AT239234B

AT239234B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und von deren Salzen

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Publication number: AT239234B
Application number: AT191163A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1960-10-18
Filing date: 1961-10-17
Publication date: 1965-03-25

Description


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Es sind Sulfonamidderivate bekannt, die imstande sind, nach oraler Verabreichung den Blutzuckerspiegel zu senken. So wurde diese Wirkung am   2- (p-Aminobenzolsulfonamido)-5-isopropylthiodiazol von   M. Janbon und Mitarb.   (Montpellier Med.   21/22 [1942],   S. 441) aufgefunden. In   neuerer Zeit sind weitere Sulfonamidderivate des Thiodiazols (brit. Patentschrift Nr. 822, 947) sowie des Oxadiazols (brit. Pa-   tentschrift Nr. 826, 539) bekanntgeworden. Besondere Bedeutung aber haben auf diesem Gebiete substituierteSulfonylharnstoffe erlangt, von denen der N1-p-Toluolsulfonyl-N2-n-butyl-harnstoff, der N-p-Ami-     nobenzolsulfonyl-N-n-butyl-harnstoff   sowie der N1-p-Chlorbenzolsulfonyl-N2-n-propyl-harnstoff in die Praxis Eingang gefunden haben (z.

   B. brit. Patentschrift   Nr. 808, 071 ;   F. Bertram und Mitarb., Dtsch. med. Wschr., 80   [1955],     S. 1455 ;   Samuel J. N. Sugar   und Mitarb.,   Ann. of the New York Academy of Sciences,   Vol. 74 [1958/59],   S. 625). 



   Es wurde nun eine Gruppe neuer, insbesondere zur Behandlung des Diabetes mellitus geeigneter blutzuckersenkender Sulfonamide gefunden, die bei oraler Verabreichung eine starke und lang anhaltende Blutzuckersenkung bewirken und sich durch geringe Toxizität auszeichnen. Es handelt sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel :

   
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 worin A einen unsubstituierten oder einen am p-Kohlenstoffatom stickstofffreien ein-oder zweifach substituierten Phenylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und B die   Gruppierung-X-R mit   X in der Bedeutung einer direkten Bindung zum Pyrimidinkern oder eines Sauerstoffatoms, und R eines gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrestes, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, bezeichnen, und von deren Salzen. 



   Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :   A-SO-NH,   
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 mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 



   Die starke Wirksamkeit der oben beschriebenen Gruppe von 5 substituierten   2-Sulfonamidopyrimidi..   nen war umso weniger zu vermuten, als in der Literatur (Mc. Lamore und Mitarb., Ann. of New York Acad. of Sciences, 74 [1958/59], S. 446) bekannt ist, dass das   2-BenzoIsulfonamidopyrimidin   keine Wirkung auf Blutzucker hat. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Sulfonamide sind bei oraler Applikation blutzuckersenkende Mittel, -deren starke und lang anhaltende Wirkung den bekannten Mitteln zum Teil überlegen ist. 
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 men werden muss, besonders wünschenswert ist. 



   In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die mittlere tödliche Dosis (LDso), getestet an Ratten nach intravenöser Applikation, sowie die in Prozenten des Ausgangswertes angegebene maximale Blutzuckersenkung am nüchternen Kaninchen nach einer oral applizierten Dosis von 500 mg/kg angeführt, wobei zum Vergleich der in der medizinischen Praxis am   meisten verwendete N - (4-Methylbenzolsulfonyl)-N -n-bu-   tylharnstoff (bekannt unter dem Handelsnamen"Rastinon"bzw."Tolbutamide") unter Nr. 1 an die Spitze gestellt wurde.

   
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Bei der bereits erwähnten Bedeutung möglichster Ungiftigkeit bei diesen Präparaten mit Dauermedikation wurde'die subakute Toxizität in der Weise bestimmt, dass an je 10 Ratten 4 Wochen hindurch täglich 100 mg/kg Substanz per os verabfolgt wurden, worauf die Leber der getöteten Tiere histologisch untersucht wurde.

   Die Ergebnisse dieser subakuten Toxizitätsbestimmung sind in Tabelle 2 zusammengestellt und zeigen bei den untersuchten Substanzen der erfindungsgemäss hergestellten Gruppe ebenfalls eine-teilweise sogar starke - Überlegenheit gegenüber N1-(4 Methylbenzolsulfonyl)-N2-n-butylharnstoff, wobei diese Verbindung von den oben erwähnten drei in der Praxis eingeführten Sulfonylharnstoffen zweifellos die verträglichste ist. 



   Tabelle 2 : 
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<tb> 
<tb> Substanz. <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> mit <SEP> Bemerkungen
<tb> Leberschäden <SEP> : <SEP> zum <SEP> Befund <SEP> : <SEP> 
<tb> Nl <SEP> - <SEP> (4- <SEP> Methylbenzolsulfonyl) <SEP> - <SEP> 4 <SEP> starke <SEP> Nekrosen
<tb> N-n-butyl-harnstoff <SEP> und <SEP> Nekrobiosen <SEP> 
<tb> 2- <SEP> Isoamylsulfonamido <SEP> - <SEP> 5 <SEP> geringfügige <SEP> 
<tb> 5-methoxypyrimidin <SEP> Lebernekrosen
<tb> 2- <SEP> Benzolsulfonamido <SEP> - <SEP> 1 <SEP> geringfügige <SEP> gene-
<tb> 5-n-propoxypyrimidin <SEP> rative <SEP> Leberveränderung
<tb> 2-Benzolsulfonamido- <SEP> 0 <SEP> keine <SEP> Verän-
<tb> 5-methylpyrimidin <SEP> derung
<tb> f <SEP> 2- <SEP> Benzolsulfonamido- <SEP> 0 <SEP> keine <SEP> Ver n- <SEP> 
<tb> 5 <SEP> - <SEP> merhoxy <SEP> äthoxypyrimidin <SEP> derung
<tb> 
 
Zum therapeutischen Gebrauch können die 

  erfindungsgemäss hergestellten Substanzen als freie Sulfonamide, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen, wie z. B. Natrium-, Lithium-, Kalzium-, Ammoniumhydroxy, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamine u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalibicarbonat bzw. Alkalicarbonat verabreicht werden. 



   Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien u. ähnl., erfolgen, beispielsweise in Pulverform, als Tablette, Dragées, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. 



     Beispiel l :   Ein fein zerriebenes Gemisch von   18 g 4 - Methoxybenzolsulfonamidonatrium und   14,5 g   2 - Chlor - 5 - methoxypyrimidin   wird unter Rühren 4 h auf 1400C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in 300 ml n - Natronlauge gelöst und mit Kohle geklärt. Durch Fällen mit konz. Salzsäure werden 23,5 g   2- (4-Methoxybenzolsulfonamido)-5-methoxypyrimidin   vom F.   153 - 1540C   erhalten. 



   Beispiel 2 : 18 g   4-Methoxybenzolsulfonamidonatrium   und 31 g 2-Dimethylamino-5-äthoxypyrimidin-jodmethylat werden in 200 ml trockenem Toluol 8 h unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht. 



  Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und nach Trocknen an der Luft in 300 ml n-Natronlauge gelöst. Nach Klären der Lösung mit Kohle wird das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Es werden so 23 g 2-(4-Methoxybenzolsulfonamido)-5-äthoxypyrmidin vom F.   198 - 2000C erhalten.   



   In analoger Weise wurden folgende neue Sulfonamide der Formel : 
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 dargestellt. 

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 suspendiert. Das Salz wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute etwa 60 g, F. =   220-223 C.   



   In analoger Weise wurde   2- (4-MethylbenzoIsulfonamido)-5-methoxypyrimidin-natrium   dargestellt, das bei   273 - 2750C   schmilzt. 
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 stand wird mit 300 ml Aceton verrührt und abfiltriert. Nach dem Trocknen erhält man 60 g Kalziumsalz mit einem F. von etwa   150 C.   



     Beispiel 74 :   25 g 2-Benzolsulfonamido-5-methylpyrimidin werden mit 15 g Äthanolamin in 300 ml Äthanol heiss gelöst. Nach dem Abkühlen wird der dabei entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei etwa   500C   erhält man 26 g Äthanolaminsalz vom F. 138-1400C. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel : EMI12.4 worin A einen unsubstituierten oder einen am p-Kohlenstoffatom stickstofffreien ein-oder zweifach substituierten Phenylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, und B die Gruppierung-X-R mit X in der Bedeutung einer direkten Bindung zum Pyrimidinkern oder eines Sauerstoffatoms, und R eines gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten oder ringgeschlossenen Kohlenwasserstoffrestes, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome un- <Desc/Clms Page number 13> terbrochen sein kann, bezeichnen, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : A-SO-NH, EMI13.1 physiologisch vertretbaren anorganischen und bzw. oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal3 man von Ausgangsprodukten mit A in der Bedeutung eines Phenylrestes der allgemeinen Formel : EMI13.2 worin R und bzw. oder R Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellen, und mit B in der Bedeutung einer niederen Alkoxy- oder Alkylgruppe ausgeht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten mit A in der Bedeutung eines Phenylrestes der allgemeinen Formel : EMI13.3 worin R, und bzw. R Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellen, und mit B in der Bedeutung solcher Alkyl- oder Alkoxygruppen, deren Kohlenwasserstoffreste durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen und bzw. oder ringgeschlossen sind, ausgeht.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsprodukten mit B in der Bedeutung-X-R, wobei X eine direkte Bindung zum Pyrimidinkern oder ein Sauerstoffatom und mit A und R in der Bedeutung gleicher oder ungleicher, gesättigter oder ungesättigter, geradkettiger oder verzweigter oder ringgeschlossener aliphatischer Kohlenwasserstoffreste, die auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein können, ausgeht.