DE1620748B2 - 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1620748B2
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hexyl
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nicotinic acid
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-n-Hexyl-2 - (hydroxymethyl) - 1,3 - propandiolnicotinate der allgemeinen Formel
n-C6H13 —C(CH2OH)3_„ CH2O-CO
N'/
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Nicotinsäure und einige ihrer Ester werden zur äußeren oder inneren Anwendung als Mittel zur Erweiterung der peripheren Blutgefäße oder zur Senkung des Cholesteringehalts verwendet. Ihre Wirkung ist jedoch vorübergehend, und bei der therapeutischen Dosierung ergeben sich sehr häufig verschiedene Nebenwirkungen, z. B. plötzliches Erröten, Hautsensationen, Kribbeln (Formication) und hyperämische Hautreaktion.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel bei oraler Verabfölgung gut absorbiert werden und lang anhaltende Wirkung zeigen, ohne daß die vorstehend genannten Nebenwirkungen im wesentlichen Maße auftreten. Ferner haben diese Verbindungen eine geringere Toxizität und sind fast frei von Geschmack oder Geruch.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Nicotinsäureester der allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) - 1,3 - propandiol mit Nicotinsäure oder einem ihrer üblichen funktioneilen Derivate, wie Nicotinoylhalogenid, Nicotinsäureanhydrid oder einem niedermolekularen Alkylnicotinat in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Äther.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z. B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, Diäthylanilin, Pyridin, oder eines Alkalisalzes, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Bei Verwendung einer solchen organischen Base kann diese gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion kann gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in vorteilhafter Weise hergestellt, indem man 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyi)-l,3-propandiol mit Nicotinsäure
ίο in Gegenwart eines Sulfonylhalogenids, wie Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, Thionylchlorid, Chlorsulfonsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, sowie eines der genannten tertiären Amine umsetzt, wobei nach dem Mischen der Reaktionsteilnehmer gewöhnlich auf 100 bis 1500C erhitzt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in vorteilhafter Weise hergestellt werden, indem man 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol mit Nicotinsäureanhydrid oder· einem Nicotinoylhalogenid, insbesondere Nicotinoylchlorid, in Gegenwart einer der genannten organischen oder anorganischen Basen sowie eines polaren Lösungsmittels, wie Aceton, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol mit einem niedermolekularen Alkylnicotinat, dessen Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines üblichen Katalysators, z. B. eines Alkalialkoxyds, unter Erhitzen umgesetzt wird.
Bei diesen Reaktionen wird durch Einstellen des Molverhältnisses von 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol zu Nicotinsäure oder ihrem funktioneilen Derivat das gewünschte Mono-, Di- oder Trinicotinat des 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl)-1,3-propandiols erhalten. Das Mono- oder Dinicotinat kann zum Di- bzw. Trinicotinat weiter verestert werden.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering. Beispielsweise wurde zur Ermittlung der Toxizität 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) -1,3 - propandioltrinicotinat Mäusen in einer Dosis von 6 g/kg oral verabfolgt. Sämtliche Tiere überlebten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bei
oraler Behandlung gut absorbiert. Ihre Wirkung als gefaßerweiternde und den Cholesterinspiegel senkende Mittel ist lang anhaltend. Beispielsweise hat 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) - 1,3 - propandioltrinicotinat im Vergleich zu Nicotinsäure die 2-bis 600fache gefäßerweiternde Wirkung.
Beispiel 1
In 50 ml Pyridin wurden 50 g Nicotinsäure und 50 g p-Toluolsulfonylchlorid gelöst. Während das .Gemisch gerührt wurde, wurde es allmählich heiß und farblos und erstarrte schließlich. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 19 g 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) -1,3 - propandiol in 400 ml Pyridin bei einer Temperatur unter 8O0C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem ölbad bei 115 bis 125° C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Gemisch in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat
getrocknet. Das Toluol wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 30 g 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandioltrinicotinat vom Schmelzpunkt 94 bis 96° C erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 59,5%.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 19 g2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol und 20 g Nicotinoylchloridhydrochlorid wurde 1 Stunde bei 1000C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Wasser extrahiert und die wäßrige Schicht mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das abgeschiedene öl wurde mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein blaßgelbes, viskoses öl zurückblieb, das in Isopropyläther gelöst und an einem kühlen Ort stehengelassen wurde, wobei sich weiße Kristalle von 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiolmononicotinat vom Schmelzpunkt 71 bis 73°C abschieden. Die Ausbeute betrug 22,5 g (76,3%).
Elementaranalyse für C16H25NO4:
Berechnet ... C 65,06, H 8,53, N 4,74;
gefunden .... C 65,32, H 8,48, N 4,65.
Vergleichsversuche
Vergleichsversuche hinsichtlich der den Triglyceridspiegel im Blut senkenden Wirkung
1. Verfahren
Verwendet wurden folgende Testverbindungen:
1: 2 - η - Hexyl - 2 - (hydroxymethyl) -1,3 - propandiol-
trinicotinat (= erfindungsgemäße Verbindung), II: Äthylenglykolmononicotinat (Verbindung der
deutschen Auslegeschrift 1 216 307),
III: Meso - inositolhexanicotinat (Verbindung aus »Arzneimittelforschung«, 11, S. 110 bis 112 [1961])
jeweils als Suspension in einer 0,5%igen Lösung von Methylcellulose. Als Versuchstiere wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g jeweils in Gruppen von 7 bis 10 verwendet.
Jede Gruppe von Ratten hatte 24 Stunden vor der oralen Vergabe der Suspension jeder Testverbindung kein Futter erhalten. 4 Stunden nach der Vergabe wird Arterienblut entnommen und der Triglyceridspiegel im Serum wurde nach der Methode von
G. K e s s 1 e r et al. in »Automation in Analytical Chemistry«, S. 341 (1953), Mediad Incorp., N. Y., abgeschätzt. Die ED50, d. h. die Dosis, die erforderlich ist, um den Triglyceridspiegel des Serums um 50% zu reduzieren, wird statistisch ermittelt.
2. Mittlere akute Toxizität
Die mittlere akute Toxizität (LD50, Maus, per os) wird nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode (beschrieben im »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, Bd. 96, S. 99 [1949]) unter Verwendung von Mäusen des dd-Stammes mit einem Gewicht von jeweils etwa 20 g gemessen.
3. Ergebnisse
Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
Testverbindung ED50 mg/kg LD50 mg/kg
I
II
III		 125
200
775		 >5000
4000—5000
>5000
Wie aus der Tabelle hervorgeht, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung I eine erhebliche Überlegenheit gegenüber der Vergleichsverbindung II hinsichtlich der ED50 und LD50; gegenüber der Vergleichsverbindung III ist die erfindungsgemäße Verbindung I besser hinsichtlich des ED50-Wertes, während die Toxizität annähernd gleich ist.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)- 1,3-propan-.diolnicotinate der allgemeinen Formel
C(CH2OH)3_„ ICH2O-CO
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol mit Nicotinsäure oder einem ihrer funktioneilen Derivate in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen.
DE1620748A 1964-11-18 1965-11-16 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1620748C3 (de)

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