 48.8, 104.9, 108.2, 111.4, 111.8, 118.5, 118.7, 119.7, 119.7, 120.0, 121.9, 122.0, 122.4, 122.9, 126.1, 126.4, 127.1, 129.1, 129.2, 136.5, 141.2, 146.1, 147.8, 153.7; HRMS (ESI) Calcd for C₂₆H₂₀ClN₄ [M-H]^- 423.1441. Found 423.1422.。

(22c) 3-(2-Chloro-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinolin-11-ylamino)propan-1-ol:
Yield: 74%, grey solid, Mp: 133-135 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.81 (m, 2 H), 3.39-3.49 (m, 2 H), 3.76 (q, J=6.52 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.52 (brs., 1 H), 6.58 (brs., 1 H), 7.24-7.32 (m, 1 H), 7.49 (t, J=8.00 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=9.00, 2.15 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.15 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm (ppm) 27.6, 33.8, 46.0, 58.6, 102.7, 108.6, 118.5, 119.8, 119.9, 122.2, 122.9, 125.4, 125.8, 129.0, 140.7, 145.3, 148.2, 153.7; HRMS (ESI) Calcd for C₁₉H₁₇ClN₃O [M-H]^- 338.1066. Found 338.1062.。

(22d) 2-Chloro-6-methyl-11-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-6H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 35%, off white solid, Mp: 183-184 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.21 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.86-2.94 (t, J=2.40 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=5.20 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=4.80 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 7.34 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.02 Hz, 1 H), 7.55-7.62 (m, 2 H), 8.02 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.35 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 27.7, 29.9, 47.4, 52.1, 52.9, 58.3, 61.1, 108.3, 114.9, 119.3, 120.0, 123.7, 124.0, 124.5, 127.6, 127.7, 129.1, 129.5, 142.3, 146.7, 150.6, 154.4.。

(22e) N-(4-Aminobutyl)-2-chloro-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 26%, light grey solid, Mp: 222-224 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.53 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 2.71 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.92 (brs., 1 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.46-7.51 (m, 1 H), 7.55 (dd, J=8.80, 2.40 Hz, 1 H), 7.91-7.98 (m, 2 H), 8.09 (d., J=2.40 Hz, 1 H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ ppm 27.6, 29.3, 30.9, 41.7, 49.2, 104.6, 108.3, 118.4, 119.7, 120.2, 121.8, 121.8, 126.1, 126.4, 129.2, 129.4, 141.3, 146.3, 147.9, 153.9; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₀ClN₄ [M-H]^- 351.1382. Found 351.1366.。

(22f) N-(3-Aminopropyl)-2-chloro-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 61%, light grey solid, Mp: 78-79 ^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.84-1.90 (m, 2 H), 2.99 (t, J=6.40 Hz, 2 H), 3.85-3.86 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.03 (brs., 1 H), 7.28 (t, J=8.00 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.80, 2.40 Hz, 1 H), 7.97 (s, J=9.20 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.40 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 27.7, 33.7, 41.0, 48.9, 104.1, 108.2, 118.5, 119.7, 120.7, 122.1, 122.2, 126.0, 126.3, 129.2, 129.4, 141.3, 146.4, 148.2, 154.2; HRMS (ESI) Calcd for C₁₉H₁₈ClN₄ [M-H]^- 337.122. Found 337.1205.。

(22g) 2-Chloro-6-methyl-11-morpholino-6H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 27%, yellow solid, Mp: 245-247 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.54 (m, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09-4.14 (t, J=4.80 Hz, 4 H), 7.36 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.58-7.63 (m, 2 H), 8.04 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=7.63 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm (ppm) 27.8,, 49.4, 67.8, 108.6, 115.6, 119.2, 20.0, 123.4, 124.0, 125.5, 127.9, 128.0, 129.4, 129.5, 142.6, 146.5, 149.1, 154.1.。

(22h) 2-Chloro-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 44%, brown solid, Mp: 152-153^oC; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.44 (s, 6 H), 2.61 (t, J=5.58 Hz, 2 H), 3.82 (q, J=5.22 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 6.19 (brs., 1 H), 7.28-7.34 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.02 Hz, 1 H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.57 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.15 Hz, 1 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ ppm 27.7, 44.9, 46.0, 58.9, 104.6, 108.3, 118.6, 119.9, 120.4, 121.8, 122.8, 126.0, 126.2, 129.2, 129.3, 141.2, 146.5, 148.5, 153.7; HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₂₀ClN₄ [M-H]^- 351.1382. Found 351.1380.。

(22i) N-(2-Aminoethyl)-2-chloro-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinolin-11-amine:
Yield: 50%, light grey solid, Mp: 138-141 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.92 (t, J=5.40 Hz, 2 H), 3.65 (q, J=5.28 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.83 (t, J=5.28 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=9.10, 2.35 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.35 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 27.5, 42.0, 50.4, 104.5, 108.0, 118.4, 119.6, 120.1, 121.8, 122.2, 125.9, 126.0, 129.0, 129.1, 141.0, 146.3,148.0, 153.6; HRMS (ESI) Calcd for C₁₈H₁₆ClN₄ [M-H]^- 323.1069. Found 323.1039.。

[実施例１０−１] 2-chloro-5-methyl-11-(nitromethyl)-5H-indolo[2,3-b]quinoline 23の調製
DMSO（1 mL）にニトロメタン（4 mmol）が溶解した溶液を、乾燥したDMSO（5 mL）にNaHが分散した分散液に撹拌しながら加えた。発泡が収まってから、DMSOに溶解させた化合物5（1 mmol）を加えた。混合液を80 ^oC、4時間加熱した。室温まで冷却してから、水20mLを加え、混合液を酢酸エチルで２回洗浄して副生物を取り除いた。水相を飽和NH₄Clで酸性化し、沈殿物を濾別した。濾過物23を水で洗浄し、乾燥した。Yield: 96%, brown solid; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.36 (s, 3 H), 6.89 (s, 2 H), 7.23 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.54−7.59 (m, 1 H), 7.61−7.65 (m, 1 H), 7.94 (dd, J=9.10, 2.35 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.35 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 33.5, 72.4, 117.8, 117.8, 120.0, 120.5, 122.6, 123.9, 124.7, 126.8, 128.4, 129.0, 130.2, 130.7, 135.3, 154.9, 156.0; HRMS (ESI) Calcd for C₁₇H₁₁ClN₃O₂ [M-H]^- 324.0545. Found 324.0539.。

[実施例１０−２] 2-chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinoline-11-carbaldehyde 24の調製
メタノール（5 mL）に化合物23（0.5 mmol）を分散させた分散液を0 ^oCで撹拌しながら、メタノール（10 mL）にKOH（1.5 mmol）を溶解させた新たに調製した溶液を滴下して加えた。30分間撹拌した後、激しく撹拌しながら、水（30 mL）にKMnO₄（0.335 mmol）およびMgSO₄（1.5 mmol）を溶解させた溶液を滴下して加えた。反応が終了したら、混合液をセライトの薄層で濾過した。濾液をCH₂Cl₂で抽出し、有機相を無水MgSO₄で乾燥した。さらにシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。 Yield: 27%, red solid, Mp: 261−263 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.15 (s, 3 H), 7.08 (ddd, J=7.78, 6.90, 1.17 Hz, 1 H), 7.45−7.49 (m, 2 H), 7.50−7.52 (m, 1 H), 7.57 (dd, J=9.10, 2.35 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 11.03 (s, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 33.7, 115.4, 117.1, 118.3, 120.9, 121.9, 125.9, 126.0, 128.6, 130.1, 130.6, 131.7, 131.8, 134.6, 155.8, 156.7, 190.6.。

[実施例１０−３] 11-aminoalkylaminomethylated neocryptolepine derivatives25の調製
アルデヒド24（0.1 mmol）および適切なアミン（0.5 mmol）をMeOHに溶解した。室温で一晩撹拌した後、NaBH4（0.5 mmol）を加えた。混合液をさらに2時間撹拌した。飽和NH₄Clで反応をクエンチし、CH₂Cl₂で抽出し、有機相を無水MgSO₄で乾燥した。さらにシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。

(25d) 2-Chloro-5-methyl-11-((4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl)-5H-indolo[2,3-b]quinoline:
Yield: 36%, orange solid, Mp: 164−166 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.83−1.90 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.54 (dt, J=4.92, 2.38 Hz, 2 H), 2.63−2.72 (m, 2 H), 2.88−2.93 (m, 2 H), 2.96 (t, J=6.16 Hz, 2 H), 4.32 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 7.20−7.25 (m, 1 H), 7.54 (td, J=7.63, 1.17 Hz, 1 H), 7.63−7.70 (m, 2 H), 7.72 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.05 Hz, 1 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 27.3, 33.2, 46.6, 54.1, 55.1, 56.3, 58.1, 115.4, 117.9, 119.9, 122.1, 124.1, 124.3, 126.9, 126.9, 128.3, 129.3, 130.1, 135.2, 139.1, 155.7, 155.9; HRMS (ESI) Calcd for C₂₃H₂₄ClN₄ [M-H]^- 391.1689. Found 391.1750.。

(25j) N¹-((2-Chloro-5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinolin-11-yl)methyl)-N³,N³-dimethylpropane-1,3-diamine:
Yield: 56%, red solid, Mp: 150−153 ^oC; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.68−1.74 (m, 3 H), 2.15−2.19 (m, 10 H), 2.29−2.34 (m, 4 H), 2.90 (t, J=6.75 Hz, 3 H), 4.25 (s, 5 H), 4.53 (s, 3 H), 7.21 (td, J=7.48, 1.17 Hz, 2 H), 7.50−7.54 (m, 2 H), 7.57−7.60 (m, 2 H), 7.62−7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.92 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 8.26 (d, J=2.05 Hz, 2 H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ ppm 27.9, 33.3, 45.6, 45.7, 46.6, 49.1, 58.1, 115.8, 118.1, 120.3, 121.6, 123.3, 123.8, 125.5, 127.3, 127.5, 129.4, 130.2, 135.4, 139.6, 155.7, 155.7.。

［抗腫瘍活性の評価試験］
実施例群IIで合成した化合物について抗腫瘍活性（がん細胞に対する抗増殖性）のスクリーニングを実施した。スクリーニングは下記機関で実施した:
Prof. Joanna Wietrzyk and Dr. Marta −witalska
Institute of Immunology and Experimental Therapy
Polish Academy of Sciences
12, R. Weigl Street, 53-114 Wroclaw, Poland。

＜材料および方法＞
（細胞株）
ｉｎｖｉｔｒｏで確立されたヒトのがん細胞株：ＭＶ４-１１（混合型(biphenotypic)Ｂ骨髄単球性白血病）、Ａ５４９（非小細胞肺ガン）およびＨＣＴ１１６（結腸がん）と、正常なマウス線維芽細胞株：ＢＡＬＢ／３Ｔ３を用いた。これらの細胞株はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ロックビル、メリーランド州、ＵＳＡ）から入手し、ポーランド、ブロツラフにある前記免疫学および実験療養研究所にて保管されている。

ＭＶ４-１１細胞は２ｍＭＬ-グルタミン、１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎仔血清（全てシグマ-アルドリッチ社製、シュタインハイム、ドイツ）で栄養補給されたＲＰＭＩ１６４０中で培養した。ＨＣＴ１１６およびＡ５４９細胞は、２ｍＭＬ-グルタミン酸と１０％ウシ胎仔血清（全てシグマ-アルドリッチ社製、シュタインハイム、ドイツ）で栄養補給されたＲＰＭ１１６４０＋ＯｐｔｉＭＥＭ（５０：５０）（Ｇｉｂｃｏ社製、スコットランド、ＵＫ）中で培養した。ＢＡＬＢ／３Ｔ３細胞は、２ｍＭＬ-グルタミン酸、１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎仔血清（全てシグマ-アルドリッチ社製、シュタインハイム、独）で栄養補給されたＤｕｌｂｅｃｃｏ培地（ＩＩＥＴ）で培養した。全ての培養液は１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリンと１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（どちらもＰｏｌｆａ、ＴａｒｃｈｏｍｉｎＳ．Ａ．社製，ポーランド）で栄養補給された。全ての細胞株は３７℃、５％ＣＯ₂、保湿した環境下で育成した。

（in vitroでの抗増殖性アッセイ）
被験化合物の試験用溶液１ｍｇ／ｍＬは、各物質を１００μＬのＤＭＳＯに溶かし、９００μＬの組織培養液で満杯にして調製した。その後、被験化合物を組織培養液で薄め、最終濃度が１０、１、０．１、０．０１、および０．００１μｇ／ｍＬになるようにした。

被験化合物を加える２４時間前に、１ウエルあたり１×１０⁴セルの密度で、細胞を９６ウェル容器（ザルシュテット、ドイツ）に播種した。
生物活性検査は異なる濃度の被験化合物に７２時間曝した後に行った。ｉｎｖｉｔｒｏでの被験化合物の細胞毒性効果はＭＴＴ（ＭＶ４１１）またはＳＲＢ（Ａ５４９，ＨＣＴ１１６およびＢＡＬＢ／３ＴＳ）アッセイを用いた。

被験化合物の癌細胞に対する抗増殖性はＩＣ₅₀（５０％阻害濃度）、すなわち、がん細胞の増殖を密度にして５０％阻害する被験化合物の投薬量により評価した。ＩＣ値は各実験について別々に計算し、平均値±ＳＤで表した。各濃度の化合物は１つの実験について３回行われ、それを３〜５回繰り返した。

なお、正常なマウス繊維芽細胞（ＢＡＬＢ／３Ｔ３）に対する抗増殖性活性も、各種のがん細胞株（ＭＶ４１１、Ａ５４９およびＨＣＴ１１６）に対する抗増殖性活性と同様に評価できるが、前者に対する抗増殖性活性が低いほど、正常細胞（非腫瘍細胞）に対する細胞毒性が低いことを意味する。

ＭＴＴアッセイ：
この技術は懸濁培養液で成長する白血病細胞に対する細胞毒性スクリーニングのために用いられる。アッセイは、０．００１から１０μｇ／ｍＬに濃度を変化させた被験化合物の溶液に７２時間曝した後に行った。培養中、最後の３〜４時間の間に、２０μＬのＭＴＴ溶液を各ウェルに加えた。（ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール-２―イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、貯留液：５ｍｇ／ｍＬ、シグマ-アルドリッチ社製、ドイツ）。生存細胞中のミトコンドリアは、薄黄色のＭＴＴを紫色のホルマザンに還元する。より多くの生存細胞がウェルに存在するほど、より多くのＭＴＴがホルマザンに還元される。培養時間が終了すると、８０μＬのリジング混合物を各ウェルに加えた（リジング混合物：２２５ｍＬジメチルホルムアミド（ＰＯＣｈ、グリヴィツェ、ポーランド）、６７．５ｇドデシル硫酸ナトリウム（シグマ-アルドリッチ社製、ドイツ）、および２７５ｍＬ蒸留水）。２４時間後、ホルマザンの結晶が溶けたら、サンプルの光学密度は多重スキャンマイクロプレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社製、ヘルシンキ、フィンランド）で波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。各化合物は１実験あたり３回測定し、それを３〜５回繰り返し、５０％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。

ＳＲＢアッセイ：
この技術は接着性の培養液で成長する細胞に対する細胞毒性スクリーニングのために用いられる。この技術の詳細はＳｋｅｈａｎによって記述されている。細胞毒性アッセイは０．０１から１０μｇ／ｍＬに濃度を変化させた被験化合物の溶液に７２時間曝した後に行った。プラスチックに付着した細胞を、各ウェルの培養液の上部に５０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸、シグマ-アルドリッチ、ドイツ）をゆっくりと積層させて、固定した。この試験プレートを４℃で１時間培養し、水道水で５回洗浄した。光学濃度バックグランドを、培養液で満たされたウェルの中で、細胞のない状態で測定した。ＴＣＡで固定した細胞を１％酢酸（ＰＯＣｈ、グリヴィツェ、ポーランド）中に溶かした０．４％スルホローダミン（ＳＲＢ、シグマ-アルドリッチ、ドイツ）で３０分間染色した。未染色の色素を１％酢酸で４回すすいで除去した。タンパク質に結合した色素を１０ｍＭ非緩衝トリス塩基（シグマ-アルドリッチ、ドイツ）で抽出し、サンプルの光学密度を、コンピューター制御された９６ウェルマイクロタイタープレートリーダー多重スキャンＲＣ光度計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社製、ヘルシンキ、フィンランド）を用いて波長５４０ｎｍで読み取った。

＜活性試験の結果＞
11-アルキルアミノ-および11-アミノアルキルアミノインドロ[2,3-b]キノリン誘導体のin vitroで抗増殖性アッセイの結果を表４〜８にまとめた。

11-アミノ-5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン類11-16（Scheme 3参照）のMV4-11（白血病細胞）に対する抗増殖性アッセイの結果を表４に示す。11d以外の検査をした全ての化合物はヒト白血病細胞株に対して細胞毒性を示し（IC₅₀は0.9μM以下）、それらの抗増殖性はよく知られた抗がん剤であるシスプラチン（IC₅₀ 2.82μM）よりも活性は高いものであった。検査した中で最も活性の高いものは13f（IC₅₀ 0.012 μM）で、ネオクリプトレピン骨格の11位にアミノプロピルアミノ基、２位にブロモ基が置換している。化合物11c, 11e-g, 12b, 12d, 12f, 13e, 14および15なども極めて高い活性を示した（IC₅₀ 0.06-0.45 μM）。２位のハロゲン置換基は抗増殖性に効果が見られた。例えば、11-アミノプロピルアミノ-2-ブロインドロ[2,3-b]キノリン13fは対応する非ブロモ置換体11fよりも４倍の活性を示している。同じような傾向は11bと12bにも見られる。しかし、3-ヒドロキシプロピルアミノが置換した薬剤では、2位にCl, Brのハロゲンが置換すると、非ハロゲン置換体よりも活性が４倍低下した。電子供与性基であるヒドロキシメチル基が置換基として２位に導入された場合も、良好な抗増殖性が見られた。

次に、有望な活性が得られた化合物について、A549（肺がん細胞）、HCT116（結腸がん細胞）およびBALB/3T3（線維芽細胞）に対する抗増殖性をアッセイした。結果を表５に示す。検査した全ての化合物はがん細胞（A549およびHCT116）に対して細胞毒性を示し、それらのがん細胞に対する活性は標準に使ったシスプラチンの活性よりも優れていた。例えば、化合物11f, 13e, 13fおよび15fはA549およびHCT116（がん細胞）に対して高い抗増殖性を示し、細胞毒性は低いデータを示した。BALB/3T3（正常線維芽細胞）に対して、それらの抗増殖性は３〜４倍低下した。化合物12d, 12f, 14eおよび15cは主としてHCT116（結腸がん細胞）に対して選択的な抗増殖性を示したが、A549（肺がん細胞）およびBALB/3T3（正常線維芽細胞）に対して活性は４倍低下した。これらの結果より、適当なアルキルアミノ基の導入はDNAとの結合生成において活性と選択性の上昇に効果をもつことが明らかである。

11-アミノ-6-メチル-6H-インドロ[2,3-b]キノリン類22（Scheme 4参照）の抗増殖性アッセイの結果を表６および７に示す。6-メチル異性体は対応する5-メチル異性体よりも低い細胞毒性を示した。ただ、22bと22gはMV4-11（白血病細胞）に対して抗増殖性が見られない。22dはHCT116（結腸がん細胞）とA549（肺ガン細胞）に効果が見られたが、BALB/3T3（繊維芽細胞）に対して細胞毒性を示さない、IC₅₀ は25 (μM以上であった。

11-アミノ-5-メチル-6H-インドロ[2,3-b]キノリン類25（Scheme 5参照）の抗増殖性アッセイの結果を表８に示す。11-アミノアルキルアミノネオクリプトレピン誘導体25は、MV4-11（ヒト白血病細胞）に対する一定の抗増殖性が見られたが、前述の類縁化合物と比較すると活性は著しく低下した（12d, 22d, 25d）。

Claims

下記の定義に従う式（Ａ）、すなわち式（Ａ１１２ａ）で表わされることを特徴とするインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。

式（Ａ）中、
Ｒ¹はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ²は下記式（Ｒ２）で表される基であり：

式（Ｒ２）中、ｘは０であり、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ¹とＺ²の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｒ２−Ｉ］の通りである。
［Ｒ２−Ｉ］Ｚ¹およびＺ²の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ¹は水素原子であり、Ｚ²は下記式（Ｚ２）で表される基である。

式（Ｚ２）中、Ｚ³は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ⁴は下記式（Ｚ４）で表される基である。

式（Ｚ４）中、Ｚ⁵、Ｚ⁶、およびＺ⁵とＺ⁶の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｚ４−ＩＩ］の通りである。
［Ｚ４−ＩＩ］Ｚ⁵およびＺ⁶は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、下記式（Ｚ４２）で表される、Ｚ ¹⁰を置換基として有する、５員環構造または６員環構造とＺ ⁹ の６員環構造とからなる縮合環構造を形成する原子群を表す。

式（Ｚ４２）中、Ｚ ⁹ は下記式（Ｚ９２）で表わされる二価の基であり、Ｚ ¹⁰ は置換基を有していてもよいアリール基である。

式（Ｚ９２）中、Ｒ ⁹² はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはニトロ基であり、ｑは０〜４の整数である。
Ｒ³はハロゲン原子、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、破線（ｉ）および破線（ｉｉ）は下記［Ｒ４−Ｉ］の通りである。
［Ｒ４−Ｉ］Ｒ⁴は存在せず、Ｒ⁵はアルキル基であり、破線（ｉ）は二重結合であり、破線（ｉｉ）は単結合である。

式（Ａ１１２ａ）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍおよびＲ⁵ はそれぞれ前記式（Ａ）におけるＲ ¹ 、ｎ、Ｒ ³ 、ｍおよびＲ ⁵と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）におけるＺ ³と同義であり、Ｚ ⁹およびＺ ¹⁰はそれぞれ前記式（Ｚ４２）におけるＺ ⁹ およびＺ ¹⁰と同義である。
前記Ｚ¹⁰が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１に記載のインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
下記の定義に従う式（Ａ）、すなわち式（Ａ１１２ａ）で表わされるインドールキノリン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程［１］および工程［２］を含むことを特徴とする製造方法。

式（Ａ）中、
Ｒ¹はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ²は下記式（Ｒ２）で表される基であり：

式（Ｒ２）中、ｘは０であり、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ¹とＺ²の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｒ２−Ｉ］の通りである。
［Ｒ２−Ｉ］Ｚ¹およびＺ²の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ¹は水素原子であり、Ｚ²は下記式（Ｚ２）で表される基である。

式（Ｚ２）中、Ｚ³は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ⁴は下記式（Ｚ４）で表される基である。

式（Ｚ４）中、Ｚ⁵、Ｚ⁶、およびＺ⁵とＺ⁶の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｚ４−ＩＩ］の通りである。
［Ｚ４−ＩＩ］Ｚ⁵およびＺ⁶は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、下記式（Ｚ４２）で表される、Ｚ ¹⁰を置換基として有する、５員環構造または６員環構造とＺ ⁹ の６員環構造とからなる縮合環構造を形成する原子群を表す。

式（Ｚ４２）中、Ｚ ⁹ は下記式（Ｚ９２）で表わされる二価の基であり、Ｚ ¹⁰ は置換基を有していてもよいアリール基である。

式（Ｚ９２）中、Ｒ ⁹² はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはニトロ基であり、ｑは０〜４の整数である。
Ｒ³はハロゲン原子、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、破線（ｉ）および破線（ｉｉ）は下記［Ｒ４−Ｉ］の通りである。
［Ｒ４−Ｉ］Ｒ⁴は存在せず、Ｒ⁵はアルキル基であり、破線（ｉ）は二重結合であり、破線（ｉｉ）は単結合である。

式（Ａ１１２ａ）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍおよびＲ⁵ はそれぞれ前記式（Ａ）におけるＲ ¹ 、ｎ、Ｒ ³ 、ｍおよびＲ ⁵と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）におけるＺ ³と同義であり、Ｚ ⁹およびＺ ¹⁰はそれぞれ前記式（Ｚ４２）におけるＺ ⁹ およびＺ ¹⁰と同義である。
工程［１］
下記式（Ａ０ａ）で表されるインドールキノリン母核構造を有する化合物と、下記式（ｒ２１）で表されるアミン化合物とを反応させて、下記式（Ａ１０ａ）で表される化合物を得る工程。

式（Ａ０ａ）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍおよびＲ⁵ はそれぞれ前記式（Ａ）におけるＲ ¹ 、ｎ、Ｒ ³ 、ｍおよびＲ ⁵と同義であり、Ｘはハロゲン原子または低級アシロキシ基である。

式（ｒ２１）中、Ｚ ³は前記式（Ｚ２）におけるＺ ³と同義である。

式（Ａ１０ａ）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍおよびＲ⁵ はそれぞれ前記式（Ａ）におけるＲ ¹ 、ｎ、Ｒ ³ 、ｍおよびＲ ⁵と同義であり、Ｚ ³は前記式（Ｚ２）におけるＺ ³と同義である。
工程［２］
前記工程［１］で得られた化合物（Ａ１０ａ）と、当該化合物（Ａ１０ａ）の末端のアミノ基と反応しうる化合物（ｚ４）とを反応させて、前記化合物（Ａ１１２ａ）を得る工程であって、前記化合物（ｚ４）として、下記式（ｚ９２）で表される化合物と、下記式（ｚ１０）で表される化合物とを用いる工程。

式（ｚ９２）中、Ｒ ⁹² およびｑはそれぞれ前記式（Ｚ９２）におけるＲ ⁹² およびｑと同義である。

式（ｚ１０）中、Ｚ ¹⁰ は前記式（Ｚ４２）におけるＺ ¹⁰ と同義である。
前記Ｚ¹⁰が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項３に記載の製造方法。
請求項１または２に記載のインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗マラリア剤。
請求項１または２に記載のインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗がん剤。