CH421118A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und von deren Salzen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden<B>und</B> von deren Salzen    Es sind Sulfonamidderivate bekannt, die imstande  sind, nach oraler Verabreichung den Blutzuckerspie  gel zu senken. So wurde diese Wirkung am     2-(p-          Aminobenzolsulfonamido)    -5-isopropylthiodiazol von  M. Janbon und Mitarb. (Montpellier Méd. 21/22,  441, 1942) aufgefunden. In neuerer Zeit sind weitere  Sulfonamidderivate des Thiodiazols (brit. Patent  schrift Nr. 822 947) sowie des Oxadiazols (brit.  Patentschrift Nr. 826 539) bekanntgeworden.

   Beson  dere Bedeutung aber haben auf diesem Gebiete sub  stituierte Sulfonylharnstoffe erlangt, von denen der  N1-p-Toluolsulfonyl-N2-n-butyl-harnstoff, der     N1-p-          Aminobenzolsulfonyl-N2-n-butyl-harnstoff    sowie der  N1-p-Chlorbenzolsulfonyl-N2-n-propyl-harnstoff in die  Praxis Eingang gefunden haben (z. B. brit. Patent  schrift Nr. 808 071; F. Bertram und Mitarb., Dtsch.  med. Wschr., 80, S. 1455, 1955; Samuel J. N. Sugar  und Mitarb., Ann. of the New York Academy of  Sciences, Vol. 74, S. 625, 1958/59).  



  Es wurde nun eine Gruppe neuer, insbesondere  zur Behandlung des Diabetes mellitus geeigneter blut  zuckersenkender Sulfonamide gefunden, die bei oraler  Verabreichung eine starke und lang anhaltende Blut  zuckersenkung bewirken und sich durch geringe  Toxizität auszeichnen. Es handelt sich dabei um Ver  bindungen der allgemeinen Formel:

    
EMI0001.0004     
    worin A einen am p-Kohlenstoffatom stickstofffreien,       he-          gegebenenfalls    ein- oder zweifach substituierten Phe  nylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten,     ge-            radkettigen    oder verzweigten oder ringgeschlossenen    Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder meh  rere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und B  die Gruppierung -X-R mit X in der Bedeutung einer  direkten Bindung zum Pyrimidinkern oder eines  Sauerstoffatoms, und R eines gesättigten oder un  gesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ring  geschlossenen Kohlenwasserstoffrestes, der auch  durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen  sein kann, bezeichnen.

   Auch die Salze dieser Verbin  dungen können blutzuckersenkend wirken.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung dieser neuen Verbindungen, das sich da  durch auszeichnet, dass man eine Verbindung der all  gemeinen Formel  A-SO2-NH2,  worin A die oben bezeichnete Bedeutung hat, in freier  Form oder als Alkalisalz mit einem     2-R'-5-B-pyrimi-          din,    worin R' ein Halogenatom, -N+³(CH3)3,  -NH ³ N02 oder NH ³ CN bedeutet und B die oben  angegebene Bedeutung hat, umsetzt.  



  Die erfindungsgemäss     erhältlichen    Sulfonamide  können zur Herstellung der entsprechenden Salze  verwendet werden, indem man sie beispielsweise mit  physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw.  oder organischen Basen umsetzt.  



  Die starke Wirksamkeit der oben beschriebenen  Gruppe von 5-substituierten     2-Sulfonamidopyrimi-          dinen    war um so weniger zu vermuten, als in der  Literatur (Mc. Lamore und Mitarb., Ann. of New  York Acad. of Sciences, 74, S.446, 1958/59) be  kannt ist, dass das 2 Benzolsulfonamidopyrimidin  keine Wirkung auf Blutzucker hat.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her  gestellten Sulfonamide sind bei oraler Applikation       blutzuckersenkende    Mittel, deren starke und lang an-      haltende Wirkung den bekannten Mitteln zum Teil  überlegen ist.  



  Eine Reihe der     erfindungsgemäss    hergestellten  Verbindungen zeichnet sich dazu noch durch eine ganze  besonders niedrige Toxizität aus, wie sie für ein  Dauertherapeutikum, das jahrelang täglich eingenom  men werden muss, besonders wünschenswert ist.  



  In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die mittlere  tödliche Dosis (LD50), getestet an Ratten nach intra-    venöser Applikation, sowie die in Prozenten des  Ausgangswertes angegebene     maximale    Blutzucker  senkung am nüchternen Kaninchen nach einer oral  applizierten Dosis von 500 mg/kg angeführt, wobei  zum Vergleich der in der medizinischen Praxis am  meisten verwendete     NÚ-(4-Methylbenzolsulfonyl)-Nê-          n-butylharnstoff    unter Nr. 1 an die Spitze gestellt  wurde.

    
EMI0002.0004     
  
     
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     Bei der bereits erwähnten Bedeutung möglichster  Ungiftigkeit bei diesen Präparaten mit Dauermedika  tion wurde die subakute Toxizität in der Weise be  stimmt, dass an je 10 Ratten 4 Wochen hindurch täg  lich 100 mg/kg Substanz per os verabfolgt wurden,  worauf die Leber der getöteten Tiere histologisch un  tersucht wurde.

   Die Ergebnisse dieser subakuten  Toxizitätsbestimmung sind in Tabelle 2 zusammen-    gestellt und zeigen bei den untersuchten Substanzen  der     erfindungsgemäss    hergestellten Gruppe     ebenfalls     eine - teilweise sogar     starke    - Überlegenheit gegen  über NÚ - (4 - Methylbenzolsulfonyl) -     Nê-n-butylharn-          stoff,    wobei diese Verbindung von den oben erwähn  ten drei in der Praxis eingeführten     Sulfonylharnstof-          fen    zweifellos die verträglichste ist.

    
EMI0003.0008     
  
    <I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb>  Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> mit <SEP> Bemerkungen <SEP> zum <SEP> Befund
<tb>  Leberschäden
<tb>  NÚ-(4-Methylbenzolsulfonyl)-Nê-n-butyl-harnstoff <SEP> 4 <SEP> starke <SEP> Nekrosen <SEP> und <SEP> Nekrobiosen
<tb>  2-Isoamylsulfonamido-5-methoxypyrimidin <SEP> 5 <SEP> geringfügige <SEP> Lebernekrosen
<tb>  2-Benzolsulfonamido-5-n-propoxypyrimidin <SEP> 1 <SEP> geringfügige <SEP> generative
<tb>  Leberveränderung
<tb>  2-Benzolsulfonamido-5-methylpyrimidin <SEP> 0 <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb>  2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyrimidin <SEP> 0 <SEP> keine <SEP> Veränderung       Zum therapeutischen Gebrauch können die erfin  dungsgemäss hergestellten Substanzen als freie Sulfon  amide, als Salze mit physiologisch     vertretbaren    an  organischen und bzw.

   oder organischen Basen, wie  z. B. Natrium-, Lithium-, Kalzium-, Ammonium  hydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin,    Piperazin, Äthanolamine u. a., oder auch in Form  von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem  geeigneten Alkalibicarbonat bzw. Alkalicarbonat ver  abreicht werden.  



  Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne  oder mit den in der     galenischen    Pharmazie üblichen      Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien  u. ä. erfolgen, beispielsweise in Pulverform, als Ta  bletten, Dragees, Kapseln,     Pillen,    in Form von Sus  pensionen oder Lösungen.  



  <I>Beispiel 1</I>  Ein fein zerriebenes Gemisch von 18 g     4-Meth-          oxybenzolsulfonamidonatrium    und 14,5 g     2-Chlor-          5-methoxypyrimidin    wird unter Rühren 4 Stunden  auf 140  C erhitzt. Die erkaltete     Schmelze    wird in  300 ml n-Natronlauge gelöst und mit Kohle geklärt.  Durch Fällen mit konz. Salzsäure werden 23,5 g  2 - (4 -     Methoxybenzolsulfonamido)-5-methoxypyrimi-          din    vom F. 153 bis 154  C erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  18 g 4-Methoxybenzolsulfonamidonatrium und  31 g 2-Dimethylamino-5-äthoxypyrimidin-jodmethy-    lat werden in 200 ml trockenem Toluol 8 Stunden un  ter Rühren und Rückflusskühlung gekocht. Nach dem  Erkalten     wird    der Niederschlag abgesaugt und nach  Trocknen an der Luft in 300 ml n-Natronlauge ge  löst. Nach     Klären    der Lösung mit Kohle wird das  Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es  werden so 23 g     2-(4-Methoxybenzolsulfonamido)-5-          äthoxypyrimidin    vom F. 198-200  C erhalten.  



  In analoger Weise wurden folgende neue Sulfon  amide der Formel:  
EMI0004.0012     
    dargestellt:  c     'C     <B>D</B>  <B>3</B>  3  >       "#\     <B>5</B>  <B>1</B>       //#\     <B>3</B>  
EMI0004.0016     
  
     
EMI0005.0000     
  
     
EMI0006.0000     
  
     
EMI0007.0000     
  
     <I>Beispiel 72</I>  62 g     2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyri-          midin    werden mit 8 g NaOH in 250 ml Äthanol ge  löst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und  der Rückstand in 300 ml Aceton suspendiert. Das       Salz    wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und ge  trocknet. Ausbeute etwa 60 g, F.     220-223'    C.  



  In analoger Weise wurde     2-(4-Methylbenzolsul-          fonamido)    - 5 - methoxypyrimidin-natrium dargestellt,  das bei 273-275  C schmilzt.  



  <I>Beispiel 73</I>  61 g     2-Benzolsulfonamido-5-methoxyäthoxypyri-          midin    werden in 250 ml H20 mit 7,4 g Ca(OH)2 heiss  gelöst. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum bis  zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit    300 ml Aceton verrührt und abfiltriert. Nach dem  Trocknen erhält man 60 g Kalziumsalz mit einem  F. von etwa 150  C.  



  <I>Beispiel 74</I>  25 g 2 - Benzolsulfonamido - 5 - methylpyrimidin  werden mit 15g Äthanolamin in 300 ml Äthanol  heiss gelöst. Nach dem Abkühlen wird der dabei ent  standene Niederschlag abgesaugt und mit Äthanol  gewaschen. Nach dem Trocknen bei etwa 50  C er  hält man 26g Äthanolaminsalz vom F. 138-140  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfon amiden der allgemeinen Formel EMI0008.0000 worin A einen am p-Kohlenstoffatom stickstofffreien, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierten Phe nylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten, ge- radkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder meh rere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und B die Gruppierung -X-R mit X in der Bedeutung einer direkten Bindung zum Pyrimidinkern oder eines Sauerstoffatoms, und R eines gesättigten oder un gesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ring geschlossenen Kohlenwasserstoffrestes,

   der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel A-S02-NH2, in freier Form oder als Alkalisalz mit einem 2-R'-5 B- pyrimidin, worin R' ein Halogenatom, N+ (CH3)3, -NH N02 oder NH . CN bedeutet, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten mit A in der Bedeutung eines Phenylrestes der allgemei nen Formel EMI0008.0016 worin R1 und bzw. oder R2 Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogen, insbeson- dere Chlor oder Fluor darstellen, und mit B in der Bedeutung einer niederen Alkoxy- oder Alkylgruppe ausgeht. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten mit A in der Bedeutung eines Phenylrestes der allgemei nen Formel EMI0008.0020 worin R1 und bzw. oder R2 Wasserstoff, niedere Al kyl- oder Alkoxygruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, darstellen, und mit B in der Be deutung solcher Alkyl- oder AZkoxygruppen, deren Kohlenwasserstoffreste durch ein oder mehrere Sauer stoffatome unterbrochen und bzw. oder ringgeschlos sen sind, ausgeht. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten mit B m der Bedeutung -X-R, wobei X eine direkte Bin dung zum Pyrimidinkern oder ein Sauerstoffatom und mit A und R in der Bedeutung gleicher oder unglei cher, gesättigter oder ungesättigter, geradkettiger oder verzweigter oder ringgeschlossener aliphatischer Koh lenwasserstoffreste, die auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein können, ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass A einen unsubstituierten Phenyl- rest bedeutet.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten Sulfonamide zur Herstel lung entsprechender Salze durch Umsetzung mit einer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder or ganischen Base.