DE1620748A1 - Neue Nikotinsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Nikotinsaeureester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1620748A1 DE1620748A1 DE19651620748 DE1620748A DE1620748A1 DE 1620748 A1 DE1620748 A1 DE 1620748A1 DE 19651620748 DE19651620748 DE 19651620748 DE 1620748 A DE1620748 A DE 1620748A DE 1620748 A1 DE1620748 A1 DE 1620748A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- nicotinic acid
- preparation
- compounds
- acid esters
- processes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
19. Dezember 1969
- Kl/Br.
F 1,6 20 7^8.0
j Hiranomachi 2-chöme, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Die Erfindung bezieht sich auf neue Nikotinsäureester der
Formel ♦
(I)
worin R ein Alkylrest mit 5 bis 20 C-Atomen und η eine ganze
Zahl von 1 bis > ist. Der Rest R in dieser Formel ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit 5 bis 20 C-Atomen,
z.B. Pentyli Hexyl, Isohexyl,Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Nonyl,
Decyl, Undecyl, Dodecyl, ISOdodecyl,Tridecyl, Tetradecyl,
Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder
Eicosyl, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung«
Nikotinsäure und einige ihrer Ester werden zur äußeren oder
inneren Anwendung als MitteX zur Erweiterung der peripheren
Blutgefäße oder zur Senkung des Cholesteringehalts verwendet.
Ihre Wirkung ist jedoch vorübergehend, und bei der therapeutischen
Dosierung ergeben sich sehr häufig verschiedene Nebenwirkungen,
Z^B. plötzliches Erröten, HautSensationen, Kribbeln
(Formication) und hyperömische Hautreaktloh.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) bei
iirtoi
009Ö20/1Ö43 ^of^
Neue Nikotinsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung ί -
oraler Verabfolgung gut absorbiert werden and lang anhaltende
Wirkung zeigen» ohne daß die vorstehend genannten Nebenwirkungen in wesentlichen Maße auftreten. Perner haben diese
Verbindungen eine geringe Toxisität und sind fast frei von
Geschmack oder Geruch·
Das erfindungegeia&ße Verfahren sur Herstellung der neuen
Nicotinsäure ster der !Formel (!) ist dadurch gekennzeichnet»
daß man Verbindungen der
(12)
worin B ein Alkylrest mit 5-20 C-Atomen ist» mit Nicotinsäure
oder ihren Üblichen funktionellea Bö^ivaten» wie Blcotinoyl**
halogeniden» Nicotinsäureanhydrid und niederen Alkylnieotinaten» verestert»
Sie Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel β durchgeführt· Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Acetonitril» Dioxan» Tetrahydrofuran, Benzol,
Xylol und Äther·
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen
oder anorganischen Baoe, z.B. eines tertiären Amins» wie
Triäthylanin, Siäthylanilln» Pyridin, und eines Alkaliaalzea»
wie Hatriumhydrogencarbonat» natriumcarbonat, Kaliumcarbonat» :
durchgeführt werden. Bei Verwendung einer aolchen organischen Base kann diese gleichzeitig als Lösungsmittel dienen· Die
Reaktion kann gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt wenden·
Pie erfindungsgesiäßen Verbindungen werden beispielsweise in
vorteilhafter tfeise hergestellt» indem man Verbindungen der
Formel (IX) mit nicotinsäure in Gegenwart eines Sulfonylhalogenide» wie Methansulfonylchlorid oder p-Toliioloulfonylohlorid,
Thionylchlorid, Chlorsulfonsäure» PhoaphoroiycJilorid» PhoaphortriChlorid oder Phoaphorpentachlorid» sowie de« genannten
tertiären Amine umsetzt» wobei nach dem Mischen der Reaktion·-,
teilnehmer gewöhnlich beispielsweise auf 100-15G0C erhitzt
wird· 00 9 820/1843
Die erfIndimgsgeEäßen Verbindungen können ferner in Torteilhafter
V/eise hergestellt werden» indem man Verbindungen der
IOnael (Ιΐ) mit lilcotins&ureannydriä oder HicotinoylMlogenid,
Insbesondere HicotlnoylöhlorldV In Gegenwart der genannten
organischen oder anorganischen Basen sowie eines polaren
Lösungsmittels, me Aceton« Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran, umsetst* ■
Mach einer weiteren vorteilhaften Ausfährungaforra können die
erfindungsgemäßen Verbindungen nergestellt werden, indem Terblndangen
der Pörnel (TI) siit einem niederen Ällcylnieotinat,
dessen Allcyrest; 1-5 C-iÄtome enthält. In Gegenwart eines übliehen.
Katalysators, s,B* eines Alkaliallsoxydß, unter 33rhitzen ™
umgesetzt werden·
Bei diesen Beafctionen können durch Einstellen des fäolverhäitnisses
der Verbindung der JOrmel (IX) au Hiootinaäure oder
ihren funktioneilen Derivaten die ge\iühschten Kono->
Di- oder Trlnicotlnate der Verbindungen der Poreel (II) erhalten werden·
Das Mono-oder Dlnicotinat kann aura Bi- bzw· yrinicotinat __"-weiter
verestert werden· Beispielsweise können die folgenden Verbinäungen hergestellt werften:
2-(liydroxyi3ethyl)~2-pentyl—1,3-propandIoltrinicotinat
2-Ke^l-2-(hydroxynethyl)-i, 3-propandiolt rinicotinat
2^H6xyl-2-(hydroxyi3iethyl)-1,3-propandiolniononicotinat i
2-<Hydroxyßethyl)-2-octyl-i ,3-propandioltrinicotinat
2-(li5droxyiaethyX}-2*^ietyl-1,3-propandioldinicotinat
2-(2"Äthylhexyl)-2-(hydroao?inethyl)—1,3-propandioltrinicotInat
2-Decyl-2-(hy droxyiaethyl)-1,3-propand ioltrlnicotlnät
2-Decyl-2-(hydroxyiaethyl)-1f 3-propandioldinicotinat
2-(Hydroxy me thyl) -2-^trideeyl-1,3-propandioltrinlo otinat
2-Hexadecyl-2-(hydro33riaethyl)*'1,3-propandipltrihicotinat und
2-Eicoayl-2-(hyäro2yaethyl)— 1Jt3-propandioltrinieotinat·
Die iCoxisität der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist gering« Beispielsweise werde bei der Ermittlung
der Toxlzität 2-(l^droxyiaethyl)-2-hexyl-1,3-.propandloltrinicotinat
Mäusen in einer Dosis von 6 g/kg oral verabfolgt* Sänt-
009021/1843 ^
liche Tiere überlebten«
Bei der üblichen Dosierung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen treten die oben genannten Nebenwirkungen
selten taxi· Wenn beispieIsweise 200 mg 2-(Hydroxymethyl)-2-octyl-1t3-propandiöltrinicotinat Patienten verabfolgt v/urden,
die sich bei einer Dosis von 30 mg nicotinsäure über plötzliches Erröten, Kribbeln, usw. beklagten» wurden diese Nebenwirkungen nicht festgestellt·
Me erfindungogemäßen Verbindungen werden bei oraler Behandlung gut absorbiert· Ihre Wirkung als gefäßerweiternde und
w denCiölesterinspiegel senkende Mittel ist lang anhaltend·
Beispielsweise hat 2-(Hydroxymethyl)-2-hexyl-1,3-propandioltrinicotinat im Vergleich zu Nicotinsäure die sweihundertbis sechshundert-fache gefäßerweiternde Wirkung«
Zu einer Lösung von 3,5 g 2-(Hydroxymethyl)-2~pentyl-1#3-propandiol in 50 ial Pyridin wurden tropfenweise 12,5 g Kieotinoyl-Chlorid bei 4O0G unter Rühren gegeben· Bas Gemisch wurde
O95 Stunden auf dem VTasoerbad erhitzt· Hach Abkühlung wurde
das Geaisch in 200 ml Msvrasser gegossen und mit Benzol extraalert· Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, wäss
rigem natriumcarbonat und fasser gewaschen, über Kaliumcarbonat, getrocknet, ait Aktivkohle entfärbt und vom Benzol durch
Destillation befreit* Der erhaltene blaesgelbe, viskose, ölige
Rückstand wurde Eiit Hexan gewaschen und an einem kühlen Ort
stehen ge la säen, wobei, er zu einem wachsartigen Feststoff
erstarrte· Dieser Feststoff wurde zerkleinert, mit einem Ge-
: misch von Hexan und Isopropylather gewaschen und an einem
kUhlen Ort getrocknet, wobei 6,5 g 2-(Hydroxynethyl)-2-ponty1-1#3-prcpandioltrinicotinat vom Sohmelfspunkt 460C erhalten
wurden· Die Ausbeute betrug 66*3$·
009120/18^3 ■■■■"- - -■- ■■■— -.
■ BAD ORIGINAL
gelöst *
lleii* . zum &&m±ueh rmxü& tsepf eawei.se eine
lleii* . zum &&m±ueh rmxü& tsepf eawei.se eine
"bei einer 'feiapesfatur ©itei*: 80^0
- Sie ^&luolae&i^lit wü2rä«"aaefeeinaiiter-;EiI.1i" ¥aaserf;
wässrigem Iiatrimesrfconair _-u3i€ -fasser geifasclusa tail" fflbßje Kalium—
- * carbonat getrocknet* Bas toluol wurde aMeetillieirfe· Der ölige
Worte aus Äthanol kariBtauLlieiart*..iWtfiei 30 g- :
ehalten wuEä#ß* Die Ausbeute feetjrog
Iß der gleichen. Weise ma«$ea 2>^ß©cyl*^(h^<ircgc^^
prx^paniiöltriiilcotiBat iros gl^inola^tiiikib 52*^4^0 laxtm
ätlier öiafcristallieiert) itt eitiei?
Ctr3^r^
{sm& WBmM
Ausbeute voa fO,5^ hergestellt·
Ausbeute voa fO,5^ hergestellt·
Natriumcarbonat iturde trosfeimetöe (unter Jföisrett J204 4nf*G ©ine
ilt 5ö al Äcötojijttril ge@©t>ea* Sas 6emisc!i ^rie 1 Stund«
mickf ittU örMtzt·. Sana wurden um ^etöftitrit aliiestiiliert
und der Rückstand rait .Benzol extrahiert. Die Benzolochieht
wurde nacheinander mit liaseer, vväosrigem .Natriumcarbonat und
WaßQer gewaschen und über Koliuincarbonat getrocknet. Uaa 33βα-zol
wurde abdestilliert· Der erhaltene Ölige Rückstand wurde in Hexan ouependiert und an einem kühlen Ort stehen gelaasen»
wobei er erotarrte. Dar Peatstoff wurde aua einem Geraiech von
Hesan und St&as©! UBifc^staiiislert« «©bei 18 g 2-{iIyärox|r~
methyl)•SHse^X^^Swpzopasäioltrinlde^lsiat vom 3eiiEel2ipunkt
58~59°C In Stearine® .feinen $uXv@re ©^haltern wnzdexi· Bie
Ausbeute betrug
BlBt OdBi&eh Tea If g
tind 20 g i@&
tind 20 g i@&
Stunde bei tOO°C gehalteB« Siaeh ÄbMIMlimg mir<is das
»It Wasser extr^iert UEd ^ie wässrige Schicht alt wässrigem
Ammoniak alkalisch geoaciit. Bas abgeschiedene 61 wurde mit
W IsopropylStlmr extrahiert» Der Extrakt warue filier Kaliumcarbonat getrocknet und das täsungsiaittel abdestilliert t wobei
ein blassgelbes * vikoaea ul zurückbliels, das in Isopropylätiier
gelöst und an einem kühlen Ort stehen gelassen wurde, wobei
eich weiße Kristalle von S-C^
. diolmorionicötinat vop Schmelzpunkt TtVfJ0G abschieden. Die
Ausbeute betrug 22,5 g
Elementar analyse t
SL M
Berechnet for C16H25Ha^ ί 65t06^ 8t
Gefunden« 65.52s* 8t48^ 4,655«
BAD ORIGINAL 009820/1843
Claims (2)
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel
- R-C(CH0OH), π (CH0O'COTisi^S) n
- R-C(CH0OH), π (CH0O'COTisi^S) n
XJ
in der R einen Alkylrest "von 5 bis 20 Kohlenstoffatomen -g
und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
2.) Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinsäureestern der
allgemeinen Formel.
in der R einen Alkylrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen und
η eine ganze Zahl von 1 bis > bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
R-C(CH2OH),
in der R die angegebene Bedeutung hat, mit Nikotinsäure oder
deren funktioneilen Derivaten wie Nikotinsäurehalogenid,
-anhydrid oder niederen Nikotinsäurealkylestern umsetzt.
009820/184
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6517864 | 1964-11-18 | ||
| JP6285965 | 1965-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620748A1 true DE1620748A1 (de) | 1970-05-14 |
| DE1620748B2 DE1620748B2 (de) | 1974-10-24 |
| DE1620748C3 DE1620748C3 (de) | 1975-06-19 |
Family
ID=26403915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1620748A Expired DE1620748C3 (de) | 1964-11-18 | 1965-11-16 | 2-n-Hexyl-2-(hydroxymethyl)-1,3propandiolnicotinate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3384642A (de) |
| BE (1) | BE672385A (de) |
| CH (1) | CH451143A (de) |
| DE (1) | DE1620748C3 (de) |
| DK (1) | DK112383B (de) |
| FR (1) | FR4854M (de) |
| GB (1) | GB1131498A (de) |
| NL (1) | NL6514807A (de) |
| SE (1) | SE310676B (de) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3479364A (en) * | 1967-07-17 | 1969-11-18 | Searle & Co | Pyridinecarboxylic acid esters of benzenehexol |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US20060063803A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| WO2014170786A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN113574055A (zh) | 2019-01-18 | 2021-10-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863873A (en) * | 1956-08-29 | 1958-12-09 | Bofors Ab | Esters of nicotinic acid |
| GB904780A (en) * | 1958-05-28 | 1962-08-29 | Exxon Research Engineering Co | Manufacture of trimethylol alkanes |
-
1965
- 1965-11-15 NL NL6514807A patent/NL6514807A/xx unknown
- 1965-11-16 US US508140A patent/US3384642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-11-16 GB GB48630/66A patent/GB1131498A/en not_active Expired
- 1965-11-16 FR FR38625A patent/FR4854M/fr not_active Expired
- 1965-11-16 SE SE14816/65A patent/SE310676B/xx unknown
- 1965-11-16 DE DE1620748A patent/DE1620748C3/de not_active Expired
- 1965-11-16 BE BE672385D patent/BE672385A/xx unknown
- 1965-11-17 DK DK591865AA patent/DK112383B/da unknown
- 1965-11-18 CH CH1591765A patent/CH451143A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1620748C3 (de) | 1975-06-19 |
| FR4854M (de) | 1967-02-20 |
| CH451143A (de) | 1968-05-15 |
| SE310676B (de) | 1969-05-12 |
| NL6514807A (de) | 1966-05-20 |
| BE672385A (de) | 1966-05-16 |
| DE1620748B2 (de) | 1974-10-24 |
| US3384642A (en) | 1968-05-21 |
| GB1131498A (en) | 1968-10-23 |
| DK112383B (da) | 1968-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69328192T4 (de) | Injizierbare Arzneizubereitungen enthaltend Taxanderivate | |
| DE1620748A1 (de) | Neue Nikotinsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1967162C3 (de) | 5-Methoxytetralon-(1)-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2751301A1 (de) | Glucofuranose-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2265138C3 (de) | Vincaminsäure-benzylester, dessen Salze mit Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE2625688C3 (de) | 1,3-Diphenoxypropanol-(2)-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2930608A1 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1793462C3 (de) | N-Aryl-anthranilsäureester monosubstituierter gem-Diole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2902809A1 (de) | Neue analoga von prostacyclin | |
| DE2521347B2 (de) | Hydroxylsubstituierte 2-Chlor- a -(tertbutylaminomethyD-benzylalkohole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
| DE2301479B2 (de) | Lipophile Phthalocyanine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Färbung organischer Lösungsmittel, von Fetten und Wachsen | |
| DE2512702C2 (de) | Substituierte 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1814334C3 (de) | ||
| DE522064C (de) | Verfahren zur Darstellung von Monoalkoxyaminobenzoesaeurealkaminestern | |
| DE2501861C2 (de) | 3,4,6-Tri-O-acyl-2-desoxy-2-nicotinoylamino-1-O-nicotinoyl-&beta;-D-glucopyranosen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE912214C (de) | Verfahren zur Herstellung halogenierter Pyridin-3-carbonsaeure-ester | |
| DE1793693A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Adamantanverbindungen | |
| DE858400C (de) | Verfahren zur Herstellung von jodierten Pyridonderivaten von Carbonsaeuren | |
| DE2605650A1 (de) | Verfahren zur herstellung von para-isobutyl-phenylessigsaeurederivaten | |
| DE3109532C2 (de) | Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1493620A1 (de) | Diaethylaminderivate | |
| DE2053192C3 (de) | l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)derivate, deren therapeutisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AT258280B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen | |
| DE957036C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, den Muskeltonus beeinflussenden Diammoniumverbindungen | |
| DE957123C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thioabkoemmlingen der Colchiceine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |