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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-[p-hydroxyphenyl]-3-oxo-dihydro- 1, 4-benzoxazinen der allgemeinen Formel I :
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In dieser Formel bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R'ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, R" ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest.
Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch gute laxative Eigenschaften aus. So beträgt die an der Ratte bestimmte Wirkungsdosis des 2, 2-Bis-[4'-hydroxy-phenyl]-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazins 50 mg/kg bei peroraler Verabreichung. Demgegenüber ist Phenolphthalein mit einer Wirkungsdosis von 160 mg/kg (Schmidt, Arch. exp. Path. und Pharm. Bd. 226, Seite 208 (1955)] vergleichsweise nur 1j3 so stark wirksam. Die Verbindung zeichnet sich weiterhin durch eine sehr geringe Toxizität aus. So beträgt die an der Ratte bei oraler Gabe bestimmte LDgo über 8 g/kg.
Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I in folgender Weise hergestellt : Man setzt α,α-Bis-(p-O-substituierte-phenyl)-glykolsäuren der allgemeinen Formel II :
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worin R'die oben angegebene Bedeutung hat und R"'eine nachträglich durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, beispielsweise eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, mit o-Aminophenolen der Formel III :
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worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, um.
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Hiebei entstehen die 2,2-Bis-(p-O-substituierten-phenyl)-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazine der allgemeinen Formel IV :
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In dieser Formel haben R, R'und RI/1 die oben angegebene Bedeutung.
Die Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 150 und 2200 C, durchgeführt. Man kann dabei auch in einem inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasseratoff, z. B. Cumol oder Tetralin, oder einem chlo- rierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlorbenzol arbeiten. Vorteilhaft arbeitet man auch in Anwesenheit eines wasserentziehend wirkenden Katalysators, wie Arylsulfonsäuren, Zinkchlorid oder Aluminium- chlorid.
An Stelle der freien α,α-bis-(p-O-substituierten-phenyl)-glykolsäuren können auch deren reaktions- fähige Ester, wie beispielsweise die niederen Alkylester, eingesetzt werden, jedoch sind die Ausbeuten hiebei etwas weniger gut.
Falls R" eine andere Bedeutung besitzen soll als R"', werden die erfindungsgemäss erhaltenen Ver- bindungen der Formel IV in an sich bekannter Weise in die gewünschten Verbindungen der Formel I umgewandelt.
Wenn beispielsweise eine Verbindung gemäss Formel I gewünscht wird, worin R" Wasserstoff bedeutet,
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verbindung übergeführt werden, falls RI/1 eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe bedeutet, kann diese leicht in üblicher Weise abhydriert werden.
Werden Verbindungen gemäss Formel I gewünscht, worin R"einen Alkyl-oder Acylrest bedeutet, so kann die wie oben beschrieben erhaltene Hydroxyverbindung nach an sich bekannten Methoden alkyliert bzw. acyliert werden.
Wenn Verbindungen gemäss Formel I hergestellt werden sollen, worin R" einen Alkylrest bedeutet, dann werden bei der Umsetzung vorzugsweise solche α,α-Bis-(p-O-substituierten-phenyl)-glykolsäuren der Formel V verwendet, worin R1I1 bereits diesen Alkylrest bedeutet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1: Ein Gemisch von 2 g p-Anisilsäure und 0,5 g o-Aminophenol erhitzt man in einem Ölbad von 180 C 3 Stunden lang. Nach dem Abkühlen behandelt man den Reaktionsansatz mehrmals mit warmer verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser. Den verbleibenden festen Rückstand zieht man einige Male mit Äther aus, vereinigt die Ätherlösungen und dampft sie bis zur beginnenden Kristallisation ein.
Die nach einigem Stehen abgeschiedenen Kristalle (0, 5 g) von 2,2-Bis-(p-methoxyphenyl)-3-oxo-dihydro- 1, 4-benzoxazin schmelzen nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 1550 C.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 1, 5 g p-Anisilsäure, 1 go-Aminophenol und 0, 5 g Zinkchlorid wird in einem Ölbad von 150 bis 1600 C 1 Stunde lang erhitzt. Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhält 0, 4 g 2, 2-Bis- (p-methoxyphenyl)-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin vom Schmelzpunkt 1540 C.
Bei Verwendung derselben Menge Aluminiumchlorid an Stelle von Zinkchlorid erzielt man dasselbe Ergebnis.
Beispiel 3 : 3 g p-Anisilsäure, 3 g o-Aminophenol und 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml o-Dichlorbenzol werden unter Verwendung eines absteigenden Kühlers 4 Stunden lang in einem Ölbad von 180 bis 190 C erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man ab, engt das Filtrat bis zur Trockne ein und behandelt den Rückstand einige Male mit warmer verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser. Das verbleibende rohe 2, 2-Bis- (p-methoxyphenyl)-3-oxo-dihydro-l, 4-benzoxazin wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1, 5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 157 C.
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lang auf 180-190 C. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 0, 8 g 2,2-Bis-(p-methoxyphenyl)-3-oxo-dihydro-1,4-benzoxazin vom Schmelzpunkt 154 bis 1560 C.
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Beispiel 5 : Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2 g p-Anisilsäure, 2 g I-Hydroxy-2-amino-4-methylbenzol und 0, 3 g Benzolsulfonsäure in 35 ml o-Dichlorbenzol. Es werden dabei 0, 9 g 2, 2-Bis- (p-methoxyphenyl)-3-oxo-6-methyl-dihydro-l, 4-benzoxazin vom Schmelzpunkt 230-231 C erhalten. PATENTANSPRÜCHE :
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R'ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe und R"ein WasserstoRatom, eine Acylgruppe oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man oc, ot-Bis- (p-O-substituierte-phenyl)-glykolsäuren der allgemeinen Formel II :
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worin R'die oben angegebene Bedeutung hat und R''' eine nachträglich durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe wie eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, oder die reaktionsfähigen Ester dieser Glykolsäuren mit o-Aminophenolen der allgemeinen Formel III :
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worin R die oben angegebene Bedeutung zukommt, bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Katalysators umsetzt, und, falls der Rest R" eine andere Bedeutung besitzen soll als R"', in den so erhaltenen Verbindungen den Rest R'II durch Wasserstoff ersetzt und die so erhaltenen Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen gegebenenfalls noch alkyliert oder acyliert.